铁死亡在急性肾损伤中的研究进展.pdf

综 述铁 死 亡 在 急 性 肾 损 伤 中 的 研 究 进 展许 新 杰葛 勤 敏【摘 要】急 性 肾 损 伤（）是 临 床 常 见 的 危 重 疾 病，具 有 较 高 的 发 病 率 和 死 亡 率，其 不 良 预 后 极 大 地 加 重 了 社 会 负 担 和 患者 的 经 济 负 担。的 发 病 机 制 复 杂，涉 及 多 种 因 素，新 的 证 据 表 明 铁 死 亡 在 的 发 病 中 发 挥 着 重 要 作 用。本 文 就 铁死 亡 发 生 时 的 细 胞 特 征 和 调 控 机 制，以 及 其 在 各 种 类 型 中 的 研 究 进 展 进 行 综 述。【关 键 词】铁 死 亡；急 性 肾 损 伤；谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物 酶；铁 代 谢；氧 化 性 应 激；铁 死 亡 抑 制 剂【引 用 本 文】许 新 杰，葛 勤 敏铁 死 亡 在 急 性 肾 损 伤 中 的 研 究 进 展上 海 医 学，（）：中 图 分 类 号：作 者 单 位：上 海，上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 新 华 医 院急 诊 科通 信 作 者：葛 勤 敏，电 子 邮 箱 为 急 性 肾 损 伤（，）是 一种 肾 功 能 的 突 然 受 损，伴 有 血 肌 酐 水 平 增 高 和 尿量 减 少，持 续 时 间 多 在 内，其 发 生 在 的 住 院 患 者 和 的 危 重 患 者 中，发 病 率 和死 亡 率 较 高。研 究结 果 表 明，增 加 了 住院 患 者 患 和 心 血 管 疾 病 的 潜 在 风 险，极 大 地加 重 了 社 会 负 担 和 患 者 的 经 济 负 担，因 此 早 预 防、早 发 现 至 关 重 要。的 发 病 机 制 复 杂，动物 和 细 胞 实 验 均 表 明 铁 死 亡（）在 的 发 病 中 发 挥 着 重 要 作 用。本 文 就 铁 死 亡 发 生时 的 细 胞 特 征 和 调 控 机 制，以 及 其 在 各 种 类型 中 的 研 究 进 展 进 行 综 述。铁 死 亡 细 胞 特 征铁 死 亡 是 一 种 铁 依 赖 的 非 凋 亡性 细 胞 死 亡，主 要 伴 有 膜 脂 质 过 氧 化 产 物 的 积 累和 质 膜 多 不 饱 和 脂 肪 酸 的 消 耗。与 其 他 形 式 的 调节 性 细 胞 死 亡（如 细 胞 凋 亡 和 细 胞 焦 亡）相 比，铁死 亡 具 有 独 特 的 形 态 学 特 征 和 生 物 化 学 表 现。在 形 态 学 方 面，铁 死 亡 主 要 表 现 为 线 粒 体 的 改 变，包 括 体 积 减 小、膜 密 度 增 加、线 粒 体 嵴 减 少、外 膜破 裂，但 细 胞 核 保 持 正 常，无 染 色 质 凝 集。然而，线 粒 体 损 伤 是 否 在 铁 死 亡 中 起 促 进 作 用，还 是仅 代 表 其 不 可 逆 转 的 发 生 结 果，存 在 争 议。在 生物 化 学 方 面，铁 死 亡 表 现 为 过 量 的 亚 铁 离 子（）通 过 芬 顿 反 应 催 化 过 氧 化 氢（），产 生有 毒 的 羟 基 自 由 基，从 而 引 发 细 胞 脂 质 过 氧 化。同 时，随 着 细 胞 内 谷 胱 甘 肽 的 消 耗 和 谷 胱 甘 肽 过氧 化 物 酶（，）的 失活，细 胞 内 脂 质 过 氧 化 物 不 断 堆 积，进 一 步 加 重 了细 胞 损 伤。除 了 谷 胱 甘 肽 和 ，还 可 以 通 过测 定 组 织 或 细 胞 裂 解 液 中 、羟 基 壬 烯 醛 和丙 二 醛 水 平 以 更 加 全 面 地 评 估 细 胞 内 铁 相 关 脂 质过 氧 化 的 程 度。