天津市抗骨质疏松治疗与药物相关性颌骨坏死问题的专家共识.pdf

天津医药 2023 年 9 月第 51 卷第 9 期天津市抗骨质疏松治疗与药物相关性颌骨坏死问题的专家共识天津市医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，天津市口腔医学会口腔颌面外科专业委员会摘要：骨质疏松症（OP）和口腔疾患是老年人常见的健康问题，近年来OP治疗药物相关的颌骨坏死风险日益受到相关专业医生的关注。在OP治疗前和治疗中为避免或减少药物相关性颌骨坏死的发生，需要妥善处理口腔有创性操作与OP治疗间的关系。由天津市医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会、天津市口腔医学会口腔颌面外科专业委员会主持，经过从事OP治疗的医生和口腔专业医生的充分交流和沟通，在循证医学基础上达成临床共识，即明确了OP和OP治疗药物相关性颌骨坏死均是具有严重不良后果的疾病，规范OP治疗可减少骨折，有利于改善老年人生活质量；在治疗期间应采取恰当措施，尽可能避免OP治疗药物相关性颌骨坏死的发生。通过两个学科医生的共同努力，以期解决由于使用OP治疗药物而影响口腔操作的临床难题，促进和保障老年人的骨骼健康和牙齿健康。关键词：骨质疏松；口腔手术操作；颌疾病；共识中图分类号：R589.5，R782.1文献标志码：ADOI：10.11958/20230147Expert consensus on anti-osteoporosis therapy and medication-related jaw necrosis in TianjinOsteoporosis and Bone Mineral Disease Branch of Tianjin Medical Association;Society of Oral and Maxillofacial Surgery of Tianjin Stomatological AssociationAbstract:Osteoporosis(OP)and oral diseases are common health problems of the elderly.Recently,the risk of jawnecrosis with anti-OP medication has been increasingly concerned by relevant specialists.In order to avoid or reduce theincidence of medication-related jaw necrosis before and during OP treatment,it is necessary to properly deal with therelationship between oral invasive procedures and anti-OP treatment.It is conducted by the Osteoporosis and Bone MineralSalt Disease Branch of Tianjin Medical Association and Society of Oral and Maxillofacial Surgery of Tianjin StomatologicalAssociation.After full exchange and communication between doctors engaged in OP treatment and stomatological doctors,clinical consensus are reached on the basis of evidence-based medicine.It is clear that OP and OP medication-relatednecrosis of jaw are both