中药黄蜀葵花治疗糖尿病肾病研究进展.pdf

文献综述基金项目：国家自然科学基金项目（）；全国西学中骨干人才培训项目（）中药黄蜀葵花治疗糖尿病肾病研究进展钱琦，周悦欣，安晓飞南京中医药大学附属医院，江苏 南京 摘要：糖尿病肾脏病（，）是指由糖尿病（，）引起的慢性代谢性肾脏病，包括肾脏结构和功能的异常，主要表现为持续性蛋白尿和进行性肾功能减退，是导致终末期肾病（，）的首要原因，严重影响 患者生活质量和预期寿命。近年来大量研究表明，中药黄蜀葵花（，）在降低 蛋白尿和改善肾脏损伤方面疗效显著。具有较好的肾脏保护作用并可改善 患者的临床症状。治疗 的药理机制主要包括减轻炎症反应、抗氧化应激、减轻肾小球高滤过状态和硬化、减轻肾小管损伤和肾间质纤维化、减少足细胞凋亡、改善胰岛素抵抗和调节脂质代谢等。本文就 治疗 蛋白尿和肾脏损伤的临床疗效和细胞分子机制的进展进行阐述，有助于其广泛应用于未来的临床实践。关键词：黄蜀葵花；糖尿病肾病；蛋白尿 ：中图分类号：文献标志码：文章编号：（），：（）（），（），（），：（）；（）；年第 卷月第 期河南中医 流行病学显示，近年来我国糖尿病（，）的发病率和患病率显著上升，年已经达到 ，其中 型糖尿病（，）患者占 以上 。糖尿病肾病（，）是指由 引起的慢性肾脏病（，），是 患者的主要微血管并发症，病变可累及肾小球、肾间质、肾小管甚至全肾 ，是引起终末期肾病（，）的首要原因 。持续性白蛋白尿排泄增加和（或）肾小球滤过率（，）降低是 的主要临床特征，晚期可出现严重的肾功能衰竭，甚至导致患者死亡 。西医治疗目前主要以改善糖脂代谢、控制血压和对症治疗为主 。循证医学表明，肾素 血管紧张素 醛固酮系统（，）拮抗剂对于 引起的 合并高血压患者蛋白尿症状有明显治疗作用 。钠 葡萄糖耦联转运体 （，）抑制剂和胰高血糖素样肽 （，）受体激动剂具有独立于降糖作用的肾脏保护作用，且与 抑制剂相比，受体激动剂可以在 较低患者中使用 。若 发展至 ，则必须采用肾脏替代治疗或肾脏移植 。尽管 患者接受了上述综合治疗，其蛋白尿程度和肾功能衰退水平仍呈进行性加重，寻求新的治疗手段有重要意义。大量研究证实，中医药治疗 取得了显著的疗效和优势，为临床提供了新的治疗方法和靶标 。中药黄蜀葵花（，）在治疗 患者蛋白尿和改善肾功能方面有着独特优势和显著疗效。近年来，、黄蜀葵花总黄酮（，）及其相关制剂（如黄葵胶囊、甲花片等）已逐渐应用于 的临床治疗，在减少 患者尿蛋白和延缓肾功能减退方面疗效显著。本文就 治疗 患者蛋白尿和肾脏损伤的临床疗效和细胞分子机制的进展进行阐述，有助于其广泛应用于未来的临床实践。主要病理机制 西医病理机制 的发病机制复杂多样，多项研究表明 主要与肾血流动力学改变、代谢紊乱、氧化应激和炎症反应等相关 。基本病理改变主要包括肾小球体积肥大、系膜基质增多、系膜溶解、结节、微血管瘤样扩张、渗出性病变、肾小球新生血管病变及肾小管和肾间质病变 。患者慢性高血糖和胰岛素抵抗诱发肾脏氧化应激、炎症损伤、蛋白激酶通路激活、终末糖基化产物（，）大量积聚等共同导致肾小球内皮细胞通透性增高、足细胞融合及凋亡、系膜细胞外基质增多及肾小球基底膜增厚，引起蛋白尿的发生，最终引起广泛肾小球纤维化和硬化，有效肾单位减少，导致蛋白尿和肾功能减退 。中医病因病机中医认为 属于“消渴”中的“下消”，亦可称为“消渴肾病”。消渴肾病继发于消渴病，重在藏泄，责之于湿热。