慢性炎症与多囊卵巢综合征伴随胰岛素抵抗的研究进展.pdf

1270生殖医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第8 期DOI:10.3969/j.issn.1004-3845.2023.08.023综述慢性炎症与多囊卵巢综合征伴随胰岛素抵抗的研究进展葛畅，高玥，陈娇，杨菁1*（1.武汉大学人民医院生殖医学中心湖北省辅助生殖与胚胎发育医学临床研究中心，武汉武汉430 0 7 0)【摘要】多囊卵巢综合征(PCOS)患者中约有7 0%7 5%的患者存在胰岛素抵抗(IR),IR作为一种内分泌系统异常生理状态，是PCOS病理生理改变的重要环节。PCOS与促性腺激素释放中断、卵泡成熟障碍、慢性低度炎症以及IR等有关，其中慢性炎症相关的多条信号通路参与了PCOS-IR发生发展的生物过程。因此，本文从PCOS-IR与慢性炎症及其相关信号通路之间的关系方面进行详细探讨,进一步了解PCOS-IR患者中慢性炎症的发病机制,以期为今后PCOS-IR伴慢性炎症患者的治疗提供理论依据。【关键词】多囊卵巢综合征；胰岛素抵抗；炎症；发病机制【中图分类号】R711.75Research progress of chronic inflammation and insulin resistance in polycystic ovary syndromeGE Chang,GAOYue?,CHEN Jiao,YANG Jingl*1.Reproductive Medical Center,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Clinical Research Centerfor Assisted Reproductive Technology and Embryonic Development,Wuhan 4300602.Reproductive Medical Center,Maternal and Child Health Hospital of Hubei Province,WuhanAbstract)About 70%-75%of patients with polycystic ovary syndrome(PCOS)suffer from insulinresistance(IR).As an abnormal physiological state of the endocrine system,IR plays an important role inthe pathogenesis of PCOS.PCOS is related to the interruption of gonadotropin release,follicle maturationdisorder,chronic low-grade inflammation and IR,among which multiple signaling pathways related tochronic inflammation are involved in the biological process of PCOS-IR occurrence and development.Therefore,this paper explores in detail the relationship between PCOS-IR and chronic inflammation and itsrelated signaling pathways,in order to further understand the pathogenesis of chronic inflammation inPCOS-IR patients and provide theoretical basis for the treatment of PCOS-IR patients with chronicinflammation in the future.Key words Polycystic ovary syndrome;Insulin resistance;Inflammation;Pathogenesis多囊卵巢综合征（PCOS)是以雄激素分泌增加、卵巢功能障碍以及卵巢呈现多囊形态为主要特征的内分泌疾病,在育龄妇女中的发病率约为6%15%17。研究发现,PCOS与促性腺激素释放中断、卵泡成熟障碍、慢性低度炎症以及胰岛素抵抗(IR)等有关2 。关于PCOS疾病的相关因素是一直以来研究的重点，然而其潜在的机制仍不清楚，但越来越又430 0 6 0；2.湖北省妇幼保健院生殖科，【文献标识码】A(J Reprod Med 2023,32(08):1270-1274)多的研究表明,IR及慢性炎症在PCOS发生发展过【收稿日期】2022-08-25；【修回日期】2 0 2 2-12-2 7【基金项目】国家重点研发计划（2 0 18 YFC1002804）；国家自然科学基金（8 17 7 16 6 2,8 17 7 16 18,8 197 1356)【作者简介】葛畅，女，新疆乌鲁木齐人，硕士研究生，生殖医学专业.（*通讯作者，Email:)2430070生殖医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第8 期程中发挥着重要的作用3。