超声造影诊断肝转移性神经内分泌肿瘤的研究进展.pdf

超声造影诊断肝转移性神经内分泌肿瘤的研究进展王闻竹1,2,3，聂 芳1,2,31 兰州大学第二医院 超声医学中心，甘肃 兰州 730030；2 甘肃省超声影像临床医学研究中心，甘肃 兰州 730030；3 甘肃省智能超声医学工程研究中心，甘肃 兰州 730030收稿日期：2022-04-02作者简介：聂芳，女，主任医师，博士，研究方向为超声造影及介入超声，e-mail:ery_，通信作者摘要：肝转移性神经内分泌肿瘤血供丰富，超声造影能实时、动态显示其组织血流灌注特点。超声造影可以为肝转移性神经内分泌肿瘤的诊断提供参考，为鉴别诊断其与肝原发性良性、恶性肿瘤和其他肝转移性肿瘤提供依据，提高超声诊断效能。关键词：超声造影；肝转移性神经内分泌肿瘤；诊断中图分类号：R730.41文献标识码：Adoi：10.13885/j.issn.1000-2812.2023.07.011Progress of contrast-enhanced ultrasound in the diagnosisof metastatic hepatic neuroendocrine neoplasmWang Wenzhu1,2,3,Nie Fang1,2,31 Ultrasonic Medical Center,The Second Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730030,China;2 Gansu Ultrasonic Imaging Clinical Medical Research Center,Lanzhou 730030,China;3 Gansu IntelligentUltrasonic Medical Engineering Research Center,Lanzhou 730030,ChinaAbstract：Metastatic hepatic neuroendocrine neoplasm have rich blood supply;so contrast-enhanced ultra-sound can display the characteristics of tissue blood perfusion in real time and dynamically,and can provide reference for the diagnosis of metastatic hepatic neuroendocrine and a basis for the differential diagnosis of metastatic hepatic neuroendocrine from primary benign and malignant liver tumors and other liver metastatic tumors,thus improving the efficiency of ultrasound diagnosis.Keywords:contrast-enhanced ultrasound;metastatic hepatic neuroendocrine neoplasm;diagnosis文章编号：1000-2812(2023)07-0076-07第49卷 第7期2023年7月兰州大学学报（医 学 版）Journal of Lanzhou University（Medical Sciences）Vol.49 No.7Jul.2023病理检查结合免疫组化结果是诊断肝转移性神经内分泌肿瘤的金标准，但作为侵入性检查，并不适合所有人群。初诊时，影像学检查是必要的筛查手段，计算机断层扫描、磁共振成像等检查价格昂贵，可重复性差，对患者有诸多约束条件；常规超声检查操作简便，限制少，价格便宜。但常规灰阶图像仅能评价肝病灶的形态学改变，提供的信息有限，灵敏度和特异度均不高，容易造成漏诊和误诊；彩色多普勒显像易受到呼吸运动影响，病灶血流显示受限。超声造影增加了病灶血流与周围组织的对比，能实时、动态、连续观察肝转移性神经内分泌肿瘤组织灌注情况，并对肝转移灶进行定性、定量分析，提高了诊断准确性。