值 得 注 意 的 是，铁 死 亡 与 细 胞凋 亡 和 氧 化 应 激 反 应 重 叠，仅 使 用 铁 死 亡 的 生 物标 志 物 来 判 断 铁 死 亡 的 发 生 或 许 是 有 争 议 的，因此 将 铁 死 亡 的 细 胞 形 态 学 与 生 物 化 学 变 化 结 合，综 合 判 断 会 更 加 准 确、可 靠。调 控 机 制 是 家 族 成 员 中 重 要的 铁 死 亡 调 控 因 子，而 谷 胱 甘 肽 是 一 种 由 谷 氨 酸、半 胱 氨 酸 和 甘 氨 酸 合 成 的 细 胞 内 必 需 抗 氧 化 剂，其 可 以 广 泛 参 与 细 胞 内 的 抗 氧 化 反 应，并 能 使水 平 维 持 在 一 定 的 生 理 范 围 内。谷 胱 甘肽 的 耗 尽 会 导 致 失 活，的 功 能 活 性 依赖 于 谷 胱 甘 肽 的 生 物 合 成。具 体 来 说，在将 还 原 型 谷 胱 甘 肽 转 化 为 氧 化 型 谷 胱 甘 肽 的 同时，可 以 将 具 有 细 胞 毒 性 的 脂 质 过 氧 化 物 还 原 为相 应 的 醇，从 而 减 轻 细 胞 氧 化 损 伤。因 此，当 水 平 下 降 时 可 促 进 细 胞 的 铁 死 亡，反 之，铁死 亡 将 被 抑 制。已 有 研 究 证 实，抑 制 剂 作 为 一 种 铁 死 亡 激 动 剂，通 过 使 失 活诱 导 细 胞 发 生 铁 死 亡。胱 氨 酸谷 氨 酸 反 向 转 运 体胱 氨 酸谷氨 酸 反 向 转 运 体 是 哺 乳 动 物 细 胞 膜 上 表 达 的 众 多上 海 医 学 年 第 卷 第期氨 基 酸 转 运 蛋 白 之 一，其 核 心 活 性 亚 基 是 重 组 溶质 载 体 家 族成 员（，），胱 氨 酸 和 谷 氨 酸可 以 通 过 胱 氨 酸谷 氨 酸 反 向 转 运 体 以 相 同 的 数量 进 入 和 排 出 细 胞。胱 氨 酸 进 入 细 胞 后 会 增 加 谷胱 甘 肽 的 合 成，从 而 激 活 ，维 持 细 胞 内 氧 化还 原 动 态 平 衡，因 此 通 过 抑 制 胱 氨 酸谷 氨 酸 反 向转 运 体 可 使 细 胞 内 谷 胱 甘 肽 水 平 迅 速 降 低 并 增 加细 胞 对 铁 死 亡 的 敏 感 性。此 外，有 研 究 报道，通 过 直 接 上 调 细 胞 中 的 表 达 抑 制 铁死 亡 可 以 治 疗 疾 病，所 以 也 被 认 为 是 铁死 亡 的 生 物 标 志 物 之 一。铁 代 谢 与 氧 化 应 激细 胞 的 铁 代 谢 稳 态与 铁 的 吸 收、储 存、循 环 和 利 用 密 切 相 关。人 体 吸收 的 大 多 数 膳 食 铁 以 铁 离 子（）的 形 式 存 在，需 要 被 十 二 指 肠 细 胞 色 素还 原 为 的 形 式 才能 被 吸 收。铁 蛋 白 是 由个 亚 基（重 链 和 轻 链）组成 的 蛋 白 质 复 合 体，负 责 铁 的 储 存，因 此 被 认 为 是最 重 要 的 内 源 性 铁 螯 合 剂。在 铁 与 血 浆 中 的 转铁 蛋 白 结 合 之 前，需 要 被 氧 化 成 的 形 式，然 后通 过 膜 蛋 白 上 的 转 铁 蛋 白 受 体以 内 体 形 式 进 入细 胞，之 后 被 铁 还 原 酶 再 次 还 原 为 。其 中少 量 的 用 于 维 持 正 常 生 理 条 件 下 的 新 陈 代谢，但 过 量 的 则 会 通 过 芬 顿 反 应 触 发 铁 死 亡，因 此 铁 在 体 内 的 吸 收 和 利 用 受 到 多 种 铁 代 谢 相 关蛋 白 的 严 格 调 控。