幽门螺杆菌毒力因子CagA诱发胃癌机制的研究进展.pdf

Chin J Gastroenterol,2022,Vol.27，No.8幽门螺杆菌毒力因子CagA诱发胃癌机制的研究进展*赵梅1王海强2石璠1郑淑丹1张杨3郑丽红4#黑龙江中医药大学1（150040）黑龙江中医药大学附属第一医院消化二科2消化一科3黑龙江中医药大学附属第四医院消化内科4摘要胃癌是世界第五大最常见癌症和第三大癌症死亡原因，幽门螺杆菌（Hp）感染作为诱发胃癌最重要的危险因素，一直是研究的热点和难点。毒力蛋白CagA作为Hp毒力最强的致病因子和唯一细菌来源的癌症蛋白已被广泛研究，但其具体的致病机制依旧尚未明晰。本文从宿主细胞形态改变、炎症反应、氧化应激和DNA损伤、肿瘤干细胞特性增强、癌基因异常表达五个方面，对近年来国内外Hp毒力因子CagA诱发胃癌机制的研究进展作一综述，旨在为今后胃癌的临床诊断和治疗提供有效且精确的靶点。关键词幽门螺杆菌；CagA；胃肿瘤Progress in Research on Pathogenic Mechanism of Helicobacter pylori Virulence Factor CagA in Inducing Gastric Cancer ZHAO Mei1,WANG Haiqiang2,SHI Fan1,ZHENG Shudan1,ZHANG Yang3,ZHENG Lihong4.1Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin(150040);2Department of Gastroenterology II,3Department of Gastroenterology I,First Affiliated Hospital,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin;4Department of Gastroenterology,Fourth Affiliated Hospital,Heilongjiang University of Chinese Medicine,HarbinCorrespondence to:ZHENG Lihong,Email:AbstractGastric cancer ranks as the fifth most common cancer and the third leading cause of cancer death in the world.Helicobacter pylori(Hp),as the most important risk factor inducing gastric cancer,has always been a hot spot and difficult area of research.The virulence protein CagA,as the most virulent pathogenic factor of Hp and the only oncoprotein of bacterial origin,has been widely studied,but its specific pathogenic mechanism is still unclear.This article reviewed the progress in research on the mechanism of Hp virulence factor CagA in inducing gastric cancer in recent years from five aspects:morphological changes of host cells,inflammatory response,oxidative stress and DNA damage,enhanced characteristics of tumor stem cells and abnormal expression of oncogenes,aiming to provide effective and precise targets for the diagnosis and treatment of gastric cancer in future.Key wordsHelicobacter pylori;CagA;Stomach NeoplasmsDOI：10.3969/j.issn.10087125.2022.08.009*基金项目：国家自然科学基金（81973601）；国家中医药管理局第五批全国中医临床优秀人才研修项目：国中医药人教函 2022 1号；黑龙江中医药大学“优秀青年骨干教师”计划（15041190018）#本文通信作者，Email:胃癌是起源于胃黏膜上皮，经多因素、多步骤组织病理级联反应长时间累积发展而来的一种恶性肿瘤1。2018年全球癌症统计数据显示胃癌的新发病例超过100万例，死亡人数可达783 000例，位列世界第五大最常见癌症和第三大癌症死亡原因2。