1神经内分泌肿瘤及肝转移性神经内分泌神经内分泌肿瘤及肝转移性神经内分泌肿瘤肿瘤1.1 流行病学神经内分泌肿瘤是一组异质性肿瘤，这些肿瘤包括了各种神经内分泌细胞类型，通常根据其起源位置可分为前肠（支气管、胃、十二指肠、胰）、中肠（小肠、阑尾、近端结肠）和后肠（远端结肠和直肠）1。神经内分泌肿瘤的发病率在过去30年中稳步上升，发病率增加的确切原因尚不清楚，可能与成像技术的发展和神经内分泌组织学认识的进步有关2。美国国家癌症研究所的一项研究3发现，神经内分泌肿瘤发病率最高的是肺（1.49/10万），其次是小肠（1.05/10万）、直肠（1.04/10万）和胰（0.48/10万）。在神经内分泌肿瘤中，肝转移性神经内分泌肿瘤的患病率为27%60%，约12%74%的神经内分泌肿瘤患者在诊断时出现肝转移4-8。肝转移的存在是神经内分泌肿瘤患者生存率的负面预测因素9-10。转移性神经内分泌肿瘤患者的生存结果在很大程度上取决于肿瘤分级。1.2 临床表现具有神经内分泌功能的神经内分泌肿瘤可分泌胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、促肾上腺皮质激素等，可引起相应的症状，如皮肤潮红、出汗、低血糖、腹泻、气喘等，无神经内分泌功能的神经内分泌肿瘤无上述特异性症状。任何消化系统神经内分泌肿瘤都可能出现非特异性症状，如疼痛、恶心、呕吐等，在某些情况下，还会出现因肠道失血引起的贫血。高级别消化系统神经内分泌肿瘤是无功能的，通常表现为原发灶或转移灶（通常在肝）的占位效应6,11。因此肝转移性神经内分泌肿瘤的临床表现取决于原发肿瘤的分泌活动和肝肿瘤负荷的程度1。1.3 免疫组织化学肿瘤标志物是一种特征性的标记物，可以协助临床诊断。神经内分泌肿瘤的免疫组化标记物包括突触素、嗜铬粒蛋白 A（chromogranin A，CgA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）和 CD56。突触素和 CgA 在高分化的消化系统神经内分泌肿瘤中广泛表达，在低分化的肿瘤中，突触素和NSE阳性表达而CgA表达缺失。在分化良好的肝转移性神经内分泌肿瘤中，免疫组化标记物甲状腺转录因子1、尾部型同源框2和胰岛素基因增强蛋白1分别是肺、胃肠道和胰的典型蛋白质，可以用来确定转移肿瘤的原发部位12。1.4 病理分级按照组织分化程度和细胞增殖活性对消化系统神经内分泌肿瘤进行分级，2010年世界卫生组织将消化系统神经内分泌肿瘤分为分化良好组和分化差组，分化良好组包括低级别G1级（核分裂象 20，Ki-67 指数 20%）13。2019年世界卫生组织对消化系统神经内分泌肿瘤的病理分级做了调整，将其分为神经内分泌瘤和神经内分泌癌。神经内分泌瘤代表分化良好组，包括G1级（核分裂象 2，Ki-67指数 20，Ki-67指数 20%）；神经内分泌癌绝大部分属于分化差组（核分裂象 20，Ki-67指数 20%），极少数分化良好14。2超声造影概述超声造影概述近年来超声造影成像技术不断发展，第二代微泡造影剂声诺维（SonoVue）广泛应用，作为纯血池造影剂，SonoVue不会渗透至细胞外间隙，对识别肿瘤血供十分敏感。将SonoVue从患者肘静脉注射入体内后，SonoVue随血液到达病灶。一方面微泡在血液中呈现大量散射，增强了血液的回声强度，提高了彩色多普勒血流成像技术的信号强度；另一方面，在超声探头发射的声波能量作用下，SonoVue出现共振现象并释放出谐波信号，与周围组织的基波信号形成对比，SonoVue与组织间的回声差异增加，提高了病灶检出率15。超声造影能实时、动态、连续显示造影剂流入和流出病灶的全过程，超声医师可根据组织微循环的整个灌注情况来判断肿瘤的良恶性。研究16表明，在造影剂进入恶性肿瘤病灶早期，肿瘤内的血管可与高增强的病灶一起与周围正常组织形成对比。对于肝转移性肿瘤，超声造影可以将诊断准确性提高80%90%，且对于 1 cm的病灶同样有效17-18。在一项前瞻性研究19中，纳入第7期王闻竹，等：超声造影诊断肝转移性神经内分泌肿瘤的研究进展77的30例神经内分泌肿瘤患者接受了常规超声、超声造影和磁共振成像检查，结果显示常规超声对病灶的检出率仅为47%，而超声造影则将检出率提高到68%，并且常规超声将2例肝血管瘤病人误诊为肝转移性神经内分泌肿瘤，超声造影却作出了正确诊断。