乳腺癌内分泌靶向药物CDK4_6抑制剂相关血液学毒性的中西医认识与治疗.pdf

Oct.2023Vol.49No.5刊授继教现代临床医学JOURNAL OF MODERN CLINICAL MEDICINE2023年10 月第49 卷第5期乳腺癌内分泌靶向药物刃CDK4/6抑制剂相关血液学毒性的中西医认识与治疗邱悦，蒲华利”,林茂，王天宝（1.四川省肿瘤医院研究所/四川省癌症中心/电子科技大学医学院，四川成都6 0 0 0 41；2.成都中医药大学临床医学院，四川成都6 10 0 7 5)【摘要】细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂联合雌激素受体下调剂或非笛体芳香化酶抑制剂被公认为是人表皮生长因子受体2 阴性、激素受体阳性转移性乳腺癌的一线治疗方案。然而,CDK4/6抑制剂在通过阻断细胞增殖周期抑制乳腺癌细胞增殖的同时，也常发生抑制骨髓细胞增殖的不良反应,从而影响患者的治疗效果及生存质量。本文对CDK4/6抑制剂相关血液学毒性的发生机制进行分析,并列举中西医治疗方法，旨在为临床尽早发现其血液学毒性不良反应，制定综合干预方案提供参考。【关键词】乳腺癌内分泌靶向药物;CDK4/6抑制剂；血液学毒性【中图分类号】R730.9肿瘤药物治疗相关血液学毒性是指治疗导致骨髓造血功能下降,使外周血的血细胞或其产物数量低于正常参考范围,可表现为中性粒细胞减少症、血小板减少症或贫血 。血液学毒性是细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)4/6 抑制剂常见的不良反应之一。大多数血液学毒性在停药后有所好转，但3/4级血液学毒性的发生率仍较高,因此对其进行及时干预非常重要。近年来中药单体/复方、中成药、中医外治法等防治骨髓抑制成效突出。本文对乳腺癌内分泌靶向药物CDK4/6抑制剂相关血液学毒性的中西医病因病机、治疗的研究进展进行综述,旨在为临床尽早发现血液学毒性不良反应，制定综合干预方案提供参考。1西医对 CDK4/6抑制剂相关血液学毒性的认识与治疗1.1发生机制包括肿瘤抑制因子视网膜母细胞瘤蛋白（retinoblastomaprotein，R b）在内的调节蛋白网络能够调节细胞周期从G,期到S期的过渡,从而使细胞进入S期和分裂期 2 ,细胞周期蛋白D1-CDK4/6-RB1复合物是雌激素信号介导细胞增殖的主要媒介 3。因此,有研究者设计与研发了 CDK4/6 抑制剂,阻滞细胞从G,期进入S期,从而减少雌激素受体阳性乳腺癌细基金项目：四川省2 0 2 1年千部保健科研课题（川千研2 0 2 1-8 0 8）通信作者：王天宝，374【文献标识码】AD0I:10.11851/j.issn.1673-1557.2023.05.016胞系的增殖。既往研究数据表明,CDK6激酶在造血干细胞和胸腺细胞发育的多个阶段中发挥作用 4。在CDK6激酶活性被抑制的情况下，干细胞和祖细胞增殖数量减少,是胸腺中总细胞数量减少的原因之二 5。D2 和 D3 是造血细胞中主要的 D 周期蛋白,细胞周期蛋白D2-CDK和D3-CDK的活化导致Rb磷酸化,激活S 期所需的蛋白质编码基因,造血细胞增殖 CDK6蛋白的表达能缩短人类造血干细胞G。增殖周期 6 ,因此抑制CDK6激酶活性,便会抑制造血细胞增殖。目前，也有体外研究证明CDK 抑制剂对造血祖细胞产生毒性,进一步证实了抑制 CDK激酶活性可能会抑制造血细胞增殖 7 。