LINC00707-miR-338-3p-ITGB8竞争性内源性RNA网络与胰腺癌不良预后相关.pdf

592联勤军事医学2 0 2 3年7 月2 8 日第37 卷第7 期Mil Med Jnt Log,Vol.37,No.7,July 28,2023LINC00707-miR-338-3p-ITGB8竞争性内源性RNA网络与胰腺癌不良预后相关卢业健，黄克楠【摘要】目目的探讨参与胰腺癌发生发展过程中的竞争性内源性RNA（c o mp e t i n g e n d o g e n o u s RNA，c e RNA)网络，为胰腺癌的发病机制提供新的认识。方法从基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus,GEO)中收集6 个胰腺癌数据集，通过GEO2R和STRING工具识别共同差异表达基因（differentially expressed genes,DEGs)和hub基因，利用DAVID工具对共同DEGs进行功能富集分析，利用基因表达谱交互分析数据库（GeneExpressionProfiling InteractiveAnalysis，G EPIA)、人类蛋白质图谱（HumanProtein Atlas，H PA）和Kaplan-MeierPlotter分析并确认hub基因的基因表达、蛋白表达和预后意义，进一步在StarBase网页工具中探索感兴趣的基因并以此构建ceRNA网络。结果在6 个数据集中发现191个共同DEGs和9个hub基因（MET，CO L1A 1，LA M A 3，LA M B3，LA M C2，IT G A 2，IT G A 3，IT-GB4，IT G B8），主要参与信号转导、细胞粘附、细胞迁移、肿瘤通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol-3-kinase/proteinkinaseB,PI3K/Akt)信号通路等。其中MET(HR=2.97，P=1.2 10-7)、IT G A 2(H R=2.8，P=1.210-5)、IT G A 3(H R=2.58,P=7.510-5)、IT G B4(H R=2.36,P=0.0 0 2 5)、IT G B8(H R=1.91,P=0.0 0 2 5)、LAMA3(HR=3.86,P=3.610-6)、LA M B3(H R=2.18,P=0.0 0 0 2 5)、LA M C2(H R=3.0 6,P=0.0 0 0 11)均与胰腺癌患者预后不良相关。与正常胰腺样本相比,ITGB8在胰腺癌样本中呈高表达,其受上游miR-338-3p和LINC00707的调控，ITGB8或LINC00707表达越高，预后越差，而miR-338-3p表达越高，生存时间越长。结论本研究首次发现LINC00707可通过靶向结合miR-338-3p的方式调控ITGB8表达，构成一条与胰腺癌患者生存有关的ceRNA网络，其中可能涉及了肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和耐药的分子机制。【关键词】胰腺癌；竞争性内源性RNA；预后标志物；生物信息学分析；分子机制【中图分类号】R735.9【文献标识码】Adoi:10.13730/j.issn.2097-2148.2023.07.010LINC00707-miR-338-3p-ITGB8 Competitive Endogenous RNA Network Associated with Poor Prognosis of Pancreatic Cance82.ArmyBOHebei 071000,ChinaDepartment of Omcology,NO.82 Army Group Hospital,LIYHACIeAbstract Objective To investigate the competing endogenous RNA(ceRNA)network involved in the occurrenceand development of pancreatic cancer,and to provide a new understanding of the pathogenesis of pancreatic cancer.Methods Six pancreatic cancer datasets were collected from Gene Expression Omnibus(GEO),common differentially ex-pressed genes(DEGs)and hub genes were identified by GEO2R and STRING,DAVID was used to perform functionalenrichment analysis of common DEGs,tools of Gene Expression Profiling Interactive Analysis(GEPIA),Human