银屑病与非酒精性脂肪性肝病相关性的Meta分析.pdf

临床研究203皮肤病与性病 2023 年 6 月第 45 卷第 3 期 Dermatology and Venereology，June.2023，Vol.45，No.3【基金项目】段行武，E-mail：【收稿日期】2023-02-05银屑病与非酒精性脂肪性肝病相关性的 Meta 分析刘克帅1，2，李月2，3，祝佳音1，2，尹强1，2，徐春艳1，2，段行武1（1.北京中医药大学东直门医院，北京100700；2.北京中医药大学，北京100029；3.卫生部中日友好医院，北京100029）【摘要】目的系统评价银屑病和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）之间的相关性。方法计算机检索 20002022 年期间在 Pubmed、Embase、Cochrane 英文数据库和中国知网、万方、维普中文数据库中公开发表关于银屑病与 NAFLD 相关性的研究文献，使用 NOS 和 MINOS 文献质量评价表独立对纳入文献的质量进行评价，并提取相关文献数据。应用 Review Manager 5.4 和 Stata 17.0 软件进行统计学分析和作图。结果共有 11 篇研究文献符合纳入标准，其中 4 篇为队列研究，4篇为病例对照研究，3 篇为横断面研究，共涉及 13 项研究，包括 352782 例银屑病患者和 1586470 例对照人群。结果显示：银屑病患者患 NAFLD 的几率较健康对照人群明显升高OR=2.17（95%CI：1.642.86），P 0.001。银屑病患者较健康对照人群有着更高的身体质量指数（BMI）MD=1.59（95%CI：0.762.42），P=0.001，同时患有糖尿病 OR=1.51（95%CI：1.291.77），P 0.001、高脂血症 OR=1.37（95%CI：1.111.69），P=0.003、代谢综合征 OR=1.47（95%CI：1.201.82），P=0.0003的几率明显增加。在调整组间 BMI 值和代谢综合征患病率后，银屑病人群的 NAFLD 发病风险依然高于健康对照人群。敏感性分析未见明显的结果异常，漏斗图提示可能存在发表偏倚。结论银屑病患者患 NAFLD 的风险是健康人的 2 倍以上，并且独立于高 BMI 值及代谢综合征。【关键词】银屑病；非酒精性脂肪性肝病；Meta；代谢中图分类号：R758.63；R575.5文献标志码：Bdoi：10.3969/j.issn.1002-1310.2023.03.014银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤疾病，以红斑、鳞屑伴有不同程度瘙痒为特征。目前全球发病率为 2%3%，影响全世界超过 1.25 亿人口1。目前的研究表明，银屑病常合并如心血管、代谢综合征、关节损害等多疾病，给患者带来严重的心理和生理负担，降低了患者的生活质量和临床治疗效率2，3。近些年来，临床研究发现银屑病人群患非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）几率较正常人群明显升高，可达 43%65%，且 NAFLD可能与更严重的银屑病相关4-6。NAFLD 是一种肝脏代谢紊乱性疾病，也是目前最常见的肝病，在正常成年人中患病率约为 25%，为发达国家肝功能衰竭的最常见原因。它包含了从单纯的脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等一系列疾病谱，最终可走向肝纤维化、肝硬化、肝细胞肝癌等不良结局7。银屑病与 NAFLD 之间的联系已开始受到国外学者的重视，但绝大多数为小样本研究。由于临床研究常受制于样本量等因素，因此我们采用了荟萃分析的方法对国内外发表的研究文献进行了统计分析，以探讨银屑病和 NAFLD 之间的关系，并用以指导临床银屑病管理。1资料与方法1.1诊断标准1.1.1银屑病诊断标准根据 中国银屑病指南（2018年完整版）中给出的诊断方法主要是依据其红斑、鳞屑的皮疹特点，同时还要结合病史资料，包括发病情况、演变及消长规律、伴随症状、治疗反应等，既往史和家族史具有重要参考价值，必要时还须借助皮肤镜等影像技术辅助检查帮助确诊，皮肤组织病理表现对于银屑病确诊有重要的诊断价值8。1.1.2NAFLD 诊断标准根据最新由美国临床内分泌协会和美国肝病研究协会共同制定的非酒精性脂肪性肝病临床实践指南9，将 NAFLD 的诊断标准制定如下：影像学提示存在肝脏脂肪变性；不过量饮酒也无过量饮酒史（过量饮酒定义为男性每周摄入酒精 294g，女性每周摄入酒精 196g）；排除其他可引起肝脏脂肪病变的疾病，如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性、低-脂蛋白血症等；未服用类固醇类药物、甲氨蝶呤、他莫昔芬、胺碘酮等致肝脏脂肪变性药物等。