运动与AMPK_mTOR轴介导细胞自噬改善肌肉减少性肥胖的研究进展.pdf

第 卷 第 期 年 月绵阳师范学院学报(自然科学版)().收稿日期:作者简介:张军军()男山东沂水人讲师研究方向:运动康复与运动处方、警务实战训练与体育教学 运动与/轴介导细胞自噬改善肌肉减少性肥胖的研究进展张军军(福建警察学院警察指挥与战术系福建福州)摘 要:肌肉减少性肥胖()是一种与衰老相关的肥胖型疾病主要病症表现为骨骼肌质量、力量或功能下降以及脂肪含量的上升 中的蛋白质与脂肪的合成分解失衡体内细胞自噬水平下降或发生障碍是重要因素之一 运动作为重要的代谢调节手段可通过腺苷酸活化蛋白激酶()/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白()信号通路调控体内自噬水平促进细胞自噬起到重塑骨骼肌与调控内环境稳态维持骨骼肌健康和增加脂肪消耗的作用是改善和逆转 的关键 关键词:肌肉减少性肥胖 自噬 运动中图分类号:文献标志码:文章编号:():./././():().()/().:引言肌肉减少症()是一种常发于中老年群体的综合征其特征是骨骼肌的质量、力量及功能出现下降 肥胖在 年被美国医学会()正式定义为疾病肥胖可以导致能量调节异常、激素分泌失调、脂肪组织炎症、血压血脂异常等正常功能受损还可引起多种并发症 肌肉减少性肥胖()是肥胖与肌肉减少症的联合作用它的发生与年龄、运动缺乏等有重要关系其发病率在 左右发病率随着年龄的增加而增高 岁及以上老人是高发群体 肌肉减少症和肥胖对老年人的生命健康均有独立的、累积的影响 可导致跌倒、行走不稳、平衡障碍还使得骨折的风险增加同时也放大了老年人慢性疾病如糖尿病、心脑血管疾病、肝脏疾病等对机体健康的影响目前已经成为影响老年人群体健康的重要风险因素尤其是在社会老龄化加剧的今天 伴随着骨骼肌质量和/或肌力的下降以及脂肪的增加这源于蛋白质的合成与降解之间不平衡、脂肪的堆积和多种信号通路的失调 细胞自噬作为重要的胞内环境平衡调控机制在 中出现明显的功能下降或障碍 运动干预在 的预防和治疗中发挥着举足轻重的作用其对能量平衡的改变也是消耗机体脂肪的重要手段 同时运动也可以调节细胞自噬从而影响骨骼肌肌肉质量及脂肪的消耗发挥改善和逆转 的作用 本文以运动改变/轴对自噬的影响为主线综述自噬对骨骼肌和脂肪的影响探讨运动诱导的自噬在 中的作用及相应的分子机制从而为 的防治和康复提供新思路/与自噬.自噬在哺乳动物细胞中自噬是细胞在长期进化中形成的一种自稳机制是细胞中有选择性地将细胞内受损或过剩的细胞器、错误蛋白和糖脂等消化降解为基本生物分子再重新利用的过程同时也是营养缺乏条件下支持自身生存的一项基本应激反应 细胞自噬除消化降解受损细胞器为细胞生理活动提供能量外还参与机体的发育、分化、免疫稳态、衰老、细胞死亡等诸多生理过程 近年的研究表明哺乳动物中的自噬现象与个体衰老、癌症发生、神经退行性疾病、炎症性疾病以及免疫系统的紊乱等有关 此外最新研究表明自噬在哺乳动物细胞分化和细胞重塑过程中发挥着至关重要的作用./轴与自噬单磷酸腺苷活化蛋白激酶()广泛表达于原始单细胞生物和哺乳动物细胞内是一种重要的能量敏感酶可以调节机体糖、脂肪和蛋白质的代谢 受细胞内/比值的调节当 