γ-氨基丁酸的生物学功能.pdf

2023年9 月第2 3卷第3期廊坊师范学院学报（自然科学版）Journal of Langfang Normal University(Natural Science Edition)Sep.2023Vol.23No.3-氨基丁酸的生物学功能王淑豪，赵京涛，王彬（廊坊师范学院，河北廊坊0 6 5 0 0 0）【摘要】-氨基丁酸(GABA)是一种天然存在的非蛋白质氨基酸，是中枢神经系统中重要的抑制性神经递质。综述了近年来一氨基丁酸生物学功能研究进展，包括抗焦虑、降低血压、改善睡眠、促进胰岛素分泌、促进生殖等方面，对其各个生理作用机制进行了详细阐述。【关键词】-氨基丁酸；生物学功能；抗焦虑；降低血压；改善睡眠；促进胰岛素分泌；促进生殖Biological Functions of-Aminobutyric AcidWang Shuhao,Zhao Jingtao,Wang Bin(Langfang Normal University,Langfang 065000,China)Abstract -aminobutyric acid(GABA),a natural non-protein amino acid,is an important inhibitory neurotransmitter inthe central nervous system.In this review,the research progress of biological functions of -aminobutyric acid in recentyears is reviewed,including anti-anxiety,reducing blood pressure,improving sleep,boosting insulin secretion,promoting re-production,etc.The physiological mechanisms are elaborated in detail.Key words-aminobutyric acid;biological functions;anti-anxiety;reducing blood pressure;improving sleep;boostinginsulin secretion;promoting reproduction【中图分类号】Q1890引言-氨基丁酸(GABA)是一种非蛋白质组成型基酸，是哺乳动物神经系统中重要的抑制性神经递质。GABA在人体内分布广泛，主要存在于中枢神经系统中，在灰质中含量最高，在肾脏、肝脏和血管等周边组织和器官中也微量存在，还广泛存在于细菌、真菌、蕨类以及一些高等植物中。目前制备GABA的方法有化学合成法、植物富集法、微生物生物合成法等。GABA被广泛应用于食品、医药、化工等领域，在食品领域，称为-氨基丁酸，我国已批准GABA为新资源食品，目前在欧盟、美国和加拿大等发达国家广泛应用于食品和膳食补充剂中。在医药领域,GABA常称为氨酪酸，用于治疗各种类型的肝昏迷，也用于脑卒后遗症、脑动脉硬化症等所致的昏迷。GABA具有多种生物学功能，如抗焦虑、降收稿日期 2 0 2 3-0 4-18基金项目】廊坊师范学院博士（后)科研项目基金(XBQ202146)作者简介】王淑豪（19 6 8-），男，博士，廊坊师范学院综合实验中心副研究员，研究方向：生物工程。32【文献标识码】A低血压、改善睡眠等。本文从作用机制角度系统阐述了近年来GABA的生物学功能及研究进展，以期为进一步研究提供科学理论依据。1抗焦虑GABA是中枢神经系统的抑制性传递物质2 ,哺乳动物中枢神经系统中植物神经节的胆碱能神经元以及支配平滑肌和横纹肌的神经元形成的突触接触含有GABA和谷氨酸脱羧酶，催化谷氨酸合成GABA，新形成的GABA在胆碱能突触中释放，外周胆碱能突触接触含有离子型A受体和代谢型B受体，GABA通过GABA转运蛋白的逆转以囊泡或非囊泡方式释放3。