1.2文献检索与筛查以“Psoriasis”“Non-alcoholic Fatty Liver Disease”为 主 题 词，以“Psoriases、Pustulosis of Palms and Soles、Pustulosis Palmaris et Plantaris、Palmoplantaris Pustulosis、Pustular Psoriasis of Palms and Soles”和“Non alcoholic Fatty Liver Disease、NAFLD、Nonalcoholic Fatty Liver Disease、Fatty Liver，Nonalcoholic、Fatty Livers，Nonalcoholic、Liver，Nonalcoholic Fatty、Livers，Nonalcoholic Fatty、Nonalcoholic Fatty Liver、Nonalcoholic Fatty Livers、Nonalcoholic Steatohepatitis、Nonalcoholic 204临床研究皮肤病与性病 2023 年 6 月第 45 卷第 3 期 Dermatology and Venereology，June.2023，Vol.45，No.3Steatohepatitides、Steatohepatitides，Nonalcoholic、Steatohepatitis、Nonalcoholic”为 自 由 词，检 索PubMed、Embase、Cochrane 数据库。以“银屑病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏”为主题词检索中国万方、万方和维普数据库。纳入20002022 年期间公开发表关于银屑病与 NAFLD 之间关系的研究文献，仔细筛查各纳入文献及有关综述研究的参考文献。1.3文献纳入排除标准1.3.1纳入标准纳入关于银屑病患者中 NAFLD 发病情况的研究类型包括设置了对照组的横断面研究、病例对照研究、队列研究等。原始文献中纳入的对象应符合以下条件：银屑病经由皮肤科医生明确诊断；NAFLD 的诊断基于超声、瞬时弹力成像及肝脏活检等或直接来自记录在案的 ICD 编码；银屑病患者的治疗药物对 NAFLD 无影响或文献中未提及存在影响；文献中给出银屑病患者的 NAFLD 发病率，同时有或无关于银屑病合并 NAFLD 危险因素的相关数据。1.3.2排除标准：排除重复发表文献、动物及细胞实验、个案报道、文献综述及其他不相关文献；结局指标等数据严重缺失或统计方法存在明显错误的文献；纳入的病例诊断标准不明确；临床试验未设计对照组的研究。1.4数据提取和质量评价对初筛后的文献阅读全文，明确其试验设计方案及结局指标等是否符合我们的研究目的，确定是否将其最终纳入。提取纳入文献的数据，包括作者、发表年份、国家、研究类型、病例组及对照组的总人数和发病人数、用于诊断NAFLD 的方法等文中所提及的详细数据。由于符合条件的研究均是非随机的，因此按照 Cochrane 协作网的建议，我们采用 NOS（Newcastle-ottawa scale）质量评分表对病例对照研究和队列研究进行质量评价，将 6 分定义为低质量研究；同时采用 MINORS质量评分表对横断面研究进行质量评价，将 12 分定义为低质量研究。以上过程由两名研究者分别独立进行，采用统一的提取表提取资料后进行交叉核对，意见有差异时由第三人参与决策。潜在的发表偏倚采用“漏斗图”展示。1.5观察指标病例组和对照组的总人数及NAFLD 发病人数；各组研究对象总体 BMI 值及所患糖尿病、高脂血症、代谢综合征、高血压等合并病情况。1.6统计学方法采用 Revman 5.4 软件对两组研究对象中患 NAFLD 的人数以及两组研究对象的 BMI 值和所患代谢性疾病人数作为指标进行 Meta 分析。建立 Meta 分析数据库，采用 I2进行异质性检验来评价研究之间的异质性大小，当 P 0.1 且 I2 50%时研究之间的异质性较小，采用固定效应模型，反之则采用随机效应模型进行分析。计算多个研究统计量得出最终合并效应值，二分类变量以比值比（Odds ratio，OR）及其 95%置信区间（Confidence intervals，CI）表 示；连 续 性 变 量 以 加 权 均 数 差（Weighted mean difference，WMD）及其 95%置信区间表示，以 P 0.05 定义为有统计学差异，最终数据以森林图展示，发表偏倚情况以漏斗图表示。