被激活时可以纠正细胞代谢紊乱使生理活动趋向平衡可以控制食物摄入和机体能量消耗、增加脂肪酸氧化和葡萄糖摄取和线粒体能量代谢等 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白()是磷脂酰肌醇激酶相关激酶()蛋白家族成员之一作为细胞生长和增殖过程中重要的中枢调控因子起到整合营养、能量、生长因子等多种细胞外信号的功能并在细胞内基因转录、蛋白质翻译及核糖体合成等过程发挥重要作用具有广泛的生物学功能 复合物之一的 可以调控多种生命活动过程 其中之一就是 的活化可以抑制细胞的自噬 依靠转录因子()进行生物合成的溶酶体是细胞自噬的主要场所而 可以负向调节 同时 的活化还可以与 样激酶/(/)、自噬相关蛋白/(/)以及 家族互作用蛋白()等形成蛋白复合物/可以与/、形成蛋白复合物定位于细胞质自噬发生后参与绵阳师范学院学报(自然科学版)自噬小体的形成进而抑制自噬的发生 在体内对多种蛋白的表达和活性起调控作用在 年就发现并证明了 直接调控 的证据和机制:结节性硬化复合物 和(/)是 上游重要的负调控因子/对 同系物()酶具有 活性有活性的 结合 与 结合促进其活性/将有活性的 结合 失活从而负调控 可以直接磷酸化 并激活 从而抑制 另外 还可以通过磷酸化 发挥作用的复合物之一 ()抑制 活性诱导自噬的发生 肌肉减少性肥胖与自噬在任何健康机体中骨骼肌的生长都会伴随着体重的变化而相应的发生变化 当这种适应性的生理机制出现障碍时患者会出现单纯的肥胖肌肉质量和力量没有同时增长最终使肥胖者肌肉力量相对于他们的身体尺寸太低这就是肌肉减少性肥胖()形成的主要原因.骨骼肌衰减与自噬骨骼肌作为机体最大的代谢器官自噬在骨骼肌细胞中普遍存在 自噬伴随着骨骼肌的活动而发生当骨骼肌刚开始活动时处于短时间缺氧缺血状态便可激活自噬保证骨骼肌对运动的适应防止肌肉损伤同时还可对错误蛋白和受损细胞器进行清除和重新利用提高骨骼肌代谢水平并维持骨骼肌细胞内环境稳态 年龄的增加可能会使骨骼肌伴随体重变化相应的发生改变的适应性生理机制出现障碍同时骨骼肌生理机能逐渐丢失:适应环境变化能力、自噬水平下降、蛋白质合成能力下降等 其中骨骼肌自噬水平的下降导致蛋白质降解能力弱化并呈现出受损产物积累等 研究发现在老年大鼠骨骼肌中自噬相关蛋白、和 表达降低在 月龄小鼠骨骼肌中发现自噬相关因子/()在细胞内出现累积证明肌肉衰减状态下肌细胞自噬水平下降或存在功能障碍 通过对衰老动物骨骼肌自噬变化的研究发现自噬缺陷或者过度的自噬水平与骨骼肌衰减症有密切关系:细胞自噬水平低下或障碍会引起过度的细胞凋亡导致蛋白质过多降解进而引起骨骼肌流失加重.脂肪代谢与自噬脂肪组织于全身分布并以积累脂质的形式贮存机体能量同时作为内分泌器官分泌包括瘦素、脂联素等在内的脂肪因子还对生物体系统能量平衡的动态调节起着不可替代的作用 在 世纪 年代初人们就发现了自噬与脂质代谢之间的某种联系证据是发现溶酶体酸性脂肪酶()的突变会导致多种组织内的脂质堆积开始到发现肝脏中自噬介导脂滴的降解自噬在脂肪组织中的研究愈发深入 在能量充溢状态下脂肪组织中脂解和自噬被抑制脂质合成激活在能量缺乏状态下储存在自噬介导的脂滴中的甘油三酯()被水解为游离脂肪酸经血液运输至全身各个组织器官后被氧化利用 