GABA介导了4 0%以上的神经传导信号，其作用表现为降低或者抑制大脑皮层神经活动的活跃程度，主要是大脑神经中枢里控制情绪的边缘系统。在外周组织中也可用作神经调节【文章编号】16 7 4-32 2 9(2 0 2 3)0 3-0 0 32-0 5第2 3卷第3期剂，与GABAA受体结合，抑制信号接收神经活性。GABAA受体能够在神经细胞细胞膜形成通道，一旦和GABA结合，受体被激活，允许带负电的分子（比如氯离子）通过通道进入细胞，就会降低细胞兴奋度，直接证据就是给焦虑患者使用GABA药物后，与对照组相比患者的焦虑症状明显改善，达到镇静神经系统、抵抗焦虑的作用。2降低血压根据目前的研究报道，GABA有以下三种参与调节血压的机制。2.1肾素-血管紧张素系统肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotension sys-tem)在机体的血压调节过程中起着十分重要的作用。该系统中的血管紧张素转换酶（Angiotensinconverting enzyme，A C E)在人体组织及血浆中广泛存在，主要存在于血管的内皮细胞内，可被分解释放进入血液循环。ACE使缓激肽失活以及催化血管紧张素I转化为血管紧张素，从而导致血管收缩，机体的血压升高。GABA对ACE活性的抑制是GABA降血压的主要机理之一4 ,它通过抑制ACE活性，阻碍有升高血压作用的血管紧张素的生成，同时抑制具有降血压作用的血管舒缓激肽的分解，从而使血压下降。2.2一氧化氮系统GABA作为第一信使可刺激血管内皮细胞壁上的GABA受体，使得受体构象发生变化5 ，构象变化后的受体可激活血管内皮细胞膜上的一氧化氮合酶，在一氧化氮合酶的作用下，催化血管内皮细胞中的精氨酸生成瓜氨酸和一氧化氮(NO)6),NO是气体，继而从血管内皮细胞自由扩散到血管平滑肌细胞，到达平滑肌细胞后作为第一信使起作用，NO遇到鸟苷酸环化酶并结合以后，酶活性被激活，催化GTP变成cGMP。c G MP激活蛋白质激酶G,蛋白质激酶G催化细胞内的蛋白质发生磷酸化修饰，最终会导致平滑肌细胞松弛，进而会导致血管松弛，血压下降。2.3诱导钠尿排盐GABA成分可在外周非神经组织中表达，GABA给药可诱导钠尿并降低血压，提示肾脏GABA靶点，在WistarKyoto大鼠肾皮质中发现了一组独特的王淑豪等：-氨基丁酸的生物学功能GABA受体亚基和亚型7 ，检测到GABA产生酶、GABA转运体和降解酶，表明可能存在具有自分泌/旁分泌机制的局部肾GABA能系统。将富含GABA的绿茶(粉)对自发性高血压大鼠(SHR)进行喂食实验，结果显示患有自发性高血压大鼠的血压明显降低，而普通茶对照与阳性对照比较无统计学差别，表明富含GABA的绿茶（粉）对自发性高血压大鼠有辅助降压作用。Inoue的研究结果表明富含GABA的新型发酵乳对轻度高血压患者有明显的降压效果，患者在服用2 4 周内血压显著下降。中药材中含有GABA,黄芪10、三七川中降血压的成分可能是GABA。鹿源药材鹿茸、鹿角、鹿角胶和鹿角霜中均含有GABA12。G A BA 作为食品原料与食品工业密切相关，功能性食品的开发是国家大健康战略的组成部分，天然具有降血压作用的GA-BA食品安全性好，服用可预防、缓解和辅助治疗高血压。3促进睡眠失眠是一种睡眠困难体验13，长期失眠导致疲劳、焦虑、抑郁等情感障碍的发生，引起心理、生理、行为的变化，这种异常变化往往又加重失眠状况。GABA参与调节睡眠一觉醒过程14,神经兴奋和抑制功能失衡导致睡眠障碍（失眠）,GABA能系统（GAB-Aergic)功能下降与失眠的发生关系密切15 。