胃癌的致病因素主要包括幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）感染、肿瘤家族史、饮酒、高盐饮食等，其中Hp阳性患者的胃癌风险较阴性患者增加了6倍3。Hp 感染被认为是胃癌发病中最重要的危险因素4，并在1994年被WHO归为类致癌原，根除Hp可有效降低胃癌发病率，国内共识已将根除Hp作为胃癌的一级防护措施5。Hp 的致病性主要归因于多种毒力因子，如细胞毒素相关基 因 A（cytotoxin associated gene A,CagA）、空 泡 毒 素 A（vacuolating cytotoxin A,VacA）等，其中CagA作为毒力最强的致病因子在Hp相关胃癌的进展中发挥关键作用6。随着CagA相关研究的不断深入，学者们发现CagA能诱导宿主细胞出现形态改变、炎症反应、氧化应激、肿瘤干细胞特性增强和癌基因的异常表达，均是诱发胃癌的关键机制。本文就CagA诱发胃癌机制的研究进展作一综述，旨在为今后胃癌的临床诊断和治疗提供有效且精确的靶点。一、CagA诱发胃癌的致病基础1.CagA的结构：CagA蛋白是Hp致病岛末端CagA基因编码的高免疫原性蛋白7，主要由折叠的N末端区域和内在无序C末端区域组成，N端中心区域的LysXnArgXArg基序有利于CagA入侵极化宿主细胞，位于无序C末端区域的谷氨酸脯氨酸异亮氨酸酪氨酸丙氨酸基序（GluProIle 504胃肠病学2022年第27卷第8期TyrAla,EPIYA）和CagA多聚化基序均是CagA致病的重要结构8。2.CagA的易位和活化：感染胃上皮细胞的Hp以CagA+菌株为主，CagA主要通过型分泌系统注射和多种定植因子共同推进后进入宿主细胞9，并根据宿主细胞的极性以不同基序固定于质膜的内叶上。CagA易位后会被Src家族激酶（Src family kinase,SFK）和 cAbl激酶在 EPIYA 位点进行磷酸化，该磷酸化过程不但具有时间依耐性，还有激酶对基序的选择性10。CagA是第一个被证实与严重消化系统疾病密切相关的Hp毒力因子，主要通过磷酸化和非磷酸化的方式参与多个宿主蛋白的相互作用并影响宿主细胞的生理功能11，磷酸化的 CagA 可结合并激活蛋白酪氨酸磷酸酶 2（SHP2）等含有SH2结构域的宿主蛋白，扰乱ERK/MAPK、Wnt/catenin等信号通路的转导，导致细胞黏附、伸长、增殖和IL8表达等发生异常12。但并非所有CagA引起的病理变化均以磷酸化为前提，非磷酸化时CagA多聚化基序可与PARIb、Ecadherin/catenin、cMet、GrB2等蛋白结合影响宿主细胞的生理功能，因此非磷酸化在CagA的致病过程中起有与磷酸化同等重要的作用。二、CagA诱发胃癌的具体机制1.胃上皮细胞的形态改变 CagA 诱发蜂鸟表型：SHP2主要调节多种细胞的生长、分化、迁移和存活，作为已知的第一个人类肿瘤蛋白磷酸酶，是决定CagA+菌株毒力强弱的关键分子，其功能障碍是导致胃肠道慢性炎症和癌症的关键因素13。CagA在宿主细胞质膜上以Tyr位点酪氨酸磷酸化依赖的方式招募SHP2，并与单个SHP2结合形成CagASHP2复合物，活化的SHP2通过Ras依赖和非依赖的途径刺激ERK/MAPK，进而激活Ras/Raf/MEK/ERK 信号通路，解除对细胞增殖的调控并引发异常的有丝分裂反应，诱导细胞伸长形成针状突起，构成“蜂鸟表型”的形态变化1415。该表型的基本特征是提高细胞活力和散布并拉长细胞形状，类似于肝细胞生长因子诱导的细胞散射、伸长、扩散等变化16。因此CagA的形态发生活性依赖于 ERK/MAPK 的活化，研究发现 SHP2 不但参与 CagA 对ERK/MAPK活性的正向调节，同时延长了ERK被激活的持续时间，进一步证实CagA的磷酸化是诱导蜂鸟表型和细胞散射表型的必要条件15。此外，CagASHP2复合物可诱导控制细胞黏附、扩散、分化、运动和死亡的黏着斑激酶（FAK）去磷酸化，由此影响宿主的细胞骨架、细胞外基质分子结合的局部黏附位点以及膜突起的结构变化，最终引起细胞运动以及形态的改变17。也有研究发现CagA与Csk相互作用形成的 CagACsk 复合物可抑制 SFK 来影响肌动蛋白结合蛋白（cortactin、vinculin等）的磷酸化状态18，导致肌动蛋白聚合、细胞骨架整体重排，促进细胞的运动、散射和伸长17，进一步诱导“蜂鸟表型”细胞的形态变化，从而促进胃黏膜组织的癌变。CagA 诱 发 上 皮 间 质 转 化（epithelialmesenchymal transition,EMT）：EMT是上皮细胞转化为具有间质细胞表型的生理过程，这种转化有助于细胞在胚胎中的迁移，但不适当的激活能促进肿瘤自身的转移和进展。在EMT的变化过程中，正常上皮细胞的极性、黏附和紧密连接受损，导致细胞伸长，从圆形或类圆形变为梭形并出现伪足，最终形成间充质表型；上皮细胞获得迁移活性，由静止转变为可运动的间充质细胞19，这样的转变增强了细胞的迁移特性、侵袭性和抗凋亡能力20。有研究21发现CagA可激活Hippo信号通路的中心分子促癌基因YAP，促进其转核并在转录共激活因子的作用下诱导下游靶基因CTGF、CYR61等的异常表达，导致YAP表达上调且Ecadherin表达下调，同时还伴随着间叶标志物 Ncadherin、Vimentin和 Snail的表达增加，最终诱导上皮细胞发生EMT样改变，导致胃黏膜发生早期慢性胃炎病变，并逐步向恶性胃黏膜转化。