年龄的增长带来的身体成分的变化尤其是体内脂肪的变化(骨骼肌内脂肪含量增加、脂肪分布转移)是造成 发展的重要原因 在能量缺乏的状态下 肾上腺素受体()信号通路被刺激进而激活脂肪细胞内脂肪酶促进脂质水解 研究发现 肾上 张军军 运动与/轴介导细胞自噬改善肌肉减少性肥胖的研究进展腺素受体激活会促进脂肪细胞自噬流自噬流受到抑制则会影响 肾上腺素受体信号通路的激活最终减弱脂质水解 因此自噬水平的下降或者自噬障碍会导致脂肪组织出现不同程度的堆积 运动改变/激活细胞自噬对 的影响与机制.运动对/轴的影响作为由、三个亚基组成的异源三聚体 催化亚基受/比值的调节运动会消耗大量 造成/比值升高 磷酸化水平升高在肝脏、脂肪组织以及骨骼肌中的活性增强 的活性还被运动强度调节不同的运动强度和运动时间对 活性的影响也不尽相同 以无运动习惯者为例进行一次低到中等强度的运动()实验者体内 活性显著增加 短时间低强度不会引起 活性的增加但是长时间低强度()会引起 活性增加 活性增强通过两种机制抑制 复合物 的活性其一是通过影响 的负调节因子 的磷酸化和活性其二则是通过 复合物 的磷酸化抑制 活性 因此当运动激活 后会抑制 活性.运动改变/轴激活自噬改善 的可能机制运动激活自噬发挥改善 的作用活化的 可以通过抑制脂肪合成、增加脂肪酸氧化通过抑制 表达和蛋白活性激活细胞自噬、调节细胞内环境稳态、加速游离脂肪酸氧化和分解代谢改善和逆转 的发展.运动改变/轴改善 中脂肪堆积 激活的 可以增加脂肪分解抑制脂质合成 有研究表明在 小鼠中通过诱导其肝脏中 的活性可以抑制脂肪的生成并促进脂肪酸 氧化 被运动激活的 还可以磷酸化小鼠骨骼肌、脂肪组织中的乙酰辅酶 羧化酶()致其失活同时可以升高丙二酸单酰辅酶 脱羧酶活性降低丙二酸单酰辅酶 含量抑制脂肪合成 通过多种途径调控机体脂肪组织中脂质的生成:可以作用于过氧化物酶体增殖物激活受体()调控其表达及蛋白活性 在 脂肪细胞中通过激活甾醇调节元件蛋白()促进脂质的生成同样在 脂肪细胞中表达 可以激活 促进脂质的生成并抑制脂肪分解经雷帕霉素()处理的 脂肪细胞脂肪分解增加合成下降 研究表明抑制 活性可以加速游离脂肪酸的氧化和分解代谢 运动激活 后可以抑制 表达和蛋白活性 运动改变体内能量稳态使机体处于能量缺乏状态进而抑制 信号通路的表达和活性受其调控等自噬和脂质水解等细胞进程被激活脂肪组织中贮存的能量被分解利用.运动改变/轴改善 中骨骼肌衰减 中骨骼肌衰减的改善应从两方面进行调节其一是促进骨骼肌蛋白合成其二则是改善细胞内环境降低细胞过度死亡和凋亡 会影响机体自噬水平造成细胞清除受损蛋白、细胞器等的能力下降最终使得细胞内环境被破坏而过度凋亡影响肌纤维数量和骨骼肌质量的维持 研究表明细胞自噬可以被运动诱导的如/胰岛素生长因子/磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶/丝氨酸蛋白激酶(/)和/等在内的多条信号通路调节最终大绵阳师范学院学报(自然科学版)部分由 作为终端调控蛋白调节自噬的启动 运动可以使 表达和蛋白活性上调进而抑制()活性降低促炎因子的表达和氧化应激水平增加线粒体生物发生抑制肌肉生长抑制素()在骨骼肌的增殖、分化和生长中起着重要的负调控作用 可以加速 和 