ProteinAtlas(HPA)and Kaplan-Meier Plotter were used to analyze and confirm the gene expression,protein expression and.prognostic significance of hub genes,and the genes of interest were further explored to construct the ceRNA networkthrough StarBase.Results A total of 191 common DEGs and 9 hub genes(MET,COL1A1,LAMA3,LAMB3,LAMC2,ITGA2,ITGA3,ITGB4,ITGB8)were found in these 6 datasets,which mainly involved in signal transduc-tion,cell adhesion,cell migration,tumor pathway,phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B(PI3K/Akt)signalingpathway,etc.Among them,MET(HR=2.97,P=1.210-7),ITGA2(HR=2.8,P=1.210-5),ITGA3(HR=2.58,P=7.510-5),ITGB4(HR=2.36,P=0.0025),ITGB8(HR=1.91,P=0.0025),LAMA3(HR=3.86,P=3.610-6),LAMB3(HR=.2.18,P=0.000 25)and LAMC2(HR=3.06,P=0.000 11)were associated with poorprognosis in patients with pancreatic cancer.ITGB8 was highly expressed in pancreatic cancer samples when comparedwith normal samples,which was regulated by upstream miR-338-3p and LINC00707,the higher the expression of ITGB8or LINC00707,the worse the prognosis,while the higher the expression of miR-338-3p,the longer the survival time.Conclusion In this study finds for the first time that LINC00707 regulates ITGB8 expression through targeted combinedmiR-338-3p,constituting a ceRNA network related to survival of pancreatic cancer patients,which may be involved in themolecular mechanisms of tumor cell proliferation,migration,invasion and drug resistance.【作者单位】071000河北保定，陆军第八十二集团军医院肿瘤科（卢业健、黄克楠）【K e y w o r d s 】Pancreaticcancer;Competingendogenous RNA;Prognostic biomarker;Bioinformaticsanalysis;Molecular mechanism联勤军事医学2 0 2 3年7 月2 8 日第37 卷第7 期Mil Med Jnt Log,Vol.37,No.7,July 28,2023593胰腺癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤,其早期临床症状不典型，但进展迅速，大多数患者在确诊时已处于晚期，缺乏手术切除的机会，预后较差 1。在全球范围内，胰腺癌年龄标准化发病率从1990 年的5/10万人年上升到2 0 17 年的5.7/10 万人年，美国和欧洲人群的5年总生存率从1990 年的小于5%仅上升到2019年的9%2-3。根据最新研究，估计2 0 2 0 年全球有4957 7 3名新发胰腺癌患者，约46 6 0 0 3人死于胰腺癌，预计到2 0 30 年胰腺癌将成为美国癌症相关死亡的第二大原因 4-5。与此同时，根据2 0 2 2 年中国发布的国家癌症中心报告显示，胰腺癌在中国男性恶性肿瘤发病率中排名第13位,在女性恶性肿瘤发病率中排名第12 位，癌症相关死亡率中排名第7 位 6 。这些结果表明，不断上升的胰腺癌发病率和死亡率已成为世界各国健康的巨大医疗负担。胰腺癌的病因尚不完全清楚，流行病学调查显示，胰腺癌的发生与多种危险因素有关。非遗传危险因素包括吸烟、饮酒、高脂饮食、体质量指数过高和慢性胰腺炎等。