IR是指胰岛素刺激的靶组织对葡萄糖摄取和利用能力降低4。IR被认为是PCOS发病的重要生理病理特征和重要组成部分，是PCOS、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化和型糖尿病等代谢性疾病的驱动因素5。慢性低度炎症已成为PCOS 病理生理改变的关键因素,这种炎症状态与肥胖、IR和糖尿病等代谢异常相互关联。PCOS患者组织中炎症反应与胰岛素代谢受损、IR之间有相互作用，相关炎性标志物可能在未来成为筛选PCOS有价值的候选标志?。本文拟从PCOS-IR与慢性炎症之间的关系进行阐述，并从相关信号通路的角度详细探讨慢性炎症与PCOS-IR的相互作用机制，以期为今后PCOS-IR伴慢性炎症的治疗提供理论依据。一、慢性炎症、PCOS 和 IR 三者间的关系炎症是身体对组织损伤的反应，由创伤、感染、毒害物质、缺血性损伤或其他类型的伤害引起7。受控的炎症反应是有益的，例如，在提供保护免受感染方面，身体的炎症反应引起细胞变化和免疫反应，以治愈和修复受损组织，并保护自已免受病毒和细菌等感染因子的侵害8 。然而，炎症也可能会产生不良的医学后果，例如长期未解决的慢性炎症或炎症的频繁激活可能成为致病性因素并引发疾病的恶化 。慢性炎症驱动损伤可能造成不良的临床结局，多种疾病都是伴随慢性炎症发生的，包括类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、哮喘、PCOS等,同时,慢性炎症也可能增加高血压、高血糖和血脂代谢紊乱的风险10 。炎症的重要细胞内介质是信号转导和相关炎性因子，可以对炎症的发生发展过程进行调节，并驱动细胞之间的相互作用。不同信号转导通过下游因子发挥效应，最终导致下游因子所对应的炎症标志物水平显著降低11。例如，腺苷酸活化蛋白激酶（A MPK)主要通过激活沉默信息调节剂相关酶1（SI RT 1）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PGC-1）、肿瘤抑制蛋白（p53）、叉头盒转录因子O(FoxO)和核因子kB(NF-kB）、激活蛋白1（AP-1)等相关炎症蛋白来发挥抗炎作用12 。此外，相关炎症因子还包括，趋化因子（CF）、白细胞介素（IL）、脂肪因子（A F）、干扰素（IFN）、转化生长因子（TGF）和肿瘤坏死因子(TNF-)等9。PCOS是育龄妇女最常见的生殖内分泌疾病之二13,主要包括高雄激素血症、IR和血脂异常等代:1271.谢异常14。约有7 0%7 5%的PCOS患者同时伴随 IRL1.15。与年龄和体重匹配的对照组相比,PCOS患者通过外周血检测测得葡萄糖摄取减少35%45%，胰岛素敏感性降低2 7%16 。体外研究表明，在胰岛素刺激下PCOS患者的卵丘细胞和卵巢颗粒细胞中葡萄糖摄取减少17。有研究发现,IR等代谢异常是PCOS 患者代谢紊乱恶性循环的开始,PCOS患者的雄激素、血脂和胰岛素之间相互作用会加重IR18。PCO S患者体内升高的胰岛素对卵巢产生促性腺激素作用，导致高雄激素血症的发生；而雄激素又可诱导脂肪组织，尤其是腹部脂肪组织的堆积，并加重皮下脂肪组织的IR18。PCOS可能与低度炎症状态和炎症标志物有关19。慢性低度炎症与一般的炎症反应不同,无局部和全身症状，表现为机体的一些促炎细胞因子水平升高。研究发现,PCOS患者中炎症相关因子如C反应蛋白（CRP）、I L-18、T NF-、I L-6、白细胞计数(WBC）、单核细胞和趋化蛋白-1（MCP-1)等水平较正常人群显著升高2 0 。另有证据表明，PCOS患者的慢性炎症与IR密切相关,PCOS与WBC和CRP浓度升高有关，而CRP升高的主要预测因素是BMI和IR,由此推测PCOS患者的炎症可能是通过肥胖或IR介导的2 1。慢性低度炎症可能是PCOS代谢异常和卵巢功能障碍发展的基础，并因代谢异常和卵巢功能障碍相互作用加重慢性低度炎症相关指标的升高。PCOS患者组织中的炎症反应与胰岛素代谢受损、IR之间有相互作用2 2 。由于IR伴发的高血糖，葡萄糖能够激发炎症反应系统的激活，导致促炎细胞因子水平增加，从而诱导局部和全身性促炎状态并损害胰岛素信号传导。患者的高胰岛素血症和葡萄糖耐量受损可能是加重PCOS炎症的主要因素,而 IR的改善可以减轻PCOS患者的炎症程度2 3。Gonzalez等2 4 研究发现，非肥胖的PCOS-IR患者往往伴随高血糖，对葡萄糖更敏感，存在葡萄糖诱导的炎症；且这种高血糖状态是促炎性的，它能够使循环中的单核细胞产生活性氧（ROS),ROS诱导的氧化应激激活炎症标志物NF-kB；此外该研究还发现,PCOS-IR患者的炎症可能是通过雄激素增加了葡萄糖激发的NF-cB、p 6 5、p 10 5、T NF-和IL-1的表达,并降低了NF-kB抑制蛋白（I-kB)的表达引起的。Dantas等2 5 研究发现,PCOS患者表现出慢性低度炎症状态,其特征是血浆中 TNF-和 IL-6 水1272平升高，且与IR有关，推测PCOS患者通过运动减重改善自身IR的同时，会通过增加IL-4和IL-10抗炎细胞因子的表达水平,降低TNF-水平来改善炎症状态。另一方面,炎症也可能是诱发IR的因素,这与PCOS患者的肥胖、饮食、雄激素状态都有关。