磷酸化上调参与抑制骨骼肌前体细胞增殖和分化相关基因增强成熟肌纤维的蛋白质降解途径的表达 同时激活的 可以增加沉默信息调节因子()可以对自噬相关蛋白/去乙酰化提高细胞自噬水平 自噬水平的增加可以降解蛋白质和受损细胞器优化骨骼肌质量及其功能进而改善 中骨骼肌蛋白的合成能力下降 研究表明/和/信号通路是蛋白质合成的重要调控通路运动应激、氨基酸、生长因子等可以通过/途径磷酸化抑制 负调控因子 活性进而激活 激活后的 磷酸化真核启动因子 结合蛋白()和 来启动下游蛋白质翻译促进合成 运动应激可以对/和/信号通路产生刺激进而激活 增加肌纤维蛋白质翻译增加骨骼肌肥大肌力增加对于 的防治有重要意义 可见运动一方面通过激活/和/信号通路上调 活性另一方面上调 活性抑制 的活性这种拮抗现象可能是由于对运动时二者激活的时相差不同导致的 总而言之运动对/轴的改变对于防治 中骨骼肌衰减具有积极效果 不同运动诱导的自噬对 的影响机体对自噬的调控是内在与外在因素的共同调节肌纤维类型、运动强度和运动时间等的不同对自噬水平的调节也不同 同时运动干预方式的不同对体内自噬水平的影响也不尽相同 根据运动方式的不同简易的将运动分为耐力性训练和力量性训练两种 随着年龄增加自噬会不断减弱 研究证明对衰老小鼠进行为期 周的转轮干预后发现小鼠骨骼肌细胞中基础自噬通量和自噬相关蛋白水平均显著升高 在对为期 周的耐力性训练干预后的小鼠骨骼肌自噬相关蛋白 和 的检测中发现其表达量也有显著升高 多项研究证明耐力性运动可以增强衰老小鼠骨骼肌自噬信号改善由于衰老导致的自噬水平的下降 相应的力量型训练对于机体细胞自噬水平的调节也有重要作用 研究证明 周的抗阻运动能提高大鼠骨骼肌、和 表达水平大鼠骨骼肌自噬水平升高 长期抗阻训练可在一定范围内降低小鼠腓肠肌自体吞噬活性增加蛋白质合成从而缓解 且另有研究证明进行力量型训练后骨骼肌质量和力量明显增加原因在于蛋自质合成增加、分解减少其机制可能还与/介导骨骼肌自噬信号途径相关.耐力性训练激活自噬对 的调控和作用耐力性训练对于衰老骨骼肌的改善在于增强肌肉耐力水平但是对于骨骼肌力量和肌肉质量的增加影响有限 耐力性训练可能通过增强线粒体生物发生、增强心血管功能(如增加每搏输出量等)和增加肌肉组织毛细血管密度来改善骨骼肌细胞工作能力 此外耐力性训练有 张军军 运动与/轴介导细胞自噬改善肌肉减少性肥胖的研究进展利于对脂肪质量进行控制尤其是与饮食干预相结合因此耐力性训练被视为对抗肥胖的有效策略 在专门调查有氧运动对 人群影响的研究中发现通过 周的耐力性训练后(名年龄为 周岁老人)与对照组相比其体脂质量和内脏脂肪质量明显下降骨骼肌质量变化没有显著性差异 耐力性训练可以通过提高 活性进而上调过氧化物酶体增殖物激活受体 辅激活物()增强骨骼肌线粒体生物发生并有效降低血清中甘油三酯()和总胆固醇()水平 同时有研究表明进行长期耐力性训练的小鼠其骨骼肌自噬基因 表达增加自噬底物 水平降低说明耐力性训练可以有效提升骨骼肌自噬水平 其机制可能是通过改变/轴活性抑制 磷酸化上调骨骼肌细胞自噬水平 但是耐力性运动对于自噬的调节不总是正向性的在某些因素刺激下自噬活度激活会导致蛋白质或者细胞器过度降解造成骨骼肌稳态破坏 因此耐力性运动对于 的作用在于组织细胞功能流失而不是促进骨骼肌细胞的降解起到维持肌肉蛋白质量和功能正常水平的作用.