diseases with serious adverse consequences,and standard OP treatment can reduce fractures andimprove the quality of life of elderly.During the treatment period,appropriate measures should be taken to avoid theoccurrence of OP medication-related jaw necrosis.Through the joint efforts of doctors from the two disciplines,we hope tosolve clinical problems that affect oral operation due to the use of OP therapeutic drugs,and promote and protect the bonehealth and dental health of elderly.Key words:osteoporosis;oral surgical procedures;jaw disease;consensus通信作者晁爱军E-mail：中国已经进入老龄化社会，截至2021年底中国65 岁以上老人已经占到全国总人口的 14.20%1。天津市60岁以上人口比例达21.66%，65岁以上达14.75%，高 于 全 国 平 均 水 平2。骨 质 疏 松 症（osteoporosis，OP）患病人数也随着老龄化而增加。据2018年进行的全国OP流行病学调查显示，中国65岁以上人口OP患病率为32.0%3。OP和牙齿疾患人群数量日益增加。更大剂量治疗OP的抗骨吸收药物也可用来治疗肿瘤骨转移，由于后者更容易造成颌骨坏死，临床上容易混淆两种情况的发生风险。当口腔医生接诊应用过此类药物，又需要进行口腔有创性操作的骨质疏松患者时往往有所顾虑，影响了这些患者口腔疾病的治疗。同时，因为口腔医生的顾虑，也影响了患者对于OP的治疗。目前国内尚无相应的规范性指导文件。鉴于此，天津市医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会联合天津市口腔医学会口腔颌面外科专业委员会的部分专家，在检索、阅读相应专业文献的基础上，通过沟通和讨论达成了部分共识，旨在解决口腔医生为接受过OP治疗药物的患者进行诊疗时遇到的困扰，也为从事OP诊疗的医生尽可能降低此类患者颌骨坏死风险提供指引。鉴于两个专业领域各自的特殊性，本共识仅涉及双方共同关心且有交集的内容。也鉴于药物相关性颌骨坏死缺乏前瞻性的高级别临建议与共识897Tianjin Med J,September 2023,Vol.51 No.9床证据支持，本共识不对推荐意见证据进行分级。1OP的诊疗亟待加强OP是老年常见的、以骨强度下降为主要表现的骨骼疾病，主要表现在容易发生骨折，其发生率和经济负担远高于冠心病和肿瘤4。椎体骨折会出现明显的背部疼痛，严重影响患者生活质量；髋部骨折患者的生理功能明显减退，独立生活能力下降。这些情况不但影响患者的心理健康，更是导致老年人伤残和死亡的重要原因。OP是一种随着年龄增长、骨骼不断衰老且有严重危害的疾病，长期化是OP治疗的必然要求。但目前OP的诊疗情况非常不乐观，如上海普陀区OP的治疗率仅为2.92%5，北京91%的社区卫生服务医生很少或从未接诊过OP患者6。因此，包括口腔专业包括口腔专业在内的所有临床医生都需要高度重视在内的所有临床医生都需要高度重视OP的诊疗的诊疗。2药物是导致颌骨坏死的原因之一颌骨坏死是指由于颌骨及周边组织循环障碍引起的颌骨部位骨质缺血、缺氧，从而引起骨质硬化、坏死等一系列表现的颌骨疾病，颌骨坏死的分期见表1。颌骨坏死往往与颌骨骨髓炎互为因果。病灶牙、创伤或有创性操作破坏了颌骨的完整性，使骨暴露，导致局部感染并向邻近骨组织侵袭，产生颌骨骨髓炎。