以上研究表明,CDK4/6 抑制剂对 CDK6激酶的抑制可能是导致造血细胞和胸腺细胞增殖无法正常进行，即骨髓抑制产生的主要潜在原因。1.2CDK4/6 抑制剂相关血液学毒性的西医治疗CDK4/6 抑制剂引起的血液学毒性来源于对造血干细胞等人体正常细胞的增殖周期进行抑制,与细胞毒药物导致的血液学毒性发生机制相似,可以根据不同的临床表现与严重程度,判断是否需要暂停药物治疗,并根据相应不良反应指南评估作相应处理。1.2.1中性粒细胞减少症制CDK6激酶活性,从而抑制造血细胞增殖。作为细胞周期抑制剂,其诱导中性粒细胞减少症的发生与周期特异性化疗药物相似。针对肿瘤治疗相关的中性粒CDK4/6抑制剂能够抑2023年10 月第49 卷第5期细胞减少症,有国内外权威指南明确设立一级预防和二级预防路径,详细指导了肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少的风险评估和处理原则 8 。可应用重组人粒细胞集落刺激因子和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子,后者需在化疗药物给药结束后48 h使用，且不能在间隔14d和细胞毒药物化疗后2 4h使用,因为有潜在降低快速分泌的骨髓瘤细胞对细胞毒化疗敏感性的可能。1.2.2贫血肿瘤相关性贫血（cancer related anemia，CRA)指肿瘤患者在疾病发展及其治疗过程中发生的贫血,是恶性肿瘤常见的伴随病症之一。CRA 的发生常加剧肿瘤乏氧,导致肿瘤迅速进展,从而影响患者预后。贫血亦是CDK4/6抑制剂使用过程中常见的不良反应,及时纠正CRA是CDK4/6抑制剂血液学毒性的管理要点。对于重度及以上的CRA患者,可考虑输血治疗,但由于治疗过程中血红蛋白波动较大,维持时间短，还存在感染、铁过载、免疫抑制和过敏等并发症发生风险,原则上不主张把输血作为肿瘤患者纠正贫血的首选治疗手段,仅在血红蛋白低于6 0 g/L、临床急需纠正缺氧状态以及恶性肿瘤发生大出血（如消化道出血、肺出血、肿瘤出血等)造成休克等紧急情况下使用。因此,药物治疗导致的贫血需要及时鉴别和及早干预。红细胞生成刺激剂是临床常用药物，由于贫血患者可能合并铁缺乏，持续性使用红细胞生成刺激剂也会导致“功能性”铁缺乏（铁蛋白50 0 g/L且转铁蛋白饱和度 50%）。因此，需要在患者发生贫血时根据个体化情况使用铁剂 9 。目前，临床使用较多的铁剂包括蔗糖铁、多糖铁复合物、右旋糖酐铁和异麦芽糖酐铁等。1.2.3血小板减少症(cancer therapy induced thrombocy-topenia,CTIT）肿瘤治疗所致的CTIT主要包括化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗所致的 CTIT10。CD K 4/6抑制剂导致CTIT的发生可能与其抑制CDK6激酶活性造成造血细胞的增殖速率降低有关。CTIT的治疗主要包括输注血小板和采用促进血小板生成药物两种方案。在CTIT合并出血时,推荐输注血小板或输注血小板联合升血小板药物治疗；未合并出血时，可根据患者血小板计数判断是否需要使用升血小板药物干预。常见的升血小板药物有重组人白介素-11、重组人血小板生成素、促血小板生成素受体激动剂和罗普司亭等。其中,促血小板生成素受体激动剂和罗普司亭是美国国立综合癌症网络指南的推荐药物，但尚未在我国药监局获批适应证，因此应结合临床具体情况和超说明书用药相关规定合理使用。