统计结束后运用 Stata 17.0 软件对结局指标进行敏感性分析，通过逐一排除每项研究合并后效应量的方法检验结果的稳定性。2结果 2.1文献检索结果及纳入的文献数据特征检索到可供初筛的文献有 530 篇，经初筛剔除重复文献 91篇，综述 68 篇，动物及细胞实验等 22 篇，非英文文献 60，会议论文 76 篇，病例报告、指南、信件等 14 篇，Meta 分析文章 3 篇。后通过阅读全文去除与研究目的不相关的 185 篇，最终纳入 11 篇研究文献，其中 4 篇为队列研究，4 篇为病例对照研究，3 篇为横断面研究。因在 Alexis Ogdie11的研究中他们根据治疗方法将银屑病患者分为了系统治疗组和非系统治疗组，在 Tsen-Fang Tsai12的研究中他们根据病情严重程度将银屑病患者分为了轻度和中重度两组，故 11 篇研究文献共涉及 13 项研究，包括 352782 例银屑病患者和 1586470 例健康对照。文献特征详见表 1，文献检索流程见图 1。图 1文献检索流程2.2纳入文献的质量评价 2.2.1纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）我们使用临床研究205皮肤病与性病 2023 年 6 月第 45 卷第 3 期 Dermatology and Venereology，June.2023，Vol.45，No.3NOS 量表对纳入的队列研究和病例对照研究进行了质量评价。NOS是评价观察性研究最常用的一种工具，适用于评价病例对照研究和队列研究。包括有队列研究的 NOS 评价标准和病例对照研究的 NOS 评价标准，分三大块（人群选择、可比性、暴露评价或结果评价），共 8 个条目，队列研究满分为 13 分，病例对照研究满分为 9 分。2.2.2MINORS 条目我们使用非随机对照试验方法学评价指标（MINORS）对纳入的横断面研究进行了质量评价，这是一种由法国外科医师 Slim 等人在2003 年全面回顾文献及专家共识的基础上制定的临床干预研究的质量评价工具，特别适用于非随机对照研究的质量评价。评价指标共12条，每一条分为02 分。前 8 条针对无对照组的研究，最高分为 16 分；后 4 条与前 8 条一起针对有对照组的研究，最高分共24 分。0 分表示未报道；1 分表示报道了但信息不充分；2 分表示报道了且提供了充分的信息。2.2.3纳入文献特征在我们的研究中共有 4 篇队列研究，4 篇病例对照研究，3 篇横断面研究。分别按照 NOS 量表、MINORS 条目进行评分，评分结果详见表 1。我们将 MINORS 条目低于 12 分、NOS 量表评分低于 6 分的研究定义为低质量研究，其中共有 3项研究为低质量研究，其余 10 项研究均为中等质量及以上。2.3Meta 分析结果2.3.组间 NAFLD 发病情况纳入的 13 项研究中均报道了银屑病组和健康对照组的 NAFLD 发病情况，同时我们对纳入的研究进行了异质性检验，显示各项研究间统计学异质性较高（P 0.001，I2=90%），故采用随机效应模型进行分析，结果显示银屑病组的 NAFLD 发病率显著高于对照组（OR=2.17，95%CI（1.64，2.86），P 0.001）（图 2）。为防止研究之间高异质性带来的结果差异，我们通过逐一排查的方法，剔除了对本研究异质性影响较大的 3 项研究后选择固定效应模型再次进行分析，其 Meta 分析结果基本稳定，结论可靠（OR=2.16，95%CI（1.94，2.40），P 0.001）（图 3）图 2两组间患 NAFLD 情况的 Meta 分析森林图图 3调整异质性后两组间患 NAFLD 情况的 Meta分析森林图2.3.2两组间合并其他代谢相关性疾病差异纳入的 13 项研究中分别有 3 项报告了组间合并高血压的情况、有 3 项报告了组间合并糖尿病的情况、有 3 项报告了组间合并高脂血症的情况、有 4 项报告了组间合并代谢综合征的情况。因组间存在异质性，故表 1纳入文献特征编号作者年份研究类型国家纳入人数各组 NAFLD NAFLD 的诊断结局指标评分1Olabola Awosika102018病例对照研究美国101/5121/4超声72Alexis Ogdie112018队列研究美国186006/1279754592/3654疾病编码73Alexis Ogdie11（ST）2018队列研究美国11124/127975475/3654疾病编码74Tsen-Fang Tsai122011病例对照研究中国9063/3625267/96疾病编码75Tsen-Fang Tsai12（M）2011病例对照研究中国42737/170948156/347疾病编码76van der Voort132014队列研究荷兰118/217455/724超声77R.Abedini62015横断面研究伊朗123/12380/42超声188Paolo