遗传因素包括致癌基因的致病性变异、遗传性胰腺炎相关基因和常见遗传变异等。虽然上述危险因素可能与胰腺癌发病率的逐渐升高有关，但更深层次的分子机制仍不清楚，胰腺癌的预防仍是一个艰巨的挑战。竞争性内源性RNA（c o m p e t i n g e n d o g e n o u sRNA,ceRNA)假说是近年来研究肿瘤机制的一个热点，其认为ceRNA可以竞争性地结合到共同的mi-croRNA响应元件上，降低游离microRNA的水平，阻断其对下游编码基因表达的抑制过程 8 。ceRNA主要包括mRNA、假基因、长链非编码RNA(longnon-coding RNA,LncRNA)和环状RNA，越来越多的证据表明它们参与多种生物过程 9-10 。既往文献报道，关键抑瘤基因人第10 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homolog dele-ted on chromosome 10,PTEN)被 ceRNA 网络下调,导致胶质瘤、甲状腺癌和黑色素瘤的发生 1。Wang等 12 报道人类组织相容性白细胞抗原复合物p5（h u-man histocompatibility leukocyte antigen complexp5,Hcp5)是与miR-29b-3p结合的关键LncRNA，上调基质金属蛋白酶9（matrixmetalloproteinases9，MMP-9）/外泌体蛋白组学携带整合素1（i n t e g r i n b e-ta 1,ITG1)表达，导致胰腺癌患者预后不良。Wang等 13 发现,circ-0099999在胰腺癌组织和细胞中高度上调,circ-0099999的敲除可阻碍胰腺癌细胞增殖、迁移、侵袭、糖酵解，促进细胞凋亡,并减少体内肿瘤的生长。circ-0099999靶向针对miR-330-5p，而肌动蛋白结合蛋白 1(fascin actin-bundling protein 1,FSCN1)是miR-330-5p的直接功能靶点，circ-0099999可作为miR-330-5p的ceRNA来调节FSCN1的表达，从而影响胰腺癌患者的预后。因此，本研究旨在通过生物信息学的方法，初步分析参与调控胰腺癌发生发展分子机制的ceRNA网络，为胰腺癌更深层次的发病机制提供新的见解。1方法1.1胰腺癌数据集收集和共同差异表达基因（differ-entially expressed genes,DEGs)筛选从基因表达综合数据库（GeneExpressionOmni-bus,GEO)14中收集6 个胰腺癌基因表达数据集(GSE15471、G SE16 515、G SE2 8 7 35、G SE32 6 7 6、GSE55643和GSE62452），具体信息见表1。为了使结果更有说服力，本研究只纳入了至少包含2 5个胰腺癌样本的数据集，同时排除了血液样本、患者来源的胰腺癌异种移植模型或细胞系的样本。6 个数据集被进一步利用GEO2R工具 15 识别DEGs，筛选标准设置为：P 1,P 0.0 5为差异有统计学意义。然后利用STRING工具 17 构建共同DEGs的PPI网络，所得结果被进二步用Cytoscape软件(v3.9.1)18中的插件MCODE对PPI网络中的hub基因进行可视化，软件设置保持默认条件。根据共同Mil Med Jnt Log,Vol.37,No.7,July 28,2023联勤军事医学2 0 2 3年7 月2 8 日第37 卷第7 期594DEGs的连接程度，第一个MCODE基因集被确定为hub基因并用于进一步的分析。1.3hub基因表达和预后价值的验证本研究利用GEPIA2工具 19 进一步探讨癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas，T CG A)和基因型-组织表达(Genotype-Tissue Expression,GTEx)数据库中的胰腺癌样本与正常样本之间hub基因的表达情况，筛选标准设置为：P 1，同时利用人类蛋白质图谱(HumanProteinAtlas,HPA)数据库 2 0 对现实世界中胰腺癌样本的 hub基因蛋白染色进行了比较，进一步证实hub基因的蛋白表达。Kaplan-MeierPlotter在线工具 2 1 用于评估hub基因表达与生存期之间的相关性,Log-rank检验 P0.05被认为差异有统计学意义。1.4上游miRNA的鉴定及其预后价值StarBase或ENCORI是一个公开授权的最先进的平台，可以解码数千个RNA结合蛋白和各种RNA之间的细胞相互作用网络 2 2 。本研究中，使用miR-NA-mRNA模块来识别靶miRNAs，标准设置如下：CLIPData3,Pan-Cancer analysis4,其余条件均为默认。然后通过 Pan-Cancer Survival Analysis of mi-croRNAGenes模块验证候选miRNAs的预后价值，Log-rank检验P0.05为差异有统计学意义。