2.CagA增强胃癌干细胞特性：肿瘤干细胞学说认为肿瘤细胞会产生具有干细胞特性的种子细胞，可进行无限的自我更新，同时具有诱导肿瘤、抵抗放化疗、高转移等特性，对恶性肿瘤的诱发十分关键22。CD44和Lgr5是胃肠道肿瘤干细胞的重要表面标志物，已有研究23证实CagA+的胃癌细胞中，CD44+的胃癌干细胞样细胞数量增加，胃癌干细胞标志物CD44表达亦增强，而在此过程中Wnt/catenin信号通路发挥了重要作用。当CagA+的Hp感染胃上皮细胞后，CagA与Ecadherin竞争该通路的核心成分catenin，减弱上皮细胞间的黏附链接，促进和增强catenin的核转位与转录活性，继而触发Wnt/catenin信号通路7。研究发现此过程依赖于CagA与cMet和（或）Akt介导的PI3K/Akt信号通路，即引起下游靶基因GSK3的失活，继而促进catenin C末端Ser675 和 Ser552 位点的磷酸化，促进 catenin 与 Nanog 和Oct4启动子的结合，提高Nanog和Oct4启动子活性，导致感染患者胃癌组织中Nanog和Oct4表达上调24。3.CagA诱发炎症反应：炎症反应本身可诱导致癌性突变、促进肿瘤和血管的生成，而Hp感染胃上皮细胞后释放的毒力因子是造成炎症反应和黏膜损伤的重要原因25。CagA作为Hp毒力最强的致病因子，可通过扰乱NFB信号通路、JAK/STAT信号通路等关键的炎症通路来诱发促炎细胞因子的高水平释放，进而激活中性粒细胞迁移至感染的胃黏膜，造成组织损伤，并将Hp感染引起的炎症反应放大，对机体产生更严重的伤害，最终促进胃癌的进展。NFB是调控机体炎症反应、免疫应答、细胞凋亡与应激反应的关键核转录因子，磷酸化的EPIYAC基序可活化NFB并上调IL8，而IL8作为目前已知最强的多形核白细胞趋化激活因子，主要调控肿瘤增殖和转移26，对于Hp相关 505Chin J Gastroenterol,2022,Vol.27，No.8胃癌的发生、发展和转移起有至关重要的作用。ETS1在细胞炎症反应、白细胞迁移和运动的正调控中起有关键作用，其异常表达有助于促进炎症性疾病的发病，而最新研究27发现CagA激活NFB可介导ETS1表达上调，且ETS1表达与Hp相关性胃炎的严重程度显著相关。当CagA激活NFB和（或）STAT3即可诱导促炎细胞因子和抗凋亡蛋白的产生，促进癌症易感细胞的扩张并阻止其凋亡，最终导致肿瘤的发生14。研究发现CagA+菌株感染的胃黏膜细胞中IL6和IL11表达上调，非磷酸化CagA通过IL6受体的gp130亚基诱导STAT3磷酸化来操纵宿主免疫和促进免疫逃避能力7,28，从而加重炎症。STAT3还能与炎症相关的FGFR4通过类固醇受体共激活剂建立前馈激活环，进一步响应Hp的感染29。除上述经典的炎症通路外，Hp还能以CagA依赖的方式激活PI3K/Akt信号通路，促使巨噬细胞产生IL12并诱导IFN，从而产生T细胞应答，最终导致胃黏膜的炎症增强，加剧黏膜损伤30。4.CagA诱发氧化应激和DNA损伤：Hp感染会导致多种宿主细胞产生活性氧（reactive oxygen species,ROS），中性粒细胞是其主要来源31。而ROS作为生物体内需氧细胞正常代谢的天然副产物，已被证实可诱导基因突变并激活致癌途径来诱导肿瘤的发生32。正常中低水平的ROS参与机体免疫，但人体的免疫反应并不能完全清除Hp，持续的慢性炎症形成过氧化氢（H2O2）和ROS累积，一旦ROS浓度过高就会损伤DNA，并导致胃黏膜发生氧化应激33。CagA可诱导线粒体产生ROS，并促进高水平H2O2造成DNA损伤34，由于线粒体脱氧核糖核酸靠近电子转移链并缺乏保护性组蛋白或脱氧核糖核酸结合蛋白，因此较核脱氧核糖核酸更容易受到ROS的影响，且DNA损伤出现更早，也更敏感35。DNA损伤后会激活基因修复和损伤耐受，出现有丝分裂退出、基因组不稳定或细胞死亡的自我保护，但会加大错配修复并促进肿瘤进展36，与此同时部分DNA损伤细胞能抗细胞凋亡来促进损伤细胞的癌变37。此外，CagA激活JAK/STAT3信号触发的炎症反应也会引起 ROS增加，造成DNA损伤并加速突变积累，从而加速包括胃癌在内的多种肿瘤进展28。5.CagA诱发癌基因的异常表达：胃癌相关基因的异常表达与Hp感染密切相关，尤其是CagA+菌株诱发的多个信号通路下游会诱导癌基因异常表达，出现Ras、ErbB2、cMet等原癌基因的上调和p53、p14ARF、GKN1等抑癌基因的下调，最终促进胃癌的发生和转移。Ras基因调控细胞的增殖、生长、转移和变异，其变异与恶性肿瘤密切相关，尤其是KRas位点的突变和增多是引发胃癌的重要因素。有研究证实CagA可上调Ras基因并通过Ras/MEK/ERK信号通路调节相关基因的表达，导致细胞增殖转化，诱导胃癌的发生38。ErbB1和ErbB2也参与调控胃黏膜细胞增殖和胃癌进展，在Hp感染中对DNA损伤的胃上皮细胞产生抗凋亡作用，以ErbB2的过表达与CagA关系尤为密切39。