免疫检查点抑制剂治疗老年肿瘤患者肺静脉血流分析.pdf

老年医学与保健2023 年第 29 卷第 4 期 Ger ia t r Hea l t h Ca r e,2023,Vo l.29.No.4免疫检查点抑制剂治疗老年肿瘤患者肺静脉血流分析张志华打王树松1,齐瑞雪21.复旦大学附属金山医院超声医学科，上海201508；2.复旦大学附属金山医院肿瘤科，上海201508摘要目的 分析免疫检查点抑制剂(immu n e c h ec k po in t in h ibit o r s,ICIs)治疗老年恶性肿瘤患者的肺静脉血流(pu l-mo n a r y v en o u s f l o w,PVF)频谱特点，并探讨PVF在免疫相关性心肌损害中的价值。方法 选取复旦大学附属金山医院肿 瘤科2020年8月2023年3月收治的年龄M65岁且接受ICIs治疗的25例恶性肿瘤患者作为研究对象，另选取性别、年 龄匹配的24例正常人作为对照组。利用超声心动图测量PVF-S波、D波、Ar波峰值流速，病例组治疗前、后常规查心肌 酶谱及心电图，以肌钙蛋白1(t r o po n in I,Tn I)异常升高或心电图改变作为免疫相关性心肌损害观察指标，并进行分组比 较。数据均采用SPSS 19.0统计软件进行分析，以P 0.05为差异有统计学意义。结果 病例组PVF-Ar流速高于正常 对照组,接受ICIs治疗后,16例患者(64.0%)存在心肌损害,其PVF-Ar流速更高。二元Lo gist ic回归分析显示PVF-Ar 流速是发生心肌损害的独立危险因素(OR：1.54,95%CI：1.062.23,P0.05)。结论ICIs抗肿瘤治疗的老年患者 PVF-Ar普遍升高,PVF-Ar异常升高可能与免疫相关性心肌损害有关，但还需进一步的前瞻性研究来验证。关键词老年;免疫检查点抑制剂,肺静脉血流,免疫相关性，心肌损害Analysis of pulmonary venous flow in elderly tumor patients treated with immune checkpoint inhibitorsZh a n g Zh ih u a1,Wa n g Sh u so n g1,Qi Ru ix u e2*1.Department of Echocardiography,Jinshan Hospital,Fudan University,201508,P.R.China 2.Department of Medical Oncology,Jinshan Hospital,Fudan University,201508,P.R.China*Co r r espo n d in g a u t h o r:Qi Ru ix u e,E-ma il:qir u ix u e 126.c o mABSTRACT Objec t iv e To a n a l y ze t h e spec t r a l c h a r a c t er ist ic s o f pu l mo n a r y v en o u s f l o w(PVF)in el d er l y pa t ien t s w it h ma l ign a n t t u mo r s t r ea t ed by immu n e c h ec k po in t in h ibit o r s(ICIs),a n d ex pl o r e t h e v a l u e o f PVF in immu n e-r el a t ed my o c a r d ia l d a ma ge.Met h o d s Fr o m Au gu st 2020 t o Ma r c h 2023,25 pa t ien t s w it h ma l ign a n t t u mo r s a ged M65 y ea r s w h o r ec eiv ed ICIs t r ea t men t in Depa r t men t o f Med ic a l On c o l o gy,Jin sh a n Ho spit a l w er e sel ec t ed a s t h e st u d y su bjec t s(c a se gr o u p),a n d a n o t h er 24 n o r ma l su bjec t s ma t c h in g gen d er a n d a ge w er e sel ec t ed a s t h e c o n t r o l gr o u p.Th e pea k v el o c it y o f PVF-S w a v e,PVF-D w a v e a n d PVF-Ar w a v e w er e mea su r ed by ec h o c a r d io gr a ph y.Ro u t in e ex a min a t io n o f my o c a r d ia l en zy me spec t r u m a n d el ec t r oc a r d io gr a m w er e per f o r med bef o r e a n d a f t er