1.5上游LncRNAs的鉴定及其预后价值目标miRNA进一步被 StarBase或ENCORI数据库中的miRNA-LncRNA模块再次检测潜在的上游LncRNAs,方法:Select the miRNA:target miRNA,Select the target:ALL,refine results with mediumstringency of CLIP Data:2,explore the interactionof miRNA-LncRNA with Pan-Cancer analysis:2。在发现潜在LncRNAs后，通过ENCORI数据库的RNA-RNACo-ExpressionAnalysis模块进一步探索其在胰腺癌样本中与目标 hub基因表达相关性,并在GEPIA2的SurvivalAnalysis模块中对其进行预后分析,Log-rank检验P0.05被认为差异有统计学意义。1.6目标LncRNAs的亚细胞定位LncATLAS是一个基于网页的可视化工具，用于获取有关LncRNAs表达定位的有用信息，从而认识该 LncRNAs 参与的细胞过程 2 3。这种定位以相对浓度指数（relative concentration index,RCI)为单位来表示，当RCI为阳性时，说明LncRNAs定位在细胞质中，否则LncRNAs定位在细胞核中。方法：在搜索框中输人所选的LncRNAs，点击搜索即可自动运行。2结果2.1胰腺癌中共同DEGs的鉴定本研究利用GEO2R对收集到的2 56 个肿瘤样本和17 3个正常样本进行了DEGs分析。结果显示，在GSE15471、G SE16 515等6 个数据集中，分别鉴定出10125,8126,1921,5663,2498和16 2 6 个DEGs。最后经过Venndiagram取交集，191个DEGs被认定为共同 DEGs。2.2共同DEGs的富集功能分析为了进一步阐明这些共同DEGs在胰腺癌中的潜在功能和机制，本研究利用DAVID在线工具进行GO和KEGG通路富集分析。GO富集分析表明，共同DEGs参与的生物学过程主要包括信号转导、细胞粘附、细胞迁移、固有免疫反应和调亡过程。细胞成分主要包括膜必需成分、质膜、胞外外泌体和细胞质。分子功能主要涉及蛋白质结合、同蛋白结合、蛋白质同源二聚化和钙粘蛋白结合。KEGG通路富集分析显示，共同DEGs主要参与癌通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶 B(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)信号通路、癌蛋白聚糖、黏着斑和细胞外基质-受体相互作用，见图1。2.3hub基因的识别、验证及生存分析为了进一步了解共同DEGs之间更为关键的hub基因，本研究首先使用STRING在线工具进行了PPI分析，结果显示，原始PPI网络中有137 个节点和2 8 2个蛋白质对，去除14个单独的节点后，共有12 3个节点相互联系，如图2-1所示。随后使用Cytoscape软件包中的MCODE插件对PPI网络的hub基因进行了探索，结果表明，共检测到6 个子集，选择得分最高的子集（score：8）作为hub基因，具体包括MET，COL1A1,LAMA3,LAMB3,LAMC2,ITGA2,IT-GA3，IT G B4，IT G B8（图2-2）。其次，为了更深人认识现实世界中hub基因在胰腺癌中的情况，本研究使用GEPIA2工具比较了肿瘤患者与正常者之间hub基因的表达情况,结果显示，上述9个hub基因在肿瘤患者中均有高表达，差异具有统计学意义（P均75%Quanty:75%Quantity:75%Location:CytoplasmiclLocation:CyrtoplasmiclLocation:CvioplasmicMembranousMembranousMembranousPancreatic cancerITGB4Pancreatic cancerITGB8PancreaticcancerLAMA3CAB005258HPA027797HPA009309Male,ace79Male,ace61Male,ace63Pancreas(T-59000)Pancreas(T-59000)Pancreas(T-59000)Adenocarcinoma,NosAdenocarcinoma,NOsAdenocarcinoma,NOs(M-81403)(M-81403)(M-81403)Patientid:2650Patient id:4880Patient id:1647TumorcellsTumor.cellsTumorcellsStaining:HighStaining:HighStaining:MediumIntenslty:StrongIntenslty:StrongIntenslty:ModerateQuantity:75%Quantity:75%-25%Quanty:75%Location:CytoplasmiclLocation:Cytoplasmic/Location:Cytoplasmic/MembranousMembranousMembranousPancreaticcancerLAMB3Pancreatic