在疾病发生发展过程中，气机郁滞，内热偏盛，水湿停留，继而湿热胶结，瘀阻内生 ，形成以早期脾失健运散精障碍、中期气阴两虚湿热瘀结、晚期阴阳俱虚浊毒内闭为主的病理特点 。故而 病机为本虚标实，以脾肾亏虚为本，湿热瘀阻为标，可根据湿、热、瘀、毒不同时期偏重不同，分别采用益气养阴清热法、利湿化瘀通络法和补肾活血降浊法分期论治 。中药黄蜀葵花药理研究黄蜀葵花，又名侧金盏、秋葵、黄葵、棉花葵，为锦葵科秋葵属植物黄蜀葵的干燥花冠。黄蜀葵花味甘、辛、凉，归肾、膀胱经，具有利尿通淋，活血止血，消肿解毒的功效，主治淋证、吐血、衄血、崩漏、胎衣不下、痈肿疮毒、水火烫伤等。黄蜀葵花首载于 嘉本草，曰“黄蜀葵花治小便淋及催生，又主诸恶疮脓水久不瘥者，作末敷之”；本草衍义 记载：“黄蜀葵花为疮家要药”；本草纲目 记载：“黄蜀葵花消痈肿。浸油，涂汤火伤”；圣济总录 收录独圣散治疗沙石淋痛；本草蒙筌 记载黄蜀葵花治疗淋涩水肿；古今图书集成 记载黄蜀葵花治疗小儿木舌、鼻衄不止；奇效良方 记载黄蜀葵花诸血通治 。由此可见，黄蜀葵花主要功效与 “湿、热、瘀、毒”相关标实论治相互吻合。成分复杂，药理学研究发现其主要包含黄酮类、还原糖类、鞣酸类和长链烃类等化合物，主要包括金丝桃苷、槲皮素、异槲皮素、棉花皮素 葡萄糖醛酸苷、槲皮素 葡萄糖苷、杨梅黄酮和槲皮素 洋槐花苷等 ，其中金丝桃苷、异 年第 卷月第 期河南中医 槲皮素和槲皮素、单葡萄糖醛酸苷可能是 发挥治疗作用的主要活性成分 。黄蜀葵花治疗 临床研究 主要临床表现为尿蛋白水平升高和肾功能减退，包括微量白蛋白尿和（或）下降 。持续性蛋白尿是 进展为 的独立危险因素，所以减少尿蛋白是治疗 的主要手段并具有重要临床意义 。大量临床试验观察证明，对 蛋白尿和肾脏损伤有较好的疗效。余江毅等 通过随机对照试验发现 患者在口服达美康和卡托普利的基础上加用 可显著改善肾功能、降低尿蛋白水平。赵越等 观察黄蜀葵花片治疗 引起的 早期患者尿蛋白的临床疗效发现，可明显降低 引起的 早期患者尿白蛋白（）与尿肌酐（，）水平比。邱瑜等 采用随机对照的方法发现 联合阿魏酸哌嗪治疗 患者尿蛋白和改善肾功能方面较对照组更显著。钱才凤等 通过随机对照实验发现黄葵胶囊联合缬沙坦对早期 患者微量白蛋白尿疗效显著，能有效降低患者的尿白蛋白排泄率，延缓病情进展。胡江平等 选择 例早中期 患者，随机对照观察黄葵胶囊联合替米沙坦的临床疗效发现，其可以显著改善患者的中医症候，降低 尿蛋白定量和血肌酐（，）水平，增加血糖血脂达标率，延缓肾功能恶化。马腾等 发现在 期 患者中，黄葵胶囊联合前列地尔治疗较对照组 尿蛋白定量、尿素氮（，）、总胆固醇（，）、三 酰 甘 油（，）、尿白蛋白排泄率均有较明显改善，同时不良反应明显减少。黎晓辉等 随机对照观察 例 患者发现，在氯沙坦钾的基础上加用黄葵胶囊后患者尿白蛋白排泄率、空腹血糖（，）、尿 、血脂及 等各项指标均有明显改善，两者有相互协同的作用且疗效显著。此外有 分析显示，联合 阻断剂对 患者 尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率和 更有效 。上述研究表明在西医综合治疗的基础上，对进一步改善 患者的蛋白尿和保护肾功能是有效和安全的。一项关于黄葵胶囊治疗肾脏病的临床综合评价认为，黄葵胶囊治疗 的临床价值评为 类（综合得分为 分，即临床价值好），安全性价值评为 类（综合得分为 分，即风险较可控，安全性较好）。