t r ea t men t in t h e c a se gr o u p.Th e a bn o r ma l el ev a t io n o f t r o po n in I(Tn l)o r el ec t r oc a r d io gr a m c h a n ges w er e u sed a s t h e o bser v a t io n in d ex es o f immu n e-r el a t ed my o c a r d ia l d a ma ge,a n d t h e c o mpa r iso n s w er e ma d e bet w een t h e t w o gr o u ps.Al l d a t a w er e a n a l y zed u sin g SPSS 19.0 st a t ist ic a l so f t w a r e,a n d t h e d if f er en c e w a s st a t ist ic a l l y sign if ic a n t w h en P 0.05.Resu l t s Th e pea k v el o c it y o f PVF-Ar in t h e c a se gr o u p w a s h igh er t h a n t h a t in t h e c o n t r o l gr o u p.Af t er r ec eiv in g ICIs t r ea t men t,16 pa t ien t s(64.0%)h a d my o c a r d ia l d a ma ge a n d h igh er pea k v el o c it y o f PVF-Ar.Bin a r y Logist ic r egr essio n a n a l y sis sh o w ed t h a t t h e pea k v el o c it y o f PVF-Ar w a s a n in d epen d en t r isk f a c t o r f o r my o c a r d ia l d a ma ge(OR:1.54,95%C:1.06-2.23,P 0.03 n g/mL或心 电图出现基线水平以外的心律失常或传导异常。1.3统计学分析 用SPSS 19.0统计软件进行统计 学分析。计量资料服从正态分布，用均数土标准差(%s)描述,采用独立样本t检验；非正态分布用中位 数(四分位数间距)M(Q1,Q3)描述，采用非参U检 验;计数资料采用频数及构成比描述，采用/检验 Pea r so n Ch i-squ a r e及Fish er法检验。多组间统计采用 On e-Wa y ANOVA检验，方差齐性用LSD-f检验，方差 不齐用Ta mh a n es t检验进行两两比较。采用二元 Lo gist ic回归分析，计算比值比(OR)及95%可信区间(95%CZ)。以P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1 一般临床资料 入选患者25例，其中肺癌8例,胃、食管消化道肿瘤8例，肝、胆管癌5例及其它(会阴、胸壁及骨相关)恶性肿瘤4例，平均病程(1.9 1.7)年。与对照组相比，病例组年龄、性别、体表面积、体重指 数、血压、心率均差异统计学意义。见表1。2.2 常规超声心动图及PVF参数 病例组腔室大 小、左室壁厚度、左室射血分数(l ef t v en t r ic u l a r ejec t io n f r a c t io n,LVEF),PVF-S,PVF-D 及 PVF-S/D 与对照组 差异均无统计学意义;二尖瓣血流图E峰、E/A比值 及组织多普勒E，值降低；PVF-Ar流速升高,且在心肌 损害组中升高更明显(P0.05),与患者病程、组织多普勒 二尖瓣环舒张早期运动速度E，及PVF-Ar流速相关,PVF-Ar流速是发生心肌损害的独立危险因素(OR：1.54,95%C/：1.062.23,P0.05)o 见表3。3讨论抗肿瘤药的发展显著改善肿瘤患者的远期预后，然而,其治疗相关性心脏毒性发生率正逐年升高，已 成为除复发、转移外肿瘤幸存患者的第二大死因。ICIs也不例外,近几年,国内外多个指南或共识对免疫 治疗相关的心血管毒性进行了分级，并根据分级给予 不同处理方案何，足见其受重视程度。早期发现亚临床心肌损害，有助于尽早启动心脏保 723 老年医学与保健2023 年第 29 卷第 4 期 Ger ia t r Hea l t h Ca r e,2023,Vo l.29.No.4护性治疗，维持最佳心功能，保证肿瘤治疗完整疗程,进 一步提高患者远期预后及生存率。然而,老年恶性肿瘤 患者基础疾病较多、心肺功能相对差、治疗耐受性弱，更 易出现治疗相关性心脏毒性，对于早期识别和预测该类 患者免疫相关性心肌损害提出新的挑战。超声心动图LVEF及左室整体纵向应变(l ef t v ent r ic u l a r gl o ba l l o n git u d in a l st r a in,LVGLS)是目前多个指 南公认的用于监测抗肿瘤治疗相关性心脏毒性的重要 指标闵。