cancerLAMC2Pancreatic cancerMETCAB078183CAB004257CAB005282Male,ace63Male,ace54Male,ace63Pancreas(T-59000)Pancreas(T-59000)Pancreas(T-59000)Adenocarcinoma,NOsAdenocarcinoma,NosAdenocarcinoma,Nos(M-81403)(M-81403)(M-81403)Patientid:3851Patient id:5249Patient id:1647TumorcellsTumorcellsTumorcellsStaining:HighStaining:HighStaining:MediumIntenslty:StrongIntensty:StrongIntenslty:ModerateQuantity:75%Quanty:75%-25%Quanty:75%Location:CyioplasmiclLocation:CroplasmicLocation:CytoplasmiclMembranousMembranousMembranous图4胰腺癌样本中9个hub基因蛋白表达的代表性免疫组织化学图像Figure 4 Representative immunohistochemistry images of 9 hub genes protein expression in pancreatic cancer1.0物COL1A1 HR=1.4(0.922.12)1.0ITGA2 HR=2.8(1.73 4.53)1.0ITGA3 HR=2.58(1.594.2)logrank P=0.1ilogrankP=1.2e-05logrank P=7.5e-050.80.80.80.6-0.60.6(%)SO(%)SO(%)SO0.40.4-0.4-0.2Expression0.2Expression0.2Expressionlowlowlow0.0high0.0high0.0high020406080020406080020406080时间（月)时间（月）时间（月）1.0ITGB4HR=2.36(1.334.18)1.0-ITGB8HR=1.91(1.252.92)1.0LAMA3 HR=3.86(2.097.11)logrankP=0.0025logrankP=0.0025logrank P=3.6e-060.80.80.80.60.60.6(%)SO(%)SO(%)SO0.40.40.4-0.20.20.2ExpressionExpressionExpressionlowlowlow0.0high0.0high0.0high020406080020406080020406080时间(月)时间（月)时间（月)1.0LAMB3 HR=2.18(1.423.34)1.0LAMC2 HR=3.06(1.695.55)1.0METHR=2.97(1.954.53)logrankP=0.00025logrankP=0.0001ilogrank P=1.2e-070.80.80.80.60.60.6(%)SO(%)SO(%)SO0.40.40.40.2Expression0.2Expression0.2Expressionlowlowow0.0high0.0high0.0high020406080020406080020406080时间（月)时间(月)时间(月)图5胰腺癌患者OS与 hub基因表达的相关性Figure 5Correlation between OS and hub genes expression in patients with pancreatic cancerMil Med JntLogNo.7,July 28,2023联勤军事医学2 0 2 3年7 月2 8 日第37 卷第7 期5981.00Overall Survival for hsa-miR-15a-5p inPAADCancer1.00Overall Survivalforhsa-miR-16-5p inPAADCancerLog-Rank P=0.000 21一highLog-Rank P-0.041一highLowNurn=89LowNurn=89High Nurn=89-lowHigh Nurm=89-low0.75Hazard Ratio=0.450.75-Hazard Ratio=0.65(%)SO(%)SO0.500.500.250.250.000.0002550750255075时间（月)时间(月)1.00Overall Survival for hsa-miR-338-3p in PAAD Cancer1.00Overall Survival for hsa-miR-577 in PAAD CancerLog-Rank P=0.023highLog-Rank P=0.014一highLowNurn=89LowNurn=89High