核 转 录 因 子 相 关 因 子（，）是 调 节 细 胞 内 氧 化 应 激 反 应 的 关 键 转 录 因 子，对维 持 细 胞 内 氧 化 还 原 的 动 态 平 衡 有 重 要 影 响。当细 胞 受 到 过 量 活 性 氧 的 刺 激 时，表 达 上 调 以激 活 一 系 列 下 游 的 抗 氧 化 物 酶 而 减 轻 细 胞 氧 化 损伤，这 其 中 就 包 括 和 血 红 素 加 氧 酶（，）。研 究 显 示，水 平升 高 伴 随 着 铁 蛋 白 重 链 的 表 达，如 上 所 述，铁 蛋 白重 链 作 为 内 源 性 铁 螯 合 剂 可 以 将 转 化 为 ，从 而 防 止 脂 质 氧 化，这 表 明 具 有 重 要的 抗 铁 死 亡 作 用，可 能 是 铁 死 亡 的 重 要 调 节 因 子，铁 代 谢、氧 化 应 激 和 铁 死 亡 之 间 存 在 密 切 联 系，寻找 三 者 之 间 的 平 衡 关 系 或 将 有 助 于 减 轻 铁 依 赖 的氧 化 损 伤。铁 死 亡 与犃 犓 犐 缺 血 再 灌 注 损 伤 引 起 的 在 缺 血 再 灌注 损 伤 引 发 的 中，细 胞 凋 亡 一 直 被 认 为 是 细胞 死 亡 的 主 要 机 制，但 使 用 细 胞 凋 亡 相 关 抑 制 剂无 法 有 效 地 阻 断 的 发 生，而 使 用 铁 死 亡 抑制 剂 脂 血 抑 素（）能 够 减 轻 缺 血 再灌 注 引 起 的 组 织 损 伤，明 显 保 护 了 肾 功 能。泛连 接 蛋 白（）是 一 种 释 放 途 径 家族 蛋 白，研 究 发 现 沉 默 泛 连 接 蛋 白可 促 进 细胞 内 抗 氧 化 酶 的 表 达，并 通 过 丝 裂 原 活 化蛋 白 激 酶细 胞 外 信 号 调 节 激 酶 途 径 抑 制 铁 死 亡，减 轻 肾 脏 的 缺 血 再 灌 注 损 伤。鸢 尾 素 是 一 种 运 动诱 发 激 素，可 改 善 线 粒 体 功 能 并 减 少 活 性 氧 的 产生。研 究 发 现，使 用 鸢 尾 素 治 疗 可 以 显 著 减 轻小 鼠 肾 脏 缺 血 再 灌 注 损 伤 的 炎 症 反 应、内 质 网 应激 和 氧 化 应 激，其 作 用 机 制 可 能 与 促 进 表达 上 调 有 关。槲 皮 素 是 一 种 天 然 黄 酮 类 化 合 物，具 有 抗 氧 化、抗 炎 和 抗 衰 老 等 药 理 学 作 用。研究 发 现，槲 皮 素 可 通 过 下 调 激 活 转 录 因 子基因 的 表 达，显 著 增 高 和 的 表 达 来抑 制 肾 小 管 上 皮 细 胞 的 铁 死 亡。这 一 结 论 在 关 于微 （，）对 缺 血 再 灌 注 诱 导 大鼠 肾 损 伤 的 调 节 作 用 的 研 究 中 也 得 到 了 验 证，缺 血 再 灌 注 诱 导 和 上调，并 通 过 下 调 和 导 致 了 肾 损 伤中 铁 死 亡 的 激 活。因 此，铁 死 亡 可 能 是 缺 血 再 灌注 损 伤 引 发 的 主 要 途 径。顺 铂 引 起 的 顺 铂 是 应 用 广 泛 的 抗 肿瘤 药 物，其 主 要 的 不 良 反 应 是 严 重 肾 毒 性。长期 以 来，为 了 更 好 地 应 用 这 一 治 疗 药 物，研 究 者 们一 直 在 尝 试 阐 明 顺 铂 诱 导 肾 毒 性 的 发 生 机 制。在 顺 铂 诱 导 的 中 显 著 下 调，而 铁 死 亡生 物 标 志 物 羟 基 壬 烯 醛 和 丙 二 醛 上 调，表 明 铁死 亡 在 顺 铂 诱 导 的 中 发 挥 着 重 要 作 用。维 生 素受 体 激 动 剂 帕 立 骨 化 醇 可 以 通 过 减 少 脂质 过 氧 化 并 逆 转 下 调，防 止 顺 铂 诱 导 的 ；这 与 马 钱 素 治 疗 顺 铂 诱 导 的 机 制 相似。