力量性训练激活对 的调控和作用对于 患者而言骨骼肌力量尤其是腿部肌肉力量尤为重要 力量性训练可以刺激净肌肉蛋白质合成代谢在诱导骨骼肌肥大、增加肌肉质量和力量等方面尤为显著被认为是 的最佳运动方式 在针对 名 岁以上人群进行研究中发现每周平均进行 次力量性训练 周后骨骼肌质量平均增加了.在另一项研究中也发有类似结果研究人员对患有 的老年女性进行了为期 周的弹力带训练与不训练组相比训练组显示出骨骼肌质量、力量和体能均有明显改善 此外最近的一项研究证明与不运动组相比 名肌肉性肥胖老年人进行 周的阻力运动后骨骼肌质量得以维持脂肪质量减少握力增加 目前已证实力量性训练诱导骨骼肌肥大过程中 起着调节蛋白质合成的作用主要机制可能是 通过磷酸化其下游靶蛋白 核糖体 蛋白激酶()如 及 来调节下游蛋白质翻译 力量性训练过程中会激活 进而抑制/介导的自噬通路降低自噬水平减少骨骼肌蛋白质降解 在训练结束后 通路激活其上游信号分子 和下游信号分子 和 活性明显增强蛋白质合成率明显增加 另外力量性运动在促进蛋白质合成和骨骼肌肉质量增加的同时还会激活 信号轴增加自噬通量水平降解错误蛋白和受损细胞器维持骨骼肌细胞内环境稳态 因此力量性训练对于自噬活性的适度调节有利于 骨骼肌质量及生理功能的维持 小结随着我国人口老龄化加剧以及“静养”等传统养生观的流行 患者日益增多 会导致跌倒、行走不稳、平衡障碍还使得骨折的风险增加 前人研究已经充分证明自噬对于 中骨骼肌质量及肌力维持的重要性而国内对于 的基础及临床研究还尚未深入 本文通过综述/轴调节的自噬在体内调节蛋白质代谢平衡的机制以及自噬介导的骨骼肌及脂肪代谢认为自噬在一定程度上参与了由衰老引发 的分子机制提出以运动作为激活自噬干预手段从体医融合角度阐明运动与自噬在 中的作用机制为 人群的康复提供理论基础 但是运动对机体的影响是系统广泛的其影响不止于/绵阳师范学院学报(自然科学版)轴探究运动改善 的可能机制笔者认为应以 的发病机理入手宏观角度研究运动对机体各个方面的影响最终表现出恢复骨骼肌质量、力量以及生理功能恢复、改善机体脂类异常堆积、减轻炎症反应、抗氧化应激等方面对 的改善作用 参考文献:.()():.():.:.():.:.():.赵乃思赵立平.肥胖终于归入疾病队列/.(健康报):/./.:.():.:.():.:.():.():.:.():.:.:.():.():.():.刘爽孙琛刘畅.脂肪组织中自噬信号通路及其功能.中国生物化学与分子生物学报():.荆文李传芬冯连世.运动激活 改善非酒精性脂肪肝的研究进展.体育科学():.张新颖毛景东杨晓燕等./信号通路的研究进展.微生物学杂志():.卜凡.耐力运动经 介导的自噬维持老年小鼠骨骼肌卫星细胞干细胞属性.重庆:重庆医科大学.梁计陵谢金凤王岑依等.运动诱导细胞自噬在老年肌少症康复中的研究进展.中国康复理论与实践():.王平李敏丁树哲.介导抗阻运动骨骼肌蛋白质合成机制研究进展.中国运动医学杂志():.():.张军军 运动与/轴介导细胞自噬改善肌肉减少性肥胖的研究进展 .:.():.():.赵永军.抗阻、有氧运动对自然衰老小鼠骨骼肌 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