Nurn=89一lowHigh Nurn=89一low0.75-Hazard Ratio=0.620.75Hazard Ratio=0.60(%)SO(%)SO0.500.500.250.250.000.0002550750255075时间（月)时间（月）图6胰腺癌患者上游潜在miRNAs的预后意义Figure 6Prognostic value of upstream potential miRNAs in patients with pancreatic cancer表2ITGB8上游潜在的miRNAsTable 2Upstream potential miRNAs for ITGB8miRNA基因回归系数P值miR-15a-5pITGB8-0.1811.54 X 10-2miR-15b-5pITGB8-0.2193.3110-3miR-16-5pITGB8-0.1632.94 10-2miR-148a-3pITGB8-0.2007.35 103miR-148b-3pITGB8-0.2301.98 X 10-3miR-153-3pITGB8-0.3014.44 X 10-5miR-335-5pITGB8-0.2124.59103miR-338-3pITGB8-0.2262.43 10-3miR-4677-3pITGB8-0.1831.47 10-2miR-577ITGB80.1732.12 X 10-2miR-625-5pITGB8-0.1841.38102let-7g-5pITGB8-0.2183.4110-32.5上游LncRNAs的筛选和确认根据ceRNA网络假说，LncRNAs与靶miRNA表达呈负相关，与靶mRNA表达呈正相关。以上候选上游miRNA通过ENCORI网站上的miRNA-LncR-NAs模块进行下一步分析共鉴定出9个LncRNAs，分别为 CASC9、LINC0 0 7 0 7、LINC0 0 943、LINC0 150 3、MIR181A1HG、A L6 456 0 8.1、FT X、NO RA D 和 LINC02381,如表3所示。通过ENCORI网站的RNA-RNACo-ExpressionAnalysis模块分析结果显示，有5个Ln-cRNAs（C A SC 9、FT X、LI NC 0 0 7 0 7、LI NC 0 0 943、LINC01503)与ITGB8的表达呈正相关（图7)。生存分析显示,LINC00707高表达与胰腺癌患者的不良预后显著相关，这与ITGB8一致，而其他4个LncRNAs均未影响患者预后（图8)。表3miRNA上游的潜在LncRNAsTable 3Upstream potential LncRNAs for miRNALncRNAsmiRNA回归系数P值CASC9miR-15a-5p0.1573.63 10-2LINC00707miR-338-3p-0.1712.22 10-2LINC00943miR-338-3p0.1563.79 10-2LINC01503miR-338-3p-0.2722.3410-4MIR181A1HGmiR-338-3p-0.2302.04 X 10-3AL645608.1miR-557-0.2633.98 10-4FTXmiR-557-0.1761.8510-2NORADmiR-557-0.1988.19 10-3LINC02381miR-557-0.1544.06 10-2LINC00943miR-557-0.2653.58 10-42.6目标LncRNAs的亚细胞定位研究提示,LncRNAs位于细胞核中，主要起调控染色质或选择性剪接的作用；LncRNAs位于细胞质中，主要作为海绵化结合miRNA，通过ceRNA网络调节蛋白质的翻译 2 9。本研究进一步探索LINC00707的联勤军事医学2 0 2 3年7 月2 8 日第37 卷第7 期Mil Med Jnt Log,Vol.37,No.7,July 28,2023599ITGB8vs.AL645608.1,178samples(PAAD)ITGB8vs.CASC9,178samples(PAAD)ITGB8vs.FTX,178samples(PAAD)Data Source:ENROCI projectData Source:ENROCI projectData Source:ENROCI project66Regression(-0.0008x-0.4667)Regression(v-0.6079x-3.3116)Regression(y-0.1875x-2.0067)0.001,P-value-9.94e-010.178.P-value=1.74e-02-0.266,P-value=3.40e-0440122232444一6664202464-20246420246ITCB8,表达量：log2(FPKM+0.01)ITCB8,表达量：log2(FPKM+0.01)ITCB8,表达量:1og2(FPKM+0.01)ITGB8vs.LINC00707.178 