与 之 相 反，近 端 肾 小 管 中 肌 醇 加 氧 酶 的 过度 表 达 可 以 加 重 顺 铂 处 理 后 小 鼠 肾 脏 的 铁 死 亡 损伤。大 脑 中 富 含 的 同 源 物（，）作 为 一 种 三 磷 酸 鸟 苷酶，在 调 节 细 胞 生 长、分 化 和 存 活 等 方 面 起 着 至 关重 要 的 作 用。研 究 发 现，可 以 通 过 维 持线 粒 体 稳 态 防 止 顺 铂 诱 导 的 肾 小 管 细 胞 铁 死 亡。富 马 酸 二 甲 酯 是 一 种 口 服 的 小 分 子 药 物，研 究 ，发 现 其 能 通 过 的 抗 氧 化 作 用 来 预 防 铁 死 亡并 改 善 。还 有 研 究 发 现，铁 蛋 白 重 链 基 因敲 除 小 鼠 注 射 顺 铂 后 的 肾 损 伤 较 对 照 组 小 鼠 更 严重，表 明 铁 蛋 白 重 链 作 为 体 内 重 要 的 铁 代 谢 相 关蛋 白，其 对 肾 小 管 损 伤 具 有 重 要 的 保 护 作 用。以上 研 究 结 果 也 表 明，使 用 铁 螯 合 剂 去 铁 胺 或 铁 抑素（）可 以 明 显 减 轻 顺 铂 引 起 的 ，。叶 酸 引 起 的 叶 酸 诱 导 的 模 型 被认 为 是 模 拟 人 类 的 理 想 模 型。研 究 发 现，在 使 用 铁 死 亡 抑 制 剂 铁 抑 素 预 处 理 的 小 鼠 中，叶 酸 诱 导 的 细 胞 内 脂 质 过 氧 化 和 组 织 损 伤 明 显 减轻，肾 功 能 得 以 改 善。是 一 种 缺 氧 诱 导因 子脯 氨 酰 羟 化 酶 抑 制 剂，研 究 发 现，预 处 理 可 以 升 高 细 胞 内 谷 胱 甘 肽 水 平 并 减 少 铁 离子 的 积 累，其 保 护 机 制 主 要 是 通 过 激 活 细 胞 内 的抗 氧 化 酶 ，从 而 抑 制 了 叶 酸 诱 导 的 肾 脏 细 胞铁 死 亡，延 缓 了 纤 维 化 进 展。研 究 发 现，核 受 体亚 家 族组成 员（，；）可 以 通 过 直 接 结合 反 应 元 件 抑 制 和 的 转 录来 促 进 铁 死 亡，因 此 靶 向 抑 制 可 以 限 制 铁死 亡，改 善 小 鼠 叶 酸 诱 导 的 。从 荷 叶 中 分 离出 来 的 主 要 生 物 活 性 化 合 物 荷 叶 碱（）可以 通 过 提 高 细 胞 内 谷 胱 甘 肽 和 水 平 来 阻 止叶 酸 诱 导 的 的 铁 积 累 和 脂 质 过 氧 化，从 而 抑制 铁 死 亡。上 述 研 究 结 果 表 明，铁 死 亡 在 叶 酸诱 导 的 中 起 着 重 要 作 用。横 纹 肌 溶 解 症 引 起 的 横 纹 肌 溶 解 症的 原 因 包 括 外 伤、药 物、毒 素 和 感 染 等，是 横纹 肌 溶 解 症 的 严 重 并 发 症。研 究 结 果 表 明，肌红 蛋 白 代 谢 产 生 的 直 接 诱 导 近 端 肾 小 管 上 皮细 胞 脂 质 过 氧 化 可 能 是 横 纹 肌 溶 解 症 导 致 的 重 要 发 病 机 制。等 的 研 究 发现，姜 黄 素 作 为 一 种 强 大 的 抗 氧 化 剂 可 以 抑 制 肾脏 细 胞 的 铁 死 亡，其 机 制 可 能 是 通 过 抑 制 样受 体 信 号 通 路 和 激 活 细 胞 内 的 减轻 了 肌 红 蛋 白 介 导 的 炎 症 和 氧 化 应 激 反 应；该 研究 还 发 现 使 用 铁 抑 素 可 以 明 显 改 善 注 射 甘 油 小鼠 的 肾 功 能。其 他 模 型马 兜 铃 内 酰 胺是 马 兜 铃酸 的 重 要 代 谢 产 物，有 一 定 的 肾 毒 性，研 究 发 现 其可 以 显 著 降 低 细 胞 内 谷 胱 甘 肽 的 水 平，同 时 伴 随 羟 基 壬 烯 醛 和 表 达 的 显 著 上 调。