骨坏死既可能是细菌感染引起的骨髓炎的进展，也可能是与放射治疗或药物相关的骨髓炎发病的前驱表现。颌骨坏死主要表现为患区肿胀，病变所累及的牙齿疼痛、松动和脱落，皮肤或口腔黏膜窦道形成，颌骨暴露等，严重影响患者的生活质量。骨髓炎累及的颌骨解剖部位不同，会产生相应的功能障碍，如张口困难、吞咽困难、口鼻腔瘘、病理性骨折等。颌骨坏死是一个多因素疾病，其中药物导致的称为药物相关性颌骨坏死，抑制骨吸收的药物或肿瘤治疗药物均可导致颌骨坏死的发生。OP治疗药物相关性颌骨坏死多在合并其他因素时才会发生，如患者发病前往往伴有拔牙、牙周治疗等微小创伤或刺激，或存在感染性牙齿疾病，使用糖皮质激素，吸烟及高龄等其他因素。因此，重视药物相关性颌重视药物相关性颌骨坏死有利于指导骨坏死有利于指导OP患者的治疗患者的治疗。3双膦酸盐类药物和地舒单抗是治疗OP的常用药物目前OP治疗策略包括抑制骨吸收和促进骨形成2种治疗方法。抑制骨吸收治疗药物有双膦酸盐类药物、地舒单抗、雌激素/雌激素受体调节剂、降钙素类等；促进骨形成药物有特立帕肽（teriparatide）、阿 巴 洛 肽（abaloparatide）和 罗 莫 佐 单 抗（romosozumab）。这些药物均可有效减少OP所致骨折。相对而言，临床上更常用抑制骨吸收药物。双膦酸盐类药物可以抑制破骨细胞活性，减少分期风险前期风险期临床前期期期期A期B期A期B期骨代谢药物暴露史未暴露已暴露已暴露已暴露已暴露已暴露临床表现无临床症状无临床症状颌面部无瘘管、骨暴露及死骨形成，但有非特异性临床症状，如牙齿松动、拔牙创口未愈甚至溢脓、非牙源性疼痛、感觉神经功能变化等症状颌面部存在暴露的坏死骨或可触及骨面的瘘管颌面部存在暴露的坏死骨或通向骨面的瘘管，多数伴有周围软组织红肿、疼痛等感染症状上颌骨病变不伴上颌窦炎症上颌骨病变伴明显上颌窦炎症暴露的死骨长期不愈合，伴有剧烈疼痛和感染影像学表现无特异性影像学改变无特异性影像学改变有非特异性影像学改变根尖周及骨髓腔内有骨质改变；下颌骨骨质改变位于下牙槽神经管或双侧颏孔连线以上区域；上颌骨骨质改变未突破上颌窦底部或鼻底死骨与正常骨质间存在一定界线（局限型）死骨与正常骨质间无明显界线（弥散型）下颌骨骨质改变波及下牙槽神经管或双侧颏孔连线及以下区域，尚未累及下颌骨下缘；上颌骨骨质改变突破上颌窦或鼻底，未达到眶下孔上、下颌骨局限型死骨上、下颌骨弥散型死骨下颌骨骨质改变超过下牙槽神经管或双侧颏孔连线，累及下颌骨下缘；上颌骨骨质改变突破眶下孔，累及或不累及眶底、颅底等区域，伴或不伴上颌窦炎症。可合并病理性骨折Tab.1Stages of medication-related jaw necrosis表1药物相关性颌骨坏死分期898天津医药 2023 年 9 月第 51 卷第 9 期骨丢失，提高骨量以降低骨折风险。其包括静脉和口服2种给药方式，静脉应用的有唑来膦酸、伊班膦酸，口服的有阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、氯屈膦酸等。这类药物均能有效改善骨密度，减少骨质疏松骨折的发生7-8，长期使用仍能获益9。地 舒 单 抗 是 核 因 子 B 受 体 激 活 物 配 体（receptor activator for nuclear factor-B ligand，RANKL）的人源化单克隆抗体，与RANKL有高亲和力，可抑制破骨细胞形成和活化。Freedom 3年临床研究10及10年的延伸研究11显示长期治疗可改善骨密度，降低各关键部位骨折的发生率，持续获益。雌激素能够刺激产生骨保护素（OPG），阻断RANKL通路，减少破骨细胞前体向成熟破骨细胞的转化，抑制破骨细胞的骨吸收功能，减少骨质疏松骨折的发生。雌激素受体调节剂通过与雌激素受体结合，可发挥雌激素抗OP的作用。目前仅推荐绝经2年后女性使用此类药物。降钙素通过与破骨细胞上的降钙素受体结合抑制刷状缘形成，减少骨吸收。目前仅用于骨折后急性骨丢失的预防，不推荐长期用降钙素来预防骨折。特立帕肽是目前国内唯一使用的促骨形成药。