此外，CagA还可通过cMet激活在胃癌等肿瘤细胞中十分活跃的PI3K/Akt信号通路，从而诱导XIAP E3泛素连接酶磷酸化并启动促凋亡因子Siva1的泛素化和蛋白酶体解，导致细胞凋亡和 DNA 损伤反应受到抑制9。研究显示Hp感染相关的致癌性与CagA抑制p53蛋白的肿瘤抑制功能有关，CagA诱导p53蛋白降解由p14ARF与p53负性调节因子mdm2结合的相对水平决定，而p14ARF基因的高甲基化或删除导致自身水平降低的同时Hp有效降解p53，从而促使胃癌发生40。Hp感染还可通过CagA/pERK/AUF1途径下调肿瘤抑制基因 GKN1 表达来促进胃癌的发展41。此外，CagA可激活NFB，而活化的NFB在癌基因的异常表达中同样发挥重要作用，如NFB与Reverb启动子结合增加胃黏膜内的细菌定植42；还能诱导胃上皮细胞中的胞苷脱氨酶（AID）异常表达，导致肿瘤抑制因子p53发生高突变43；也能直接结合miR2233p的启动子，刺激miR2233p上调，诱导ARID1A抑癌基因表达降低，从而促进胃癌细胞的增殖和迁移44。有研究指出，未磷酸化的CagA通过增强其与宿主细胞质中PDK1的相互作用来增加Akt磷酸化，然后通过NFB活化导致DNMT1过表达，最终增加肿瘤抑制基因的高甲基化，促进胃癌的发展45。三、结语与展望综上所述，Hp毒力蛋白CagA的致病性是多方面的，首先是其特殊的结构基础，其次是感染后进入宿主细胞的方式，以及易位后EPIYA基序和CagA多聚化基序分别以磷酸化和非磷酸化的途径诱导宿主细胞出现蜂鸟表型和EMT的形态变化，增强胃癌干细胞特性，促进炎症反应和氧化应激造成DNA损伤，扰乱各种信号通路来诱导癌基因的异常表达，最终导致胃癌的发生与进展。明确CagA的致病机制是临床有效根除Hp并抑制胃癌发生、发展以及明确治疗方案的基础，其中破坏CagA的结构，阻断CagA易位，降低其磷酸化激酶活性，以及改善宿主细胞形态变化、抑制炎症反应和氧化应激、减弱干细胞强度、调节癌基因异常表达等均有可能成为胃癌潜在的预防方向和治疗靶点，但对于其具体的防治措施和药物仍然缺少相关的研究基础，因此未来仍需行进一步研究探讨。参考文献 1 吉祥,卞兆连,邵建国.Hp与胃癌的研究进展J.交通医学,2021,35(2):129134.2 SUNG H,FERLAY J,SIEGEL R L,et al.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countriesJ.CA Cancer J Clin,2021,71(3):209249.3 YAN L,CHEN Y,CHEN F,et al.Effect of Helicobacter pylori eradication on gastric cancer prevention:updated report from a randomized controlled trial with 26.5 years of followupJ.Gastroenterology,2022,163(1):154162.e3.4 孙凯旋,张眉佳,廖成功,等.中国人群胃癌发病影响因素的 Meta 分析J.现代肿瘤医学,2022,30(8):14311438.5 刘文忠.“第五次全国Hp感染处理共识报告”解读J.胃肠病学,2017,22(6):321324.6 ALIPOUR M.Molecular mechanism of Helicobacter pyloriinduced gastric cancerJ.J Gastrointest Cancer,2021,52(1):2330.7 TAKAHASHIKANEMITSU A,KNIGHT C T,HATAKEYAMA M.Molecular anatomy and pathogenic actions of Helicobacter pylori CagA that underpin gastric carcinogenesisJ.Cell Mol Immunol,2020,17(1):5063.8 BUCCI P,BARBAGLIA Y,TEDESCHI F,et al.Helicobacter pylori infection:a balance between bacteria and hostJ.Rev Argent Microbiol,2023,55(1):6067.9 PALRASU M,ZAIKA E,ELRIFAI W,et al.Bacterial CagA protein compromises tumor suppressor mechanisms in gastric epithelial cellsJ.J Clin 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basis and functional consequence of Helicobacter pylori CagA multimerization in cellsJ.J Biol Chem,2006,281(43):3234432352.17TEGTMEYER N,HARRER A,ROTTNER K,et al.Helicobacter pylori CagA induces cortactin