黄葵胶囊联合血管紧张素受体阻滞剂（，）或血管紧张素转化酶抑制剂（，）类药物治疗 在提高临床总有效率、降低 、尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率和 、方面均优于单独使用 治疗，且无明显不良反应。常见的副作用是可耐受的胃肠道不适，但发生率极低。多项荟萃研究发现，其在治疗尿蛋白的同时不增加不良事件的风险，各项研究中均未见严重不良事件 。以上研究表明，及其相关制剂目前已广泛应用于临床，在减少尿蛋白方面具有较好的疗效。此外，不仅可用于治疗 ，对于原发性肾小球疾病、继发性肾小球肾炎和高血压性肾损伤等疾病也均有不同程度的疗效 。黄蜀葵花治疗 的机制研究进展 有抑制炎症、抗氧化、抗凝血、降血糖、延缓肾小管损伤和肾纤维化等作用，其治疗 的机制复杂多样，目前尚未被完全阐明 。现有研究发现，可以通过减轻炎症反应、抗氧化应激、减轻肾小球高滤过状态和硬化、减轻肾小管损伤、改善肾间质纤维化、减少足细胞凋亡、改善胰岛素抵抗和调节脂质代谢等多种机制降低 蛋白尿和减缓肾脏损伤，发挥保护肾脏的作用。减轻炎症反应炎症反应是 进展的重要机制，转化生长因子 （，）、白细胞介素（，）家族、趋化因子和黏附因子等多种炎症因子参与 的发生发展，炎症信号通路被激活，从而导致系膜细胞增生、炎症细胞浸润、细胞外基质增厚、肾小管及肾间质纤维化，最终导致肾脏损伤 。肿瘤坏死因子（，）是 炎症的主要触发因素之一，信号传递需要 来促进 转换酶（，）的运输和激活。可以通过抑制 信号通路的激活和减轻内质网应激下调促炎症因子的表达，从而剂量依赖性地改善肾脏炎症 。崔栀等 研究表明，提取物对大肠杆菌内毒素诱导的人中性粒细胞分泌 具有抑制作用。高志田 年第 卷月第 期河南中医 等 发现，黄葵胶囊可明显降低 患者血清 反应蛋白及 水平，从而减轻 的微炎症状态。因此，抑制异常炎症反应是 治疗 相关肾脏损伤最基本的药理机制 。抗氧化应激 患者存在慢性高血糖状态，活性氧产生增加，多元醇途径被激活，积聚增加、蛋白激酶 和己糖胺途径过度激活，导致肾小球内皮细胞、足细胞和肾小管间质细胞等损伤，从而引发肾脏炎症反应、细胞凋亡和肾小球纤维化 。高血糖诱导的氧化应激反应在 疾病发展过程中起着不容忽视的作用，同时肾小球、肾小管和系膜细胞的功能失调也加剧氧化应激的发生，形成恶性循环。黄葵胶囊可下调 丝裂原活化蛋白激酶（，）和磷脂酰肌醇 激酶（，）蛋白激酶 （，）通路的活性，减少 和 在 大鼠模型肾皮质中的表达水平，调节氧化应激和 通路来减轻 大鼠的肾纤维化 。余江毅等 通过临床研究指出，黄蜀葵花醇提物对 患者有清除氧自由基，减轻肾小管间质病变的作用。徐伟明等 发现黄葵胶囊可以升高抗氧化物质血清超氧化物歧化酶（，）水平，降低氧化应激产物丙二醛水平，从而减轻氧化应激导致的肾损伤。减轻肾小球高滤过状态和硬化 早期患者持续的肾小球高滤过状态和高囊内压会导致不可逆的肾脏损伤，包括肾脏超微结构改变、肾血管和肾小管的损伤，促进 的发生和进展 。肾小球肥大、肾小球基底膜增厚和轻度系膜细胞增生是 早期肾小球的病理变化，而 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（，）信号通路及其下游调控因子 的异常激活在其中发挥了重要作用，是高血糖诱导肾小球损伤的重要分子机制。