使用该药24个月后能增加椎体骨密度12-13，降低椎体骨折风险14，特别适用于有多次骨折史的极高危骨折风险患者15。美国FDA已经取消了特立帕肽2年的使用限制。目前研究推荐在使用促骨形成药后，序贯抗骨吸收药物以维持获得的骨密度16-17，常推荐的序贯用药为双膦酸盐类药物或地舒单抗。综上，规范的OP治疗能够确切减少骨折事件而使患者获益，双膦酸盐类药物和地舒单抗作为目前双膦酸盐类药物和地舒单抗作为目前常用的常用的OP治疗药物治疗药物，尚不能被其他药物完全取代尚不能被其他药物完全取代。4客观评价抗骨吸收药物双膦酸盐类药物相关性颌骨坏死的病例自2003年Marx18首次报道后逐渐增多。随着地舒单抗的广泛和长期应用，也有此类药物相关性颌骨坏死的报道。这2种药物在治疗肿瘤骨转移患者中出现颌骨坏死的发生率要远远高于接受抗OP治疗人群19-20。在使用双膦酸盐类药物的肿瘤人群中，颌骨坏死发生率为1%12%21；但在OP人群中，口服双 膦 酸 盐 相 关 颌 骨 坏 死 发 生 率 为 0.01%0.04%22-24，甚至低于0.001%22，25-26。中国国家药品不良反应监测系统2004年1月1日2021年6月30日收到的唑来膦酸致颌骨坏死不良反应共73例，其中94.73%为肿瘤患者，5.27%为OP患者27。双膦酸盐类药物相关性颌骨坏死的发病机制可能与其抑制破骨细胞并诱导其凋亡的作用有关28。此外，双膦酸盐类药物还可抑制内皮细胞增殖29，破坏血管生成能力，影响骨的血流与正常循环，最终因血循环不足而出现骨坏死30。地舒单抗相关颌骨坏死的报道相对于双膦酸盐类药物数量较少。在Freedom的10年研究中累计有13例颌骨坏死病例，校正后每年每10 000例受试者中有5.2例发病。回顾性和前瞻性数据均显示超过90%的颌骨坏死病例发生在接受高剂量地舒单抗治疗的肿瘤患者中31-32，并且发病率随用药时间延长而增加33-34。地舒单抗相关颌骨坏死的病理生理机制尚未明确。可能与抑制破骨细胞分化和功能，增加凋亡，从而减少骨吸收和骨重塑相关35。双膦酸盐类药物和地舒单抗的使用确实与颌骨坏死事件相关，这两类药物相关性颌骨坏死的风险与过强的骨吸收抑制有关。由于肿瘤人群应用该两种药物剂量要远大于治疗OP所使用剂量，因此不能把抗OP治疗中颌骨坏死的风险与肿瘤治疗等同。OP治疗药物常规剂量造成的颌骨坏死仅略高于未应用药物者（0.001%0.01%和0.001%）36。其他种类抗骨吸收药物导致的颌骨坏死事件报道相对较少。目前未发现促进骨形成药物导致颌骨坏死的报道，但有文献显示，特立帕肽可治疗药物相关性颌骨坏死37。有研究表明，每治疗百例就能减少1例OP性骨折的发生8-9，而治疗万例才可能出现1例药物相关性颌骨坏死19-20，28。OP骨折和颌骨坏死均为有严重后果的疾病，虽然发生率可能不同，但应当对两类疾病给予同样的重视。本共识针对的是为治疗OP而使用相关药物造成的颌骨坏死。因此，首先客观认识肿瘤患者使用首先客观认识肿瘤患者使用双膦酸盐类药物和地舒单抗所造成的颌骨坏死风险双膦酸盐类药物和地舒单抗所造成的颌骨坏死风险远高于远高于OP人群人群；其次其次，抗抗OP治疗药物导致的颌骨坏治疗药物导致的颌骨坏死人数明显低于因用药而使骨折死人数明显低于因用药而使骨折减少的人数减少的人数，但不但不能因此忽视此类药物相关的颌骨坏死风能因此忽视此类药物相关的颌骨坏死风险险。5降低颌骨坏死风险的临床措施5.1医生在启动OP药物治疗前应通过问卷筛查出高危人群以利于口腔专业医生对患者的评估和治疗目前尚无可靠预测OP治疗药物相关性颌骨坏死发生的方法。抑制骨吸收药通常会导致骨转换水平的降低，骨吸收的过度抑制可能与颌骨坏死的发生有关。肿瘤患者使用静脉双膦酸盐的剂量明显大于OP的治疗剂量，其颌骨坏死风险也高于OP治疗人群38。但目前研究表明型胶原交联 C 端肽（CTX）等骨吸收指标无法预测颌骨坏死发生风险35。虽然过低的骨转换水平可能是相对的高危险899Tianjin Med J,September 2023,Vol.51 No.9因素，然而更多骨转换水平较低的人群并未发生颌骨坏死。