除了成像方面的优势，与其他影像学检查相比，超声造影无射线辐射，临床应用更加广泛。此外，SonoVue使用剂量小，不良反应少，能通过呼吸排出体外，对人体几乎无害，特别适用于肝、肾功能不全者。3超声造影诊断肝转移性神经内分泌肿瘤超声造影诊断肝转移性神经内分泌肿瘤3.1 肝转移性神经内分泌肿瘤的典型超声造影表现神经内分泌肿瘤肝转移灶与原发灶相同，均为富血供的肿瘤。肝转移性神经内分泌肿瘤的典型超声造影表现为动脉期造影剂从肝转移灶周边迅速向心性注入，此时瘤内分支状的血管清晰显示，随后造影剂迅速充盈整个病灶，病灶呈高增强。达到峰值强度时，若肝转移灶 2 cm，肝转移性神经内分泌肿瘤可出现中央无增强坏死区。80%的肝转移性神经内分泌肿瘤快速廓清，于60 s内增强消退，门脉期和延迟期肝转移性神经内分泌肿瘤呈低增强20。3.2 不同分化程度肝转移性神经内分泌肿瘤的超声造影特点Kong等21发现，原发灶的生物学行为会影响肝转移灶的超声造影表现。因此不同分化程度肝转移性神经内分泌肿瘤的超声造影表现存在差异。3.2.1 新病理分级标准下分化良好组与分化差组超声造影特点参照 2019 年世界卫生组织对消化系统神经内分泌肿瘤的病理分级标准，将肝转移性神经内分泌肿瘤分为分化良好的肝转移性神经内分泌瘤和分化差的肝转移性神经内分泌癌。两者相比肝转移性神经内分泌癌具有肿瘤血管多见、门脉期低增强的特点，肝转移性神经内分泌瘤的特点为动脉期均匀增强。在 Kang 等22的研究中，高达 95%的肝转移性神经内分泌癌可出现肿瘤血管，仅42.9%的肝转移性神经内分泌瘤中出现肿瘤血管；其次，80%的肝转移性神经内分泌瘤动脉期均匀增强，25%的肝转移性神经内分泌癌动脉期均匀增强；再者，肝转移性神经内分泌癌门脉期无等强化，全呈低强化，20%肝转移性神经内分泌瘤呈等强化。两者开始增强和消退时间、动脉期和延迟期增强水平、增强模式等没有差异。由于肝转移性神经内分泌肿瘤较为少见，所以肝转移性神经内分泌瘤与肝转移性神经内分泌癌的差异都是基于小样本研究得出，且各研究对象的基线状况不甚清楚。尽管研究22表明肝转移性神经内分泌瘤与肝转移性神经内分泌癌的超声造影表现存在差异，该研究结果仅能在诊断时提示超声医师应通过上述3个方面来考虑肝转移性神经内分泌肿瘤分化程度。随着病理分级新标准的应用，两者存在的差异还需通过多中心、大样本的研究经过一系列定性、定量分析来证实。3.2.2 旧病理分级标准下分化良好组与差分化组超声造影特点目前的研究大多数基于 2010 年世界卫生组织对消化系统神经内分泌肿瘤的病理分类标准，参照此标准也将肝转移性神经内分泌肿瘤分为包括 G1 级和 G2 级的分化良好组和仅含 G3 级的分化差组。研究23-25表明，利用超声造影增强-消退模式可以大致判断肝转移性神经内分泌肿瘤的分化程度，分化良好者多表现为“快进快出”，分化差者多表现为“同进/慢进快出”。在汪瀚韬等23的研究中，76.2%的分化良好者表现为“快进快出”，23.8%的分化良好者表现为“同进/慢进快出”；15.4%的差分化者表现为“快进快出”，84.6%的差分化者表现为“同进/慢进快出”。严华等24的研究结果也支持这一结论，他们发现75%的分化良好者表现为“快进快出”，25%的分化良好者表现为“同进/慢进快出”；9.09%分化差者表现为“快进快出”，90.91%的分化差者表现为“同进/慢进快出”。但尹珊珊等26认为，两组肝转移性神经内分泌肿瘤增强模式无差别，可能是研究对象进行过治疗所致。分化良好组和分化差组第49卷兰州大学学报（医 学 版）78开始增强和消退时间、三期增强水平、增强模式等均没有差异。超声造影定量参数对肝转移性神经内分泌肿瘤分化程度具有一定预测价值，峰值强度的预测价值最大。在王雪伟等27的研究中，分化良好者峰值强度为（51.32 6.43）dB，较分化差者的（46.78 6.11）dB 更高。分化良好者上升时间、达峰时间、平均通过时间分别为（12.53 1.08）s、（18.46 1.23）s、（58.35 7.52）s，较差分化者的（13.73 1.75）s、（20.21 1.64）s、（63.51 8.93）s显著缩短。