黄葵胶囊可以通过抑制 信号活性，缓解 早期肾小球病理改变 。肾小球硬化是 晚期最主要的病理改变，糖脂代谢异常以及炎症因子异常分泌都可以引起肾小球硬化 。王瑞强等 通过肾大部分切除大鼠模型研究发现，制剂可通过减少 平滑肌肌动蛋白（，）在肾小球中的表达抑制成纤维细胞增殖和细胞外基质合成，减轻肾小球硬化和肾损伤。减轻肾小管损伤 早期即可出现肾小管功能结构异常，并且肾小管损伤程度决定了肾纤维化的进展程度，其发生机制包括管球反馈及转运机制异常、肾小管上皮细胞肥大、基底膜增厚、刷状缘减少、上皮 间充质转化及萎缩等 。肾小管损伤后临床多表现为尿蛋白水平的异常升高 ，血清胱抑素 、视黄醇结合蛋白和尿 微球蛋白、微球蛋白、乙酰 氨基葡萄糖苷酶、肾损伤分子 等肾小管损伤标志物与 预后密切相关 。黄葵胶囊治疗可以降低 患者尿 微球蛋白、尿 乙酰 氨基葡萄糖苷酶、可滴定酸、视黄醇结合蛋白及 尿蛋白定量水平，证实 对肾小管损伤具有保护作用 。改善肾间质纤维化 患者肾间质纤维化（，）是其主要的病理变化之一，主要包括成纤维细胞异常增殖以及大量细胞外基质沉积。高血糖状态引起肾脏 信号通路激活，胶原分泌增加，诱导成纤维细胞分化并促进 。会上调 信号通路活性，促进肾小管细胞的增殖和纤维化 。同时肾小管上皮细胞收缩和迁移增强，大量细胞外基质沉积，包括 和纤维连接蛋白，以及肾脏中 钙黏蛋白。黄葵胶囊联合二甲双胍治疗可以通过 信号通路调节上述纤维化蛋白的表达，抑制细胞增殖和纤维化，从而缓解 进展 。冯媛等 利用大鼠单侧输尿管梗阻模型研究发现，可以通过降低肾组织骨桥蛋白和结缔组织生长因子（，）、恢复 逆向调控因子 和 蛋白表达来发挥抗肾间质纤维化的作用。减少足细胞凋亡肾小球足细胞及其足突是肾小球滤过屏障的重要组成成分，对维持肾小球滤过功能有关键作用。足细胞丢失和密度降低是 发生的早期事件 。可以降低尿白蛋白与尿肌酐的比值，减轻足细胞凋亡。体外研究表明，主要活性成分金丝桃苷能减轻 诱导的足细胞凋亡，可以抑制 引起的细胞凋亡蛋白酶的增加 。等 发现 可以减轻链脲佐菌素（，）诱导的 早期大鼠尿蛋白及肾损害，金丝桃苷预处理可抑制 诱导的 和 表达增加，为 保 年第 卷月第 期河南中医 护 足细胞损伤提供了直接证据。炎性小体的激活是 引起足细胞凋亡的特征之一，可以降低 和 的蛋白表达水平减轻足细胞损伤和凋亡，通过激活 通路抑制 炎性小体的激活，调节甲基转移酶 依赖的 修饰，改善高血糖刺激引起的足细胞损伤和凋亡，故而 通路是改善 足细胞损伤的重要途径 。改善胰岛素抵抗胰岛素抵抗（，）是 肾脏损伤的重要机制。诱导 病理损伤主要有 异常升高、基底膜增厚、足细胞及其裂孔膜（，）损伤、肾小球弥漫性或结节性硬化，肥胖、高血糖和炎症状态是促进足细胞 和肾小球功能障碍的重要因素 。肾小球实质细胞 可导致线粒体功能障碍和内质网应激，并进一步引起肾小球细胞滤过屏障功能破坏和蛋白尿的生成 。蔡红蝶等 研究发现，中异槲皮苷、金丝桃苷、槲皮素、槲皮素 葡萄糖苷和棉皮素 葡萄糖醛酸能调控前脂肪细胞的增殖，促进脂肪细胞分化及糖脂代谢相关因子的表达，从而促进前脂肪细胞分化，增加葡萄糖的利用，继而改善 水平。黄葵胶囊可以通过调控 信号通路活性改善 大鼠模型 状态，减轻足细胞损伤并延缓肾功能的下降 。调节脂质代谢随着 患者蛋白尿出现伴随肾脏组织细胞低密度脂蛋白受体上调，介导大量脂质蓄积在肾脏实质细胞内，引起代谢异常并进一步加重 蛋白尿和肾脏损伤。