目前避免OP治疗时药物相关性颌骨坏死发生的方式就是有效预防。治疗OP的医生和患者都应当重视长期使用抗骨吸收药有发生颌骨坏死的风险。目前证据表明口腔感染和有创操作是该病的重要诱因，因此避免疾病发展到需要拔牙或其他口腔有创性操作的地步，对于减少颌骨坏死有益。在启动OP药物治疗前和治疗中定期评估口腔健康状况，保持良好的口腔卫生习惯，定期进行口腔检查和护理，及时有效治疗口腔疾患有助于降低颌骨坏死风险。推荐从事骨质疏松专业的医生采用问卷对患者口腔健康问题进行评估。本问卷参考了Diel等38的研究，为方便临床应用，本共识专家组进行了简化。颌骨的影像学检查包括牙齿根尖线片、曲面体层线片、CT、MRI等，能够早于临床症状发现牙根周或病灶周硬化骨板的存在，虽然无法预测其必然发展为颌骨坏死，但存在颌骨坏死风险的患者通过定期检查并监测疾病进展具有一定的临床意义。应用含氮双膦酸盐、地舒单抗等抗OP药物治疗的患者如需拔牙，建议采用最小创伤的技术，避免拔牙后比较大的陷窝，拔牙创面应严密关闭，避免拔牙窝空虚或骨嵴暴露。合理应用抗菌药物，包括预防性或治疗性全身和局部应用，以避免细菌感染39。因此，在患者接受抗在患者接受抗OP治疗过程中治疗过程中，医生应该医生应该对患者进行口腔健康状况调查对患者进行口腔健康状况调查，并提示患者注意口并提示患者注意口腔保健腔保健，定期口腔检查定期口腔检查，及时处理口腔问题及时处理口腔问题。5.2盲目停用抗骨质疏松药物可能增加患者骨折风险尽管为了预防药物相关性颌骨坏死，在计划实施口腔有创性操作前停止相关药物似乎是合理的选择，但目前尚无证据显示这样做会更有益。日本一项研究表明，进行口腔有创性操作前停止使用双膦酸盐并未能预防颌骨坏死的发生40。即便已经发生颌骨坏死，也没有证据表明停用双膦酸盐类药物较持续用药更能改善颌骨坏死者的结局41。相反，较长时间的停药可能造成骨密度的下降及骨折风险的增加。含氮双膦酸盐类药物摄入后会与骨骼持久牢固结合，短期内停用未必能达到清除体内药物或使其作用明显下降的目的。不恰当地停用双膦酸盐类药物可能对OP治疗不利9，42。地舒单抗作用时间比双膦酸盐类药物短，但停止治疗是否能降低药物相关性颌骨坏死风险尚无证据。皮下注射地舒单抗60 mg后，骨吸收在5 d内下降80%，然后在46个月时恢复到注射前水平43。Freedom研究中1 001例停用地舒单抗的受试者停药后椎体骨折年发生率从1.2%增加到7.1%，接近安慰剂组的8.5%，停用地舒单抗的患者中多发性椎体骨折发生率高于安慰剂组44。其他研究也表明地舒单抗停药后椎体骨折发生风险增加45-46。鉴于进行口腔有创性操作时停用抗鉴于进行口腔有创性操作时停用抗OPOP药物对药物对降低术后颌骨坏死风险的作用尚无理论依据和临床降低术后颌骨坏死风险的作用尚无理论依据和临床证据证据，因此不可盲目停药因此不可盲目停药，避免可能增加的骨折避免可能增加的骨折风险风险。5.3合理把握抗 OP 治疗时口腔有创性操作的时机由于OP治疗药物需要较长时间应用才能达到维持骨密度、减少骨折的目的，因此对于准备进行OP治疗的患者，首先完成必要的口腔有创性治疗再启动OP治疗。对于已经接受了OP治疗、准备进行口腔有创性操作的患者，如何选择合适的治疗时机目前鲜见相关研究，但根据药物特性和患者的骨折风险分层，是一个可以考虑的策略。有研究表明，无论是口服还是静脉应用双膦酸盐或是地舒单抗，何时使用都不影响骨折的愈合47-49。口服双膦酸盐类药物相关性颌骨坏死很少在3年内发生50，静脉应用双膦酸盐药物相关性颌骨坏死也在治疗1038个月才会发生51。因此，对于正在接受双膦酸盐类药物治疗的对于正在接受双膦酸盐类药物治疗的OP人群人群，如果治疗时间不足如果治疗时间不足1年年，发生颌骨坏死的风险发生颌骨坏死的风险非常低非常低；如果不足如果不足3年年，进行口腔有创性操作发生颌进行口腔有创性操作发生颌骨坏死的风险会很低骨坏死的风险会很低，目前较少见颌骨坏死事件报目前较少见颌骨坏死事件报道道；超过超过3年尚无推荐的窗口期进行口腔有创性操年尚无推荐的窗口期进行口腔有创性操作作，如果停止治疗如果停止治疗，建议不超过建议不超过6个月个月。