Zh a n g等问对103例ICI相关性心肌炎患者磁 共振表现进行分析时发现仅39%患者LVEF 50%,显 然采用LVEF会低估此类患者心脏毒性。此外,LVEF 判断标准并不统一，不同种族、不同性别人群LVEF正 常值不同3。尽管LVGLS较LVEF在免疫抑制剂抗 肿瘤治疗患者心脏损害评估中更为敏感、有效，并与主 要心血管不良事件有关，但其评估受图像质量、设 备条件及分析软件差异,在临床实践中受限。表1 一般临床资料指标对照组(=24)病例组5=25)P男性()13(54.2)18(72.0)0.196年龄(岁)69.2 3.071.47.10.160身高(m)1.60.11.70.10.166体重(k g)60.9 62.762.7 8.50.430体表面积(ii?)1.7 土 0.11.8 土 0.10.280体质量指数(k g/m2)22.9 1.522.8 3.20.928收缩压(mmHg)110.1 土 6.5111.1 土 6.70.733舒张压(mmHg)69.4 土4.968.9 土5.10.793心率(次/min)73.613.280.3 17.30.159表2常规超声心动图及PVF参数(丘士s)病例组(”=25)指标对照组(n=24)心肌损伤(-)5=9)心肌损伤(+)(n=16)ANOVAPAOd#(c m)1.9 土0.21.9 土 0.12.0 0.10.117LAd#(c m)2.2 土0.22.3 0.22.3 0.40.243LVDd#(c m)2.8 土0.32.8 0.22.8 土0.20.916LVSd#(c m)1.8 土0.21.8 土0.21.8 土0.20.850IVST(c m)0.9 土0.10.90.10.9 土0.10.145LVPWT(c m)0.8 土0.10.9 0.10.8 土0.10.224LVEF(%)66.6 土 3.066.2 土3.266.7 土2.80.930E 峰(c m/s)69.1 14.563.3 16.255.3 土 9.8*0.010A 峰(c m/s)63.2 13.468.2 28.067.215.70.677E/A比值1.20.41.0土0.30.9 0.3*0.060DT(ms)185.7 22.0176.3 23.7185.9 44.40.716E(c m/s)9.82.07.8 2.0*6.41.3*0.000E/E7.22.09.3 4.89.3 4.30.131PVF-S(c m/s)59.711.467.2 10.662.9 9.90.208PVF-D(c m/s)44.28.144.6 4.543.7 6.80.960PVF-S/D1.40.31.5 0.31.40.20.287PVF-Ar(c m/s)27.4 3.732.53.0*42.9 9.9*A0.000注：AOd=主动脉内径;LAd=左房内龟LVDd=左室舒张末期内径；LVSd=左室收缩末期内龟IVST=室间隔厚度;LVPWT=左室后壁厚 度;LVEF=左室射血分数;E、A峰=舒张早期、晚期二尖瓣峰值流速;DT=E峰减速时间;E，=舒张早期二尖瓣环运动速度;E/E，=舒张早期 二尖瓣峰值流速与二尖瓣环运动速度比值;PVF-S、D、Ar=肺静脉收缩期、舒张期及房缩期反向流速。经体表面积校正后；*:与正常对照组比较；：与心肌损伤(-)组比较，p0.05。724 老年医学与保健 2023 年第 29 卷第 4 期 Ger ia t r Hea l t h Ca r e,2023,Vo l.29.No.4表3免疫相关性心肌损伤二元Logistic回归分析因素B Wa l dPOR95%CI年龄（岁）0.0580.7740.3791.060.93 1.21性别（男）0.4640.2310.6311.590.2410.57体质量指数（k g/n?）-0.8701.7200.1900.830.631.10病程（年）-1.1645.3040.0210.310.120.84肿瘤类型0.2880.4950.4821.330.602.98LVEF(%)0.0580.1560.6931.060.791.42E 峰(c m/s)-0.0532.1010.1470.950.88 1.02A 峰(c m/s)-0.0020.0140.9071.000.96 1.04E/A比值-1.3680.8930.3450.26-0.16 4.35DT(ms)0.0070.3690.5431.010.981.03EX c m/s)-0.7314.0040.0450.480.24 0.99E/E,0.0000.0000.9931.000.82 1.22PVF-S(c m/s)-0.0450.9590.3270.960.87 1.05PVF-D(c m/s)-0.0250.1120.7380.980.84 1.13PVF-S/D-1.4390.6150.4330.240.01 8.65PVF-Ar(c m/s)0.4285.0950.0241.541.06 2.23事实上，左房及左室舒张功能异常往往先于 LVEF.LVGLS降低,PVF是左房功能与左室舒张功能 评价的重要补充。PVF主要指标有:PVF-S、D、Ar及 PVF-S/D比值，其中PVF-Ar是心室舒张晚期左房收 缩，逆向流入肺静脉的血流，反应左房泵功能及左室 舒张末压。