峰值强度、上升时间、达峰时间、平均通过时间的曲线下面积均 0.60，其中达峰时间最高。上述研究结果仍然存在样本量小、没有考虑其他影响因素的局限性，仅可为诊断提供参考。3.3 不同来源肝转移性神经内分泌肿瘤的超声造影表现肝转移性神经内分泌肿瘤的超声造影表现与神经内分泌肿瘤来源无关20,22。林晓娜等28发现胰、胃肠道来源的病灶小于其他部位（肝、胆囊、腹腔等）来源的病灶，多表现为均匀增强，但胰与胃肠道来源病灶的超声造影表现较为相似，二者难以鉴别。3.4 Ki-67指数与肝转移性神经内分泌肿瘤的超声造影表现在细胞分裂期，细胞核中含有 Ki-67 蛋白，Ki-67阳性肿瘤细胞的比例（Ki-67指数）与肿瘤细胞的增殖、临床病程和预后有关。关于 Ki-67指数高低与超声造影表现的关系问题，目前的研究存在争议。Massironi等29发现Ki-67指数与动脉期灌注时间相关，Ki-67指数越高，造影剂到达时间越晚，即 Ki-67指数高的病灶呈轻度或缓慢强化，以此推测病灶的灌注状态及 Ki-67指数可预测患者预后，动脉期无强化且 Ki-67指数高的病灶预后可能较差。但在尹珊珊等26的研究中，不同范围 Ki-67指数的肝转移性神经内分泌肿瘤的超声造影表现没有区别。3.5 CgA状态与肝转移性神经内分泌肿瘤的超声造影表现CgA诊断神经内分泌肿瘤的灵敏度和特异度可达 73%和 95%30。研究26,31表明，利用肝转移性神经内分泌肿瘤的超声造影表现可大致判断CgA 状态，CgA 阴性者开始廓清时间长于 CgA阳性者，说明 CgA 阴性者比 CgA 阳性者造影剂廓清晚。4超声造影对肝转移性神经内分泌肿瘤的超声造影对肝转移性神经内分泌肿瘤的鉴别诊断鉴别诊断4.1 与肝细胞癌鉴别从常规超声上看，肝转移性神经内分泌肿瘤病灶多发者更常见，内部回声主要为高、等和混合回声，回声均匀者多见，病灶周围可有声晕。而肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）病灶以单发为主，边界清楚者多见，内部回声以低回声为主，病灶周围声晕更多见22。在周艳珂等32的研究中，肝转移性神经内分泌肿瘤与HCC病灶数分别为（2.4 1.2）个和（1.4 1.1）个。在林晓娜等28的研究中，75.9%的肝转移性神经内分泌肿瘤病灶数目超过2个，而88.9%的HCC为单发。超声造影可以根据洗出时间来鉴别HCC与肝转移性神经内分泌肿瘤。肝转移性神经内分泌肿瘤与HCC开始强化时间无差异，但肝转移性神经内分泌肿瘤比HCC消退为等、低增强的时间短，即肝转移性神经内分泌肿瘤的洗出时间早于HCC22,28,33，这可能是因为肝转移性神经内分泌肿瘤与HCC来自不同的组织器官，两者血供来源不同，导致两者洗出时间不同。此外，虽然包膜强化两者均少见，但相对而言肝转移性神经内分泌肿瘤包膜强化者更多，可达18.5%28。4.2 与特殊肝血管瘤鉴别肝转移性神经内分泌肿瘤可与特殊的肝血管瘤混淆，尤其是具有动静脉分流的肝血管瘤，可以利用其动脉期病灶周围的强化结合门脉期及延迟期病灶持续高增强的特点与肝转移性神经内分泌肿瘤鉴别。具有动静脉分流的肝血管瘤在动脉期不是从外周向中心的结节性增强，而是均匀高增强，这个过程可能持续不到1 min，甚至只有几秒钟，与肝转移性神经内分泌肿瘤动脉期的灌注相似。研究34中，4例肝血管瘤被误诊为肝转移性神经内分泌肿瘤，研究者回顾并分析了超声造影第7期王闻竹，等：超声造影诊断肝转移性神经内分泌肿瘤的研究进展79图像，发现动脉期肝血管瘤附近出现楔形或不规则形强化，在门静脉期病灶相对于正常肝组织变为等回声，提示动静脉分流，这种现象可能是因为快速增强的小血管瘤是高动力状态，动脉流入量大，肿瘤快速增强，因此流出量大且快速，导致肝血管瘤周围增强。此外，在门静脉期和延迟期，具有动静脉分流的肝血管瘤内造影剂不消退，病灶通常呈高或等增强，而大多数肝转移性神经内分泌肿瘤造影剂消退，呈低增强，这也是鉴别两者的依据。4.3 与非神经内分泌肝转移性肿瘤鉴别非神经内分泌肝转移性肿瘤成分复杂，常规超声提供的信息不足，难以用来鉴别肝转移性神经内分泌肿瘤与非神经内分泌肝转移性肿瘤。