对于接受地舒单抗治疗的患者对于接受地舒单抗治疗的患者，可将其注射可将其注射3个月后视作个月后视作一个窗口期个窗口期，已经进行口腔有创性操作已经进行口腔有创性操作的患者可以接受推迟的患者可以接受推迟1个月注射个月注射。总之总之，不能因为接受不能因为接受OP药物治疗而延迟进行口药物治疗而延迟进行口腔有创性操作腔有创性操作，延迟操作可能延误患者的病情延迟操作可能延误患者的病情，由此由此带来的后果可能更严重带来的后果可能更严重。6药物相关性颌骨坏死的预后大范围的颌骨坏死对患者的生理功能、容貌、心理影响很大，是一个后果严重的疾病。范围小且局限者经过恰当的处理，大部分能够获得较好的预后。OP患者采用地舒单抗治疗10年，其颌骨坏死发生率为0.052%，经过恰当的处理可全部治愈52。双膦酸盐类药物相关性颌骨坏死采用包括手术、换药、口服或静脉给予抗生素、臭氧治疗等，治愈率在80%以上53。笔者在Pubmed检索到523篇关于OP治疗药物相关性颌骨坏死者391例，其中83.63%（327/391）治愈，8.44%（33/391）好转，7.93%（31/391）在报道时仍然未愈。900天津医药 2023 年 9 月第 51 卷第 9 期因此，相对小范围的颌骨坏死病变通过恰当的相对小范围的颌骨坏死病变通过恰当的处理处理，大部分能够得到有效的控制大部分能够得到有效的控制。7结语骨骼健康和牙齿健康是老年生活的必然需求，OP和药物相关性颌骨坏死的危害均是客观存在的，忽视其中任何一个风险都不利于老年人的健康。因此，口腔专业医生应当重视OP的危害，在妥善处理口腔疾患的同时，尽力支持OP的规范化诊疗；OP专业医生也应当重视药物相关性颌骨坏死的危害，在治疗OP的过程中，做好药物相关性颌骨坏死的预防工作，使有高危风险的患者得到专业的诊疗，以促进老年人的口腔健康。总之，保障老年人骨骼健康和口腔健康需要两个专业医生的共同努力和团结合作，这是两个专业医生的共同责任。口腔健康状况调查问卷口腔健康状况调查问卷1您是否存在刷牙出血，牙龈肿胀、萎缩、破溃、化脓？2您的牙齿是否有松动或疼痛？3您是否有未经治疗的龋齿？4您是否有智齿或阻生齿？5您的牙齿是否经过口腔科治疗但仍感到不适？6您口腔内固定修复体（种植牙、烤瓷冠、全瓷冠等）周围牙龈是否有红肿或疼痛？7您的活动义齿（全口或局部）是否存在佩戴不适？以上7个问题，只要有一个回答是“是”，则推荐到口腔科医生处就诊本问卷参考了Diel等38的研究，为方便临床应用，本共识专家组进行了简化。编写工作组组长编写工作组组长刘浩天津市口腔医院晁爱军天津市天津医院执笔人执笔人晁爱军天津市天津医院杨立天津市口腔医院马贲天津市天津医院秘书秘书叶静天津市天津医院孙晓曦天津市天津医院参与本共识撰写的单位及人员参与本共识撰写的单位及人员（排名不分先后排名不分先后）天津市第一中心医院（龚宝琪）天津市口腔医院（吕东升，王家盛，向旭，杨立，严颖彬，张军）天津市天津医院（程静，崔秀丽，房德敏，冯鑫，尼娜，孙晓曦，王淑丽，叶静）参与本共识制定的审议专家参与本共识制定的审议专家（排名不分先后排名不分先后）北京大学口腔医院（安金刚，贺洋）中南大学湘雅二医院（盛志峰）山西医科大学第二医院（朱亦堃）上海交通大学附属第六人民医院（岳华，章振林）上海复旦大学附属华东医院（程群）上海交通大学附属第九人民医院（杨雯君）首都医科大学附属北京友谊医院（常世民）四川大学华西口腔医院（华成舸）天津市宝坻医院（高丽荣）天津市第五中心医院（王志兴）天津市南开医院（闫卉）天津市中心妇产科医院（徐玲）天津医科大学口腔医院（陈刚）天津医科大学朱宪彝纪念医院（单春艳）天津医科大学第二医院（彭诚，杨丽敏）天津医科大学总医院（戴晨琳，贾红蔚，张剑明，朱梅）西安市红会医院（曾玉红）致谢：感谢天津市口腔医院病理科陈瑞扬教授和天津市天津医院病理科王瑞林教授在本共识撰写过程中给予的帮助！参考文献1 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