可通过改善自噬活性和调节线粒体功能减轻 患者由于脂质积累导致肝脏的炎症反应 。可促进前脂肪细胞增殖，调节 、和 的活性、减少脂肪因子包括脂联素和抵抗素的表达，减轻内质网应激并改善脂质代谢紊乱，减少 患者的肾脏损伤和脂质积累 。联合格列吡嗪可明显降低 模型大鼠血浆中血脂、血清肌酐和尿微量白蛋白水平，减轻肾脏病理组织学病变 。于春军等 临床研究发现，早期 患者治疗上加用黄葵胶囊后 及 均有明显下降，可以延缓 进程。刘洪等 观察在降血脂药物联合厄贝沙坦的基础上加用黄葵胶囊可明显降低 引起的 患者血清 和 水平，差异有统计学意义（）。小结与展望 已经逐渐成为影响 患者生活质量和预期寿命的主要微血管并发症，也给我国国民经济造成了巨大的负担 。针对 蛋白尿和肾脏损伤，目前西医主要采取在严格控制血糖血压的基础上选择性应用 抑制剂、抑制剂或 激动剂等药物 。研究表明，虽然对 患者采取了生活方式干预和上述药物的西医综合治疗，但 患者的蛋白尿和肾脏功能减退方面仍呈现不可逆的趋势，这是目前临床治疗 的难点和所存在的主要问题，寻找新的干预手段和治疗药物有重要意义。可以通过减轻炎症反应和氧化应激、改善肾小球高滤过状态和肾小球硬化、减轻肾小管损伤和肾间质纤维化、减少足细胞凋亡、改善 和调节脂质代谢等多重机制减轻 患者尿蛋白和肾脏损伤。与 、雷公藤多苷片等药物联合运用可进一步提高疗效 。近年来，随着网络药理学和组学技术的发展，治疗 蛋白尿和肾脏损伤的作用机制、作用靶点、生物活性及生物过程将逐渐阐明 。在循证医学证据和西医规范化治疗的基础上，基于中医理论并个体化应用 及其制剂治疗 患者蛋白尿和肾脏损伤可取得显著的临床效果，对防治 病情的持续进展有重要临床意义，值得在未来的临床实践中进一步应用和探索。参考文献：中华医学会糖尿病学分会 中国 型糖尿病防治指南（年版）中华内分泌代谢杂志，（）：，：？，（）：中华医学会肾脏病学分会专家组 糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南 中华肾脏病杂志，（）：中国老年 型糖尿病防治临床指南 编写组 中国老年 型糖尿病防治临床指南（年版）中国糖尿病杂志，（）：，年第 卷月第 期河南中医 ：，（）：蔡松，邬静娜，张宇，等 高血压合并糖尿病肾病患者的临床特点分析 心脑血管病防治，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：中华医学会肾脏病学分会专家组 终末期糖尿病肾脏病肾替代治疗的中国指南 中华肾脏病杂志，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：安晓飞，赵越，朱琳，等“消肾方”干预 型糖尿病肾病早期蛋白尿和肾损伤的前瞻性研究 江苏中医药，（）：朱琳，商洪涛，余江毅，等 从脾不散精论糖尿病肾脏病的中医病机 中国中医药现代远程教育，（）：周悦欣，田瑞娜，赵越，等 分期论治糖尿病肾病蛋白尿和肾脏损伤 河南中医，（）：周青，张丹，徐超，等 黄蜀葵花研究进展 中国实验方剂学杂志，（）：高雷，张平，程钢 黄蜀葵花的研究进展 安徽医药，（）：周雷 黄蜀葵花总黄酮研究进展 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