Y 470 phosphorylationdependent gastric epithelial cell scattering via Abl,Vav2 and Rac1 activationJ.Cancers(Basel),2021,13(16):4241.18KNORR J,SHARAFUTDINOV I,FIEDLER F,et al.Cortactin is required for efficient FAK,Src and Abl tyrosine kinase activation and phosphorylation of Helicobacter pylori CagAJ.Int J Mol Sci,2021,22(11):6045.19AKRIDA I,BRAVOU V,PAPADAKI H.The deadly crosstalk between Hippo pathway and epithelialmesenchymal transition(EMT)in cancerJ.Mol Biol Rep,2022,49(10):1006510076.20SUAREZCARMONA M,LESAGE J,CATALDO D,et al.EMT and inflammation:inseparable actors of cancer progressionJ.Mol Oncol,2017,11(7):805823.21李年双.幽门螺杆菌CagA通过调控Hippo/YAP信号诱导细胞上皮间充质转化中的作用机制研究D.南昌：南昌大学,2018.22DALERBA P,CHO R W,CLARKE M F.Cancer stem cells:models and conceptsJ.Annu Rev Med,2007,58:267284.23雍鑫.CagA阳性幽门螺杆菌在促胃癌细胞干性特征增强中的作用及其机制研究D.重庆：第三军医大学,2016.24YONG X,TANG B,XIAO Y F,et al.Helicobacter pylori upregulates Nanog and Oct4 via Wnt/catenin signaling pathway to promote cancer stem cell like properties in human gastric cancerJ.Cancer Lett,2016,374(2):292303.25PISCIONE M,MAZZONE M,DI MARCANTONIO M C,et al.Eradication of Helicobacter pylori and gastric cancer:a controversial relationshipJ.Front Microbiol,2021,12:630852.26李彦.NFB与IL8在幽门螺杆菌相关性胃癌组织中的表达及意义D.青岛：青岛大学,2016.27TENG Y,CANG B,MAO F,et al.Expression of ETS1 in gastric epithelial cells positively regulate inflammatory response in Helicobacter pyloriassociated gastritisJ.Cell 506胃肠病学2022年第27卷第8期Cancer J Clin,2021,71(3):209249.3 YAN L,CHEN Y,CHEN F,et al.Effect of Helicobacter pylori eradication on gastric cancer prevention:updated report from a randomized controlled trial with 26.5 years of followupJ.Gastroenterology,2022,163(1):154162.e3.4 孙凯旋,张眉佳,廖成功,等.中国人群胃癌发病影响因素的 Meta 分析J.现代肿瘤医学,2022,30(8):14311438.5 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controversial relationshipJ.Front Microbiol,2021,12:630852.26李彦.NFB与IL8在幽门螺杆菌相关性胃癌组织中的表达及意义D.青岛：青岛大学,2016.27TENG Y,CANG B,MAO F,et al.Expression of ETS1 in gastric epithelial cells positively regulate inflammatory response in Helicobacter pyloriassociated gastritisJ.Cell 507Chin J Gastroenterol,2022,Vol.27，No.8Death Dis,2020,11(7):498.28JACKSON C B,JUDD L M,MENHENIOTT T R,et al.Augmented gp130medi