GABA被认为是促睡眠的神经递质16 ，大多数促睡眠核团都是GABA能神经元，下丘脑的结节核（TMN)中觉醒活跃的组胺能神经元产生一种旁分泌的GABAer-gic信号，组胺能神经元神经末梢释放GABA,抑制组胺过度激活，调节皮层活跃程度和觉醒水平17 。较低的GABA水平18 1与较短睡眠时间组的较低空间工作记忆表现相关，但与较长睡眠时间组无关。人参枣仁颗粒19 是药食两用药材人参、酸枣仁、天麻等配伍制成的保健食品，具有改善睡眠的功能，其药理学依据通过增加脑内5-羟色胺(5-HT）和GABA含量发挥作用。安神补脑液(ASBN)20具有安神健脑、生补精髓、涵养气血之功效，可提高失眠大鼠海马体中GABA受体GABAA1、GABA-A2表达，从而改善大鼠的睡眠状态。将高产GABA的菌株制备成发酵剂，喷雾干燥后制得益332023年9 月2023年9 月生菌制品，对睡眠有改善作用2 1。富含GABA的酸奶能够有效延长小鼠的睡眠时长2 2 ,改善小鼠的失眠状态，其机制与增加小鼠脑内抑制性递质GABA及ly的含量有关。大鼠喂养试验对GABA、姜黄素复方片剂进行改善睡眠功能评价2 3，该GABA姜黄素复方片剂在推荐剂量下具有改善睡眠的功能。GABA和L-茶氨酸的联合使用增加了小鼠睡眠质量和持续时间2 4 ，超过了单次施用氨基酸或这些协同促进睡眠的作用，可能是通过GABA和谷氨酸受体表达变化介导的，GABA和L-茶氨酸混合物可用于治疗失眠和睡眠障碍。人体口服GABA后2 5 ,显著缩短了睡眠潜伏期，并增加了总的非快速眼动睡眠时间。GABA强烈影响睡眠的早期阶段可以帮助人们快速入睡，GABA对睡眠的影响可能与在血液中的含量水平有关。脑电图(EEG)测试显示2 6 ,口服GABA100mg将睡眠潜伏期缩短了5.3分钟，同时摄入GABA和罗布麻叶提取物（AVLE）5 0 m g 可使睡眠潜伏期缩短4.3分钟，非快速眼动睡眠时间增加5.1%，表明GABA可以帮助人们快速入睡，诱导深度睡眠。从水稻胚芽中取GABA（30 0 m g/d)，治疗有失眠症状的患者2 7 ，治疗4 周后，入眠时间缩短，睡眠效率增加，说明GABA治疗不仅改善了主观睡眠质量，而且改善了客观的睡眠效果。截至目前，国内外所有关于GABA对失眠的改善文献报道中，大多是动物试验的结果，目前人体服用单剂量GABA的报道极少。由于人体样本量小，研究方法差异很大，包括睡眠的主观和客观测量睡眠障碍、醒来时的感觉、睡眠的开始和维持、早晨嗜睡和疲劳恢复改善程度等，有必要进一步研究以确定GABA的剂量、持续时间和反应关系，是否可信地引发短期或长期的睡眠效应2 8 。引起失眠的原因众多2 9 ,可分为心理原因和生理原因，隐蔽性强，持续时间长，因此治疗失眠应为患者制订个体化的治疗和评估方案，包括改变生活习惯、教育睡眠卫生、心理治疗等，再配合GABA等食物或药物的治疗。总之，失眠原因是非单一的，单纯服用GABA想要得到预期的结果，GABA促进睡眠的机制需进一步研究。4促进胰岛素分泌糖尿病(Diabetes)是一种高血糖症状的代谢性34廊坊师范学院学报（自然科学版）疾病，包括1型和2 型(T1D和T2D)301,在T1D中,细胞被免疫机制破坏。在T2D中，代谢因素会导致细胞衰竭和随后的细胞凋亡,胰岛炎症也在细胞质量的损失中起重要作用。GABA通过两种受体GABAA和GABAB发挥作用31，在T1D动物模型中,GABA具有保护胰岛细胞的数量，阻止糖尿病发生的作用；在T2D动物模型中,GABA改善胰岛素敏感性。在人体试验中，口服GABA增加了胰岛细胞的增殖，减少了细胞凋亡。通过移植人类胰岛到T1D小鼠体内32 ,发现GABA可促进人胰岛细胞群增生，升高胰岛素水平，降低胰高血糖素水平，同时降低血糖水平和改善血糖波动幅度,GABA受体的表达和信号传导机制为，在人类胰岛中，GABA通过GABAA受体和GABAB受体激活了钙依赖的信号通路，激活了磷脂酰肌醇3-激酶-Akt和CREB-IRS-2信号通路，这些信号通路传递负责细胞增殖和存活的GABA信号，结果表明GABA调节人类细胞质量，可能有利于糖尿病的治疗或胰岛移植的改善。