现代临床医学JOURNAL OF MODERN CLINICAL MEDICINE2中医学对 CDK4/6 抑制剂相关血液学毒性的认识与治疗2.1病因病机中医学关于“血液毒性及骨髓抑制”并无相关记载，根据其临床特点，可将其归为“虚劳”“血虚”“内伤发热”等范畴。中医学认为，机体一旦形成肿瘤，必致阴阳失衡、气血虚衰,如此时进行手术、化疗等治疗,在进一步清除机体肿瘤侵袭的同时，必定使正气更加虚弱，气血耗伤更为严重,阴阳逐渐衰败。而CDK4/6抑制剂的应用，也可作为“药毒”参与致病。灵枢五津液别提到“五谷之精液和合而为膏者,内渗于骨空,补益脑髓”，可见髓的化生与脾胃功能密切相关。素问痿论提到“肾主身之骨髓”，素问逆调论则有“肾不生则髓不能满”之说，可见肾亦生髓，髓由肾精化生，精髓化生血液。如若药毒伤肾,肾精亏损,髓无所生，血无所化,则导致血虚更甚。因此,在机体正气不足的基础上,药毒直接参与骨髓抑制,产生血液毒性,致使气血、阴阳、脏腑俱虚,病位在髓,与脾肾关系最为密切。2.2中医辨辩证论治近年来中药单体/复方、中成药、中医外治法等防治骨髓抑制的效果越来越突出，但由于没有统一的中医病名与证型，因而尚未形成完善的辨证遣方体系。很多中医医师根据脏腑辩证方法将骨髓抑制辨证为气血两虚、脾肾两虚、肝气痧滞、肝肾不足等证型。本文根据“虚则补之，损则益之”的治疗原则,以补益为总治则,气血阴阳为纲,五脏虚候为目,强调骨髓抑制是一个动态发展过程,治疗时应该根据疾病发展进程动态地辨证论治。2.2.1中医内治法（1）气血两虚证：肿瘤毒邪侵袭,长期正邪交争，气血极易耗伤，此时药毒袭内，直接耗伤气血，故见气血两虚，表现为面色无华或萎黄，少气懒言,纳差，唇甲色淡,头晕目眩,舌淡苔白,脉细弱等。久病，气血耗损严重,药毒进一步伤及脾胃,致脾胃运化失司，气血生化无源，阴液亏损，进一步出现气阴两虚证候。治疗应以益气健脾、滋阴养血为主,方剂可选八珍汤、当归补血汤、归脾汤、十全大补汤、补中益气汤等。根据症状选方侧重补气或补血，以达到气血双补之效。有研究指出，2 0 0 2 年1月至2 0 2 1年12 月所有中医药防治化疗后骨髓抑制的文献中，八珍汤为出现频次最高的中药方剂，其次为当归补血汤、归脾汤 。有研究显示，八珍汤、当归补血汤、大补元煎均能有效预防肿瘤患者放化疗后白细胞、中性粒细胞、血红蛋白降低,从而减轻骨髓抑制程度 12-4。（2)脾肾两虚证：机体气血亏虚，日久伤及脾之后天之本、肾之先天之本,致脏腑阴阳失衡。此时药毒侵袭,则易致脏3750ct.2023Vol.49No.50ct.2023Vol.49No.5腑亏损更甚,尤其脾肾二脏。精血同源,肾中精血不足,可表现出脾肾阴虚证候,症见头晕耳鸣，腰膝酸软，五心烦热，潮热盗汗，失眠多梦，心悸健忘，舌质偏红或少苔,脉细数等。阴阳互根，阴虚则阳无所依，日久不愈，必然导致阳气不足，出现脾肾阳虚证候，常表现为神疲乏力,畏寒肢冷，腰膝酸软，遇寒加重,纳食减少，大便稀糖，舌体胖大,质淡苔白,脉细弱、沉迟等。真阴真阳受损，最终导致阴阳两虚证候，可见精神不振，腰膝酸痛,肢体水肿，口干咽燥，潮热盗汗，舌质淡红,脉细弱等。以上证候，治疗当以补益肝肾,填精益髓为主，可选用左归丸、右归丸、六味地黄汤、桂附地黄丸、龟鹿二仙汤等加减，通过补肾以填精充髓，使精血生发有源,进而改善骨髓抑制。有研究指出,左归丸可刺激骨髓造血,进而改善药物所致骨髓抑制 15,右归丸能降低药物所致骨髓抑制发生率 16 。（3）肝气瘀滞证：中医学认为脾在志为思，过度思虑会影响气的正常运转,肝主疏泄，同时调畅人体气机，因此治疗上还应注重疏肝理气。