本研究中，接受ICIs治疗的老年肿瘤患者 PVF-Ar流速普遍升高,提示左房收缩前向血流受阻,存在一定程度左室舒张末期压力增加。本研究还发 现,PVF-Ar升高者更容易出现免疫相关性心肌损害。ICIs致心肌损害机制尚不完全明确,可能与免疫激活 和自身抗体的产生有关，心肌炎症细胞浸润、纤维 化,最终导致心肌僵硬度增加。本研究的局限性在于样本量较小,其结果可能不 够稳健，但考虑仅接受ICIs治疗老年患者较少，且结 果有_定可解释性,仍对其进行展示o总之,ICIs治疗老年肿瘤患者PVF-Ar异常升高 者可能更易出现免疫相关性心肌损害,PVF-Ar可能成 为ICIs治疗相关心肌损害的预测指标,但还需进一步 的前瞻性研究来验证。参考文献1 Su n g H,Fer l a y J,Siegel RL,et al.Gl o ba l c a n c er st a t ist ic s 2020:GLOBOCAN est ima t es o f in c id en c e a n d mo r t a l it y w o r l dw id e f o r 36 c a n c er s in 185 c o u n t r ies J.CA Ca n c er J Cl in,2021,71（3）：209-249.2 No l en SC,Ev a n s MA,Fisc h er A,et al.Ca n c er-In c id en c e,pr ev a l en c e a n d mo r t a l it y in t h e o l d est-o l d.a c o mpr eh en siv e r ev iew：J.Meeh Agein g Dev,2017,164：113-126.3 Po st o w MA,Sid l o w R,Hel l ma n n MD.Immu n e-Rel a t ed a dv er se ev en t s a sso c ia t ed w it h immu n e c h ec k po in t bl o c k a d e J.N En gl J Med,2018,378(2):158-168.4 Jo h n so n DB,Ba l k o JM,Co mpt o n ML,et al.Fu l min a n t my oc a r d it is w it h c o mbin a t io n immu n e c h ec k po in t bl o c k a d e J.N En gl J Med,2016,375(18):1749-1755.5 Za mo r a n o JL,La n c el l o t t i P,Ro d r igu ez MD,et al.2016 ESC po sit io n pa per o n c a n c er t r ea t men t s a n d c a r d io v a sc u l a r t o x ic it y d ev el o ped u n d er t h e a u spic es o f t h e ESC c o mmit t ee f o r pr a c t ic e gu id el in es：t h e t a sk f o r c e f o r c a n c er t r ea t men t s a n d c a r d io v a sc u l a r t o x ic it y o f t h e Eu r o pea n so c iet y o f c a r d io l o gy(ESC)J.Eu r Hea r t J,2016,37(36)：2768-2801.6 La n g RM,Ba d a n o LP,Mo r-Av i V,et al.Rec o mmen d a t io n s f o r c a r d ia c c h a mber qu a n t if ic a t io n by ec h o c a r d io gr a ph y in a d u l t s:a n u pd a t e f r o m t h e Amer ic a n So c iet y o f Ec h o c a r d iogr a ph y a n d t h e Eu r o pea n Asso c ia t io n o f Ca r d io v a sc u l a r Ima gin g J.Eu r Hea r t J Ca r d io v a sc Ima gin g,2015,16(3)：233-270.7 Len n ema n CG,Sa w y er DB.Ca r d io-On c o l o gy:a n u pd a t e o n c a r d io t o x ic it y o f Ca n c er-Rel a t ed t r ea t men t J.Cir c Res,2016,118(6):1008-1020.8 Pu za n o v I,Dia b A,Abd a 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