GABA能够改善T2D模型小鼠胰岛素抵抗331,上调胰腺组织胰腺十二指肠同源框(PDX1)表达，作用机制可能与胰腺组织胰腺十二指肠同源框(PDX1)，升高组蛋白乙酰化（Ace-H3K9)水平有关。GABA和MgSO4的组合治疗可使得葡萄糖转运蛋白4(Clut4)的蛋白质和基因表达增加，以及减少糖异生酶和胰高血糖素受体基因表达来增强胰岛素敏感性34 。研究表明3,GABA与糖尿病的形成和发展有着密切的联系，GABA改善了临床前模型中糖尿病的表现,表明其在糖尿病患者治疗中的潜在应用。5保护肝脏有研究表明,GABA具有保护肝脏的功能。GA-BA能系统成分也在外周非神经组织中表达，GABA通过其A或B受体在各种类型的细胞中产生信号3，GABAA介导的自身和旁分泌GABA能信号传导发生在啮齿动物肝细胞和胆管细胞中，保护肝脏免受毒性损伤。用GABA治疗大鼠半乳糖胺(GalN)在体内和体外诱导的急性肝细胞损伤，可保护肝细胞免受GalN毒性并改善肝功能37 ,这种肝内GABA能系统地激活保护肝脏免受毒性损伤。补充GABA可增强氟中毒小鼠肝损伤细胞的康复38 ,防止小鼠因第2 3卷第3期第2 3卷第3期氟化物处理引起的代谢毒性，这种解毒作用反映在减少细胞调亡和氧化应激上，增强神经元保护和肝功能。预先给予GABA可保护小鼠免受严重急性肝损伤39 。肝脏GABA信号系统在急性乙醇暴露性肝损伤中具有保护肝脏免受毒性损伤的作用4 0 1,与对照组相比，乙醇处理的小鼠中GABA合成酶谷氨酸脱羧酶和GABAA受体亚基的表达上调。GABAA受体介导的信号通过至少部分抑制乙醇诱导的内质网应激反应过程中肝细胞中的IRE1-ASK1-JNK促凋亡途径来保护肝脏免受乙醇损伤。GABA在体内能够降低碱性磷酸酶和转氨酶活性4 1,使血氨降低，表明GABA通过增加氨对谷氨酰胺的解毒作用来预防急性高氨血症,解除氨毒,增强肝脏功能。6促进生殖GABA信号4 2 调节卵泡发育过程中雌、孕激素的分泌，从而影响卵泡发育和成熟，同时GABA通过与不同类型的受体结合参与胚胎植入和胎盘发生过程。GABA可能对蜕膜细胞和滋养层细胞的增殖进行调节从而参与小鼠胎盘的形成过程4 3。GABA通过下丘脑、垂体、性腺系统影响垂体和性腺的生理机能4 ,在调节雌性动物生殖内分泌、卵母细胞发育以及初情期启动等过程中起重要作用，GABA在生殖活动中的作用的潜在价值有待进一步研究。7结语美国药典USP对GABA进行了安全性评估4 ,摄入GABA量18 g/d，连续4 天，以及摄入12 0 mg/d连续12 周时，没有与GABA相关的不良事件。同时,GABA与血压的短暂和中度下降(5.3，无蓄积毒性作用。GABA作为一种天然来源的非蛋白质氨基酸，存在于多种天然食物中，然而，日常食品中GABA含量较低，不能满足特需人群的食品功能要求，于是开发了其他食品GABA生产方法，如微生物合成法，王淑豪等：-氨基丁酸的生物学功能命名为新资源食品-氨基丁酸。我国卫生部2 0 0 9年第12 号公告批准了GABA为新资源食品，食品-氨基丁酸以L-谷氨酸钠为原料经希氏乳杆菌(Lac-tobacillus hilgardii)发酵、加热杀菌、冷却、活性炭处理、过滤、喷雾干燥等步骤生产而成。使用范围包括饮料、可可制品等，但不包括婴幼儿食品，日摄入量小于5 0 0 mg。2 0 0 1年日本最早批准GABA作为食品使用，我国台湾省于2 0 0 5 年被批准作为食品使用，目前美国、加拿大和欧盟等发达国家作为膳食补充剂销售。GABA生理作用明确，开发GABA功能食品符合当前国家大健康产业的发展方向，具有巨大的潜力和广阔的前景。参考文献1 Wu C L,Qin X B,Du H H,et al.The 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