Gisondi142009病例对照研究意大利130/26061/73超声79Shraddha Madanagobalane152012病例对照研究印度333/30058/24超声610P.Gisondi162016横断面研究意大利124/7955/21超声2011Megha M172018队列研究美国102763/9127397/43疾病编码712M.M.Farias182011横断面研究智利100/492814/138疾病编码613Allyson Fewell192012队列研究美国60/32828/151超声3注：两组总人数；两组发病人数；组间 BMI；组间糖尿病发病；组间高脂血症发病；组间代谢综合征发病；组间高血压发病；7/10/12 号研究采用 MINORS 评分，其余均使用 NOS 评分。206临床研究皮肤病与性病 2023 年 6 月第 45 卷第 3 期 Dermatology and Venereology，June.2023，Vol.45，No.3我们采用随机效应模型进行分析，结果显示银屑病组发生糖尿病OR=1.51，95%CI（1.29，1.77），P0.001、高脂血症 OR=1.37，95%CI（1.11，1.69），P=0.003、代谢综合征 OR=1.47，95%CI（1.20，1.82），P=0.0003的几率较正常人群有所上升，而组间患高血压的几率无明显差异 OR=1.29，95%CI（0.83，1.99），P=0.25（图 4）。为防止因代谢综合征导致银屑病患者患 NAFLD 风险升高，我们在保证总体组间代谢综合征患病率无差异的前提下进行了亚组分析，结果显示银屑病人群的 NAFLD 发病风险仍显著高于健康对照人群 OR=2.34，95%CI（1.68，2.25），P0.001。图 4两组间合并其他代谢性疾病情况的 Meta 分析森林图2.3.3组间 BMI 差异纳入的 13 项研究中有 4 项报道了银屑病组和健康对照组的 BMI 值。各项研究间异质性较高（P 0.001，I2=82%），故采用随机效应模型进行分析，结果显示银屑病组 BMI 显著高于对照组MD=1.59，95%CI（0.76，2.42），P 0.001（图 5）。为防止因高 BMI 值导致银屑病患者患NAFLD 风险升高，我们在保证总体组间 BMI 值无差异的前提下进行了亚组分析，结果显示银屑病人群患 NAFLD 风险仍显著高于健康对照人群OR=1.87，95%CI（1.36，2.57），P 0.001。图 5两组间 BMI 值比较的 Meta 分析森林图2.4敏感性分析运用 Stata 17.0 软件对结局指标的总有效率进行敏感性分析，通过逐一排除每项研究来观察合并后效应量变化的方法进行检验，结果显示合并效应量结局未发生明显变化，表明研究结果基本可靠稳定（图 6）。图 6总有效率的敏感性分析2.5发表偏倚本研究以 NAFLD 的发病率作为绘制漏斗图的主要指标（图 7）。结果显示漏斗图分布不完全对称，且有 2 项研究落在了 95%可信区间外，提示此次纳入研究可能存在发表偏倚（图 7）。图 7纳入文献的发表偏倚漏斗图3讨论银屑病作为一种炎症性皮肤病，还对其他脏器产生着持续的影响，严重损害患者的健康。有研究表明银屑病与死亡风险增加独立相关，并且这种关系部分是由银屑病与心血管、代谢、肿瘤等共病发生率增加所介导的20。其中，越来越多的国外学者认识到银屑病可能与 NAFLD 之间存在着共病关系，原因是它们之间可能存在着某些交叉影响的途径。这其中的具体发病机制尚不明确，已知的是联系银屑病和 NAFLD 之间的潜在机制涉及复杂、多因素和重叠的代谢异常6，21。因两者可能互为影响，故探索银屑病和 NAFLD 之间的联系及机制对于优化银屑病治疗，提高患者的生命质量具有重要意义。银屑病的发病机制较为复杂，但随着对疾病的深入研究，逐渐认识到银屑病的发病主要涉及树突状细胞和 T 细胞等先天免疫和适应性免疫细胞，他们所分泌的细胞因子如肿瘤坏死因子-（Tumor necrosis factor-，TNF-）、干扰素-临床研究207皮肤病与性病 2023 年 6 月第 45 卷第 3 期 Dermatology and Venereology，June.2023，Vol.45，No.3（Interferon-，IFN-）和白细胞介素-1（Interleukin，IL）、IL-6、IL-12、IL-23、IL-17 等在银屑病的发生发展过程中至关重要，其中 TNF-、IFN-、IL-1 介导了先天性和适应性免疫系统之间的交叉激活，TNF-信号通路、IL-23/T 辅助细胞 17（T helper 17）轴通路则被认为是疾病发生、发展的重要炎症途径22。