临床常选用逍遥散加减，有meta分析显示，采用逍遥散加减联合化疗可提高乳腺癌患者实体瘤的近期疗效,改善患者生存质量、临床证候、抑郁症状,降低骨髓抑制、恶心呕吐和心脏毒性等 17 。注重调养肝脾不仅能增加患者的用药积极性,在发生药物所致骨髓抑制时,还能达到助气血生化之功。中医基础理论认为“肝主藏血”“肝为血海”，自黄帝内经便有“肝生血气”之说，内经知要亦言“肝为血海，自应生血,肝主春生,亦应生气”,现代医家对肝生血气理论的研究也颇多,亦有研究证实利用此理论能达到改善药物所致骨髓毒性的功效。有研究指出,柴胡生血方和逍遥散均可促进辐射后骨髓抑制小鼠造血功能的恢复,能有效调控血小板生成素、促红细胞生成素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子水平及提高骨髓CD34+的含量 18 。（4)其他中药制剂:除传统中药方剂外,中成药等其他中药制剂也可改善药物产生的血液学毒性。近几年研究较多的有参芪扶正注射液、参麦注射液、艾迪注射液等，除常用芪胶升白胶囊、地榆升白片、生血宝合剂、利血生等,还包括各个医院的院内制剂如扶正养血膏、养血透骨胶囊、强骨生血口服液、扶正生血胶囊等。如芪胶升白胶囊能有效防治化疗所致的白细胞减少,改善气血两虚，通过调控粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等改善造血功能，促进化疗后白细胞及中性粒细胞的恢复 19 2.2.2中医外治法中药内服联合外治法在降低骨髓抑制发生率、粒细胞下降发生率上疗效可观 2 0 ,且中医外治法安全性较高,受到更多专家学者关注。常用中医外治法有针灸、穴位注射、穴位埋线、穴位贴敷等。针灸376现代临床医学JOURNAL OF MODERN CLINICAL MEDICINE通过对穴位的局部刺激，使经脉得通、血气得顺，激发正气恢复，发挥调理脏腑功能、促进气血生化、进而改善骨髓抑制的作用。其机制主要体现在针灸能抑制骨髓细胞调亡,修复骨髓细胞DNA损伤,调节骨髓细胞增殖周期 2 。目前有不少关于针灸的meta 分析,如黄睿等 2 通过系统评价针刺治疗化疗后骨髓抑制的有效性,结果表明针刺可改善化疗后骨髓抑制患者白细胞、血小板、中性粒细胞、红细胞计数,提高患者生存质量。任华山等 2 3 指出艾灸能刺激PI3K/AKT/mTOR信号通路，由此调节骨髓造血干细胞的生长、代谢。李童 2 4 则直接汇总常用中医外治方法，得出电针、艾灸、穴位注射、穴位贴敷、穴位埋线等均可预防化疗后血液学毒性反应的发生。3小结与展望针对 CDK4/6 抑制剂相关的血液学毒性,临床常在出现中性粒细胞减少症、贫血及血小板减少症后才开始进行对症处理,疗效常因患者身体素质不同而受到影响。目前,治疗抗肿瘤药物致骨髓抑制的方法越来越多，但尚未形成标准化、系统化的诊治体系。在CDK4/6抑制剂相关骨髓抑制的治疗上，虽可参考众多中西医研究，但仍缺乏直接干预此类药物副作用的中医药研究。因此,全面评估患者出现CDK4/6抑制剂相关血液学毒性的可能性,预防性应用中医药进行干预,在中医辨证的基础上加减应用中药内服外治等，还需更多专家学者进行相关基础及临床研究，以共同促进该领域发展。参考文献：1 SPRING L M,WANDER S A,ANDRE F,et 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