samples(PAAD)ITGB8vs.LINC00943,178samples(PAAD)ITGB8vs.LINC01503,178 samples(PAAD)Data Source:ENROCI projectData Source:ENROCIprojectData Source:ENROCIproject4Regression(-0.5591x-3.9527)Regression(-0.1871x-5.0505)8Regression(y-0.2368x+1.2949)-0.264,P-value=3.62e-04-0.173,P-value=2.10e-02-0.186,P-value-1.29e-022一26-344250684一20246-202464-2024ITCB8,表达量：log2(FPKM+0.01)ITCB8,表达量：10 g2(FPKM+0.01)ITCB8.表达量：1og2(FPKM+0.01)ITGB8vs,LINC02381,178samples(PAAD)ITGB8vs.MIR181A1HG,178samples(PAAD)ITGB8vs.NORAD,178samples(PAAD)Data Source:ENROCI projectData Source:ENROCI projectData Source:ENROCI project8Regression(-0.1884x+2.8034)Regression(-0.1246x-5.6185)Regression(-0.1141x+5.8232)-0.131,P-value=8.07e-02-0.144,P-value=5.44e-02-0.255,P-value=5.89e-01684425-64622340244204642246ITCB8.表达量：1og2(FPKM+0.01)ITCB8.表达量：1og2(FPKM+0.01)ITCB8表达量：1og2(FPKM+0.01)图7ITGB8和潜在LncRNAs之间的共表达关系Figure 7 Co-expression relationship between ITGB8 and the potential LncRNAs1.0-LoWCASC91.0-LoWFTX1.0LoWLINC00707HighCASC9Logrank P-0.31HighFTXLogrank P=0.15HighLINC00707HR(high)-1.2HR(high)=0.74Logrank P=0.0480.8P(HR)-0.310.8P(HR)-0.160.8HR(high)=1.5n(high)=89n(high)=89P(HR)-0.05nilow-89n(low)=89n(high)=880.60.60.6n(low)-87(%)SO(%)SO(%)SO0.40.40.40.20.20.20.00.00.0020406080020406080020406080时间（月）时间（月）时间（月）1.0LoWLINC009431.0-LoWLINC01503wHighLINC00943HighLINC01503LogrankP=0.97Logrank P=0.60.8HR(high)=0.990.8HR(high)=1.1P(HR)=0.98P(HR)-0.6n(high)-78(high)-890.6n(low)=850.6n(low)=89(%)SO(%)SO0.4-0.40.20.20.00.0020406080020406080时间（月）时间（月）图：胰腺癌患者上游靶LncRNAs的表达水平和预后关系Figure 8Expression levels and prognostic value of upstream target LncRNAs in patients with pancreatic cancer联勤军事医学2 0 2 3年7 月2 8 日第37 卷第7 期Mil Med Jnt Log,Vol.37,No.7,July 28,2023600亚细胞定位，结果表明，LINC00707在A549、H 1.hESC、H T 10 8 0、NCI.H 46 0 和 SK.N.SH 细胞系中的RCI分别为1.5、1.4、1.3、2.2 和1.5，说明LINC00707位于细胞质中，相应细胞系LncRNAs的RCI分别为91.3%、8 9.1%、8 6.3%、97.7%和92.8%(图9)。因此，本研究初步认为LINC00707是miR-338-3p的关键上游靶LncRNAs，LI NC0 0 7 0 7-m i R-338-3p-I T G B8可能是一个影响胰腺癌患者生存的ceRNA网络。LINC00707 inA549LINC00707 in H1.hESCIncATLASIncRNAs(n=2129)IncATLASIncRNAs(n=4923)口mRNA(n=13051)mRNA(n=16459)0.30.30.10.10.00.0L-50510-404CNRCICNRCILINC00707inHT1080LINC00707 inHCI.H460LINC00707 in SK.N.SHIncATL