铁 螯 合 剂甲 磺 酸 去 铁 胺 和 铁 死 亡 抑 制 剂 铁 抑 素 可 以 明 显减 轻 马 兜 铃 内 酰 胺诱 导 的 细 胞 毒 性，而 抗 氧 化 信 号 通 路 可 能 是 预 防 含 马 兜铃 内 酰 胺的 药 物 诱 导 的 的 重 要 干 预 靶点。硫 辛 酸 是 一 种 具 有 清 除 自 由 基 和 螯 合 有毒 金 属 能 力 的 天 然 抗 氧 化 剂，研 究 发 现 其 可 有效 减 轻 人 体 金 属 植 入 物 钴 引 起 的 肾 脏 铁 死 亡。上述 研 究 结 果 表 明，铁 死 亡 广 泛 参 与 各 种 类 型的 发 生、发 展 机 制。靶 向 铁 死 亡 治 疗犃 犓 犐鉴 于 铁 死 亡 广 泛 参 与 各 种 类 型 的 发 生、发 展 机 制，靶 向 铁 死 亡 发 生 通 路 可 能 是 预 防 和 治疗 的 新 策 略，主 要 包 括 铁 螯 合 剂 疗 法、靶 向铁 代 谢 相 关 蛋 白、亲 脂 性 抗 氧 化 剂 和 铁 死 亡 的 直接 抑 制 剂。铁 螯 合 剂 疗 法 的 总 体 策 略 是 减 少 不稳 定 铁 池，最 大 限 度 地 减 少 活 性 氧 的 产 生，从 而 防止 铁 负 荷 过 高 引 起 的 脂 质 过 氧 化。除 了 铁 螯 合 剂外，细 胞 内 铁 的 耗 竭 也 可 以 通 过 靶 向 铁 代 谢 相 关蛋 白 实 现，研 究 发 现 增 加 血 液 循 环 中 的 铁 调 素（）可 以 诱 导 膜 铁 转 运 蛋 白的 降 解 并 促进 铁 蛋 白 的 表 达，可 以 有 效 恢 复 铁 稳 态 和 减 少 活性 氧 的 生 成。细 胞 内 过 度 激 活 不 仅 可 以促 使 其 下 游 一 系 列 抗 氧 化 酶 产 生，还 可 以 增 高 谷胱 甘 肽 的 水 平，有 效 遏 制 了 肾 脏 缺 血 再 灌 注 损 伤进 展 的 早 期 阶 段。作 为 一 种 细 胞 内 抗 氧化 保 护 酶，在 缺 血 再 灌 注、顺 铂 和 脂 多 糖 诱 导 的 多种 动 物 损 伤 模 型 中 都 起 到 了 很 好 的 预 防 作用。以 铁 抑 素 为 代 表 的 铁 死 亡 抑 制 剂 主 要 通过 干 扰 脂 质 过 氧 化 来 抑 制 铁 死 亡，但 在 体 内 的使 用 受 限 于 其 稳 定 性 和 有 效 性 较 低。因 此，临 床上 急 需 开 发 出 一 种 更 加 安 全、稳 定，可 被 用 于 治 疗人 类 疾 病 的 铁 死 亡 抑 制 剂。总 结 和 展 望铁 死 亡 是 一 种 铁 依 赖 的 以 脂 质 过 氧 化 为 特 征的 调 节 性 细 胞 坏 死，与 细 胞 凋 亡 和 细 胞 焦 亡 等 调节 性 细 胞 死 亡 形 式 相 比，铁 死 亡 具 有 独 特 的 形 态学 特 征 和 生 物 化 学 表 现。除 了 脓 毒 症 ，铁 死亡 与 其 他 各 种 形 式 的 发 生 关 系 密 切。因 此，以 铁 死 亡 为 靶 点 进 行 深 入 研 究 可 能 为 治 疗提 供 了 一 种 全 新 的 方 向。考 虑 到 的 复 杂 性，上 海 医 学 年 第 卷 第期一 种 发 病 机 制 的 干 预 可 能 不 足 以 获 得 治 疗 成 功，患 者 可 能 会 受 益 于 多 种 细 胞 死 亡 抑 制 剂 的 联合 治 疗，这 也 需 要 研 究 人 员 采 取 更 加 多 维 的 视 角来 开 展 研 究。参考文献 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