从超声造影上看，肝转移性神经内分泌肿瘤的消退时间明显长于非神经内分泌肝转移性肿瘤，消退时间可以作为两者鉴别诊断的依据之一。梁娴等35与汪瀚韬等36的研究结果相似，肝转移性神经内分泌肿瘤的平均消退时间为44 s，非神经内分泌肝转移性肿瘤的平均消退时间为33 s，两者相差11 s之久。这可能因为肝转移性神经内分泌肿瘤病灶内肿瘤实质成分较多，坏死成分或纤维组织较少，使得其增强持续时间相对较长。黄京智等37将消退时间细分为消退为等增强时间和消退为低增强时间，结果两者的超声造影表现均无差异，可能因为研究37纳入的肝转移性神经内分泌肿瘤体积偏大，大部分病灶内有坏死区，病灶血流减少所致，也可能是部分病例接受过化疗，病灶血供受到影响。此外，超声造影增强模式也可以作为两者鉴别诊断的依据，肝转移性神经内分泌肿瘤多为整体增强，非神经内分泌肝转移性肿瘤无此特点。汪瀚韬等36研究显示，肝转移性神经内分泌肿瘤中整体增强比例为93.3%，远高于环状增强，而非神经内分泌肝转移性肿瘤中整体增强比例为56.0%，略高于环状增强，这与神经内分泌肿瘤富血供的特点一致。4.4 与肝原发性神经内分泌肿瘤鉴别关于肝原发性神经内分泌肿瘤与肝转移性神经内分泌肿瘤鉴别诊断的研究较少。Back等38认为“快进快出”和“同进快出”是肝转移性神经内分泌肿瘤与肝原发性神经内分泌肿瘤共有的影像学特点。超声造影各期增强程度、开始增强时间及消退为等、低增强时间等均无差异。关于肝转移性神经内分泌肿瘤与肝原发性神经内分泌肿瘤的鉴别有待进一步研究。但病灶直径和病灶性质有望成为两者鉴别诊断的参考指标。研究33表明，肝转移性神经内分泌肿瘤与肝原发性神经内分泌肿瘤最大径有差异，肝转移性神经内分泌肿瘤为（4.47 1.89）cm，肝原发性神经内分泌肿瘤为（10.12 4.35）cm。Gupta等39认为病灶直径和囊性病变与肝原发性神经内分泌肿瘤表现出一定相关性，肝原发性神经内分泌肿瘤由于体积大，坏死囊性病变概率更高。5小结与展望小结与展望病理检查结合免疫组化结果虽然是诊断肝转移性神经内分泌肿瘤的金标准，但是却不能作为首选检查。超声造影能够实时、动态、连续观察肿瘤内部的血供情况，非常适合观察富血供的肝转移性神经内分泌肿瘤的血流灌注，弥补了常规超声检查特异度低的不足。不同分化程度肝转移性神经内分泌肿瘤的超声造影表现具有不同的特点。在新病理分级标准下，分化良好的肝转移性神经内分泌肿瘤与分化差的肝转移性神经内分泌肿瘤的超声造影表现差异还需进一步验证。新病理标准下分化良好的肝转移性神经内分泌肿瘤多表现为“快进快出”，分化差的肝转移性神经内分泌肿瘤多表现为“同进/慢进快出”，达峰时间可以较好预测肝转移性神经内分泌肿瘤的分化程度。根据肝转移性神经内分泌肿瘤的超声造影可以大致判断肿瘤标志物CgA的状态。对于肝转移性神经内分泌肿瘤的超声造影结果与 Ki-67指数的关系问题，各学者意见不统一，有待进一步研究。肝转移性神经内分泌肿瘤的超声造影表现与来源无关。目前，超声造影诊断肝转移性神经内分泌肿瘤多为小样本的研究，患者基线水平不一致，需要多中心同质化的研究来进一步证明上述结论。此外，关于肝转移性神经内分泌肿瘤的定性分析多见，定量研究较少。第49卷兰州大学学报（医 学 版）80肝转移性神经内分泌肿瘤应与HCC、有动静脉分流的肝血管瘤、非神经内分泌肝转移性肿瘤、肝原发性神经内分泌肿瘤相鉴别。肝转移性神经内分泌肿瘤比HCC和肝血管瘤廓清时间早，但比非神经内分泌肝转移性肿瘤廓清时间晚，有动静脉分流的肝血管瘤在动脉期可观察到瘤周有楔形或不规则形的增强，非神经内分泌肝转移性肿瘤整体增强者较为少见。肝转移性神经内分泌肿瘤与肝原发性神经内分泌肿瘤的鉴别有待进一步研究。肝转移性神经内分泌肿瘤的超声造影特点可为临床诊断提供参考，但肝转移性神经内分泌肿瘤的确诊还需要结合临床表现、实验室检查、病理检查综合判断。参 考 文 献1 Gangi A,Howe J.The landmark series:Neuroendocrine tumor liver metastasesJ.Annals of Surgical Oncology,2020,27(9):3270-3280.2 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