由于上述炎症细胞和炎症细胞因子可在各个器官中进行循环，故有学者推测银屑病的皮肤炎症可能会导致其他器官、系统的功能紊乱25。临床研究和基础研究均表明，银屑病与系统性炎症疾病有着重要的相互作用。因此，银屑病已不再被认为是一种只影响皮肤的疾病，而是被视为一种可影响心血管、肝脏、骨骼、神经、肾脏等的全身性炎症疾病2。但目前这还并未引起普遍的重视，特别是关于银屑病与 NAFLD 之间的联系。截止到目前，NAFLD 已成为全球发病率最高的肝脏疾病，特别是在发达国家。其病理特征是脂肪在肝细胞中过度堆积，导致肝细胞功能障碍，继而引起肝细胞应激（包括氧化应激和内质网应激）、炎症通路激活和细胞凋亡，促进多种促炎细胞因子如 IL-6、转化因子-（transforming growth factor，TGF）等的产生，加剧肝脏炎症并导致随后的肝组织再生和纤维化7，23。有研究发现银屑病患者患NAFLD 的几率显著增加10，13，与此同时 NAFLD 还与更严重的银屑病皮损显著相关19，银屑病也与更严重的肝脏问题相关4，24。在我们的荟萃分析中，结果同样支持银屑病人群较健康对照人群患 NAFLD高风险的结论。银屑病患者更容易患 NAFLD 的部分原因可能是这两种疾病之间往往有着共同代谢异常的重叠，如血脂异常、代谢综合征、胰岛素抵抗和严重肥胖等可能会作为这两者存在共病关系的危险因素24。同时，两种疾病也有着共同的炎症环境，如异常升高的炎症细胞亚群和炎症因子。有趣的是，参与银屑病发病的的炎症因子如 TNF-、IL-1、IL-6、IL-17A等既可以刺激角质形成细胞的异常增殖，也可促进IR及肝脏内炎症信号通路的激活23，25。此外，还有证据支持组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylase，HDACs）对组蛋白的异常修饰在银屑病和 NAFLD 发病中发挥着作用。研究发现银屑病患者皮肤组织中的 HDAC1 表达显著增加，该酶可通过影响细胞增殖、分化和炎症在银屑病发病中发挥重要作用26。同时，HDAC1 可通过抑制胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）-1 分子的表达从而促进 IR，参与NAFLD 的发生发展27。在我们的研究中，银屑病患者较健康对照人群患高脂血症、糖尿病、代谢综合征的风险有所上升，前者也往往有着更高的 BMI 值。但亚组分析结果显示银屑病患 NAFLD 高风险是独立于高 BMI 值和代谢综合征而存在的。尽管我们的数据不能支持高脂血症、糖尿病、代谢综合征等疾病是直接导致肝脏疾病风险升高的原因，但可以肯定的是代谢紊乱问题在银屑病人群中的普遍性可能超出我们的想象。因此，我们推测 NAFLD 可能是代谢紊乱问题和系统性炎症在银屑病患者肝脏中的集中体现，这与国外学者的看法不谋而合28。有研究表明改善代谢水平的药物具有改善银屑病皮损的作用，这是因为糖脂代谢的改善通常会伴有系统炎症的减轻，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽具有促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素的作用，可改善糖脂代谢、IR，从而发挥治疗 II 型糖尿病和 NAFLD 的作用29。与此同时，利拉鲁肽还可明显减轻伴 II 型糖尿病的银屑病患者皮损严重程度30。胰岛素增敏剂吡格列酮也被报道具有类似的治疗作用31，32。以上均为我们的观点提供了有力的临床证据。在我们的研究中，我们通过荟萃分析的方法探究了银屑病和 NAFLD 之间的关系。银屑病人群患NAFLD 的风险是健康人群的两倍以上，同时银屑病人群可能普遍存在着代谢紊乱问题，而银屑病是独立于代谢综合征和 BMI 引起 NAFLD 的危险因素。我们的研究纳入人数庞大，虽可能存在发表偏倚，但经检验显示数据敏感性相对稳定，故结果可靠。因此，根据我们的研究结论，我们对中国皮肤科医生提出倡议，应重视银屑病皮肤损害与肝脏问题之间的联系，建议对可疑银屑病患者进行 NAFLD 的早期筛查，这对优化银屑病临床路径管理，延长患者寿命，改善患者生命质量具有重要意义。目前，已有国外学者尝试组建关于银屑病-NAFLD 的可视化筛查路径并成功实施于临床33。由于在本研究中我们纳入的研究对象是银屑病人群和健康对照人群，因此我们无法探讨 NAFLD 与银屑病皮损之间的关系，也无法探讨单纯银屑病人群与银屑病合并 NAFLD 人群之间的差异，这是本研究的局限性，我们在后续的工作中会继续展开。参考文献：1 Korman NJ.Management of psoriasis as a systemic disease：what 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