PCOS-IR患者的单核细胞中炎症因子 NF-B表达水平增加而I-kB表达水平降低，NF-kB作为主要的炎症信号，有助于在PCOS患者中诱导IR26。PCOS患者因组织中的炎症过程改变了胰岛素信号传导2 0 。同时,PCOS-IR患者体内往往也伴随炎症通路如蛋白激酶-B（A K T）、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等改变2 7 。二、慢性炎症相关信号通路和PCOS-IR的关系随着对PCOS-IR与其慢性炎症状态发病机制的不断深入研究，有研究发现，多种信号通路参与炎症的起始和进展11，而这些炎症通路如何介导相关信号因子与PCOS-IR相互作用，成为了当前的研究热点。在PCOS-IR与其慢性炎症状态有关的信号通路中我们将重点关注磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K)/AKT、M A PK 以及AMPK信号通路。1.PI3K/AKT信号通路：研究发现，PCOS患者的糖代谢异常可能是由于丝氨酸过度磷酸化和酪氨酸磷酸化程度降低从而抑制了PI3K信号通路的胰岛素活化过程,使得胰岛素受体异常，,最后导致IR的出现2 8 。PI3K/AKT信号传导受损会在PCOS-IR的情况下加重炎症。Zhang等2 9 研究发现，过量胰岛素诱导的PCOS大鼠会出现更明显的内脏脂肪组织炎症和损伤，其特征是存在“冠状”结构和炎症基因表达增加，IRS/PI3K/AKT信号轴的失调和与IR密切相关，表明胰岛素介导的IRS/PI3K/AKT信号传导受损会在IR的情况下促进炎症加重。此外，Barber等30 1研究发现，通过PI3K途径,IR促进与继发性高胰岛素血症相关的慢性炎症失调,从而导致IR恶化及其代谢后遗症的恶性循环。Hu等31研究发现，通过胰岛素暴露的PCOS-IR妊娠大鼠会通过胰岛素信号传导AKT通路，诱导线粒体损伤和炎症，并导致妊娠子宫中氧化应激和炎症反应的不平衡，发挥致病作用。在小檗碱、二甲双胍等药物作用下PI3K信号通路可改善PCOS-IR患者的炎症程度。Shen 等32 研究发现，小檗碱减轻了PCOS大鼠的病理表现和IR值，上调了 PCOS大鼠中p-PI3K/T-PI3K、p-A K T/T-AKT和NF-kB的表达水平,可能通过 PI3K/AKT/生殖医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第8 期NF-kB信号通路改善PCOS大鼠中的IR和炎症反应。Zhang等33 研究发现，用胰岛素干预的PCOS大鼠具有与PCOS-IR患者中观察到的非常相似的内分泌、代谢和生殖异常，二甲双胍治疗可通过PI3K-Akt-NFkB通路促进PCOS大鼠的葡萄糖转运(胰岛素敏感性提高)，抑制炎症反应。以上研究表明，PCOS-IR的发病伴随着PI3K/AKT通路相关蛋白表达的改变，可能在信号传导受损的情况下加重炎症反应，也可能在小檗碱、二甲双胍等药物作用下，通过该信号通路改善IR和炎症。2.MAPK信号通路：胰岛素主要通过PI3K和MAPK途径作用于细胞30 。MAPK信号通路主要以应激活化蛋白激酶（JNK）、有丝分裂原激活蛋白激酶（P38）、丝裂原激活蛋白激酶5/细胞外信号调节激酶5（MEK5/ERK5）和细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK 1/ERK 2)这4种亚型介导下游反应，参与细胞增殖、凋亡、炎症反应以及氧化应激和细胞外代谢34。Silber等35 研究发现，添加色素上皮衍生因子（PEDF可激活P38-MAPK信号传导，IL-6/8等炎症因子升高，表明P38-MAPK通路可介导药物对PCOS-IR慢性炎症的影响。Zhang等36 给予口服中药小檗碱治疗使用来曲唑建立的 PCOS-IR大鼠时发现，小檗碱在抑制MAPK通路的同时，使得葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的表达增加,胰岛素敏感指数恢复到正常水平，同时大鼠的卵巢形态和炎症状态得以恢复。上述研究表明,MAPK通路的异常激活和PCOS-IR的发生有关，同时，一些药物可以通过调节MAPK相关通路来治疗PCOS。3.AMPK信号通路：葡萄糖摄人会诱导PCOS患者的炎症反应，表现为ROS相关的氧化应激增加和非肥胖导致的NF-kB活化，这些氧化应激和炎症标志物又与胰岛素敏感性或IR相关2 0 。AMPK是调节细胞能量稳态的中央控制器，可以保护细胞免受氧化应激和炎症的损害,同时激活AMPK并抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），可以改善对肥胖和II 型糖尿病等代谢疾病的IR影响37 。另外，AMPK是激活葡萄糖摄取和脂质代谢稳态的关键参与者，促进葡萄糖、脂肪酸和甘油三酯的吸收和氧化,提高胰岛素敏感性,降低血液葡萄糖水平37 。研究发现,菊粉和二甲双胍治疗可以增加AMPK的表达,改善 PCOS 小鼠的 IR症状,同时降低 TNF-、IL-6 和 IL-17A 炎症标志物的表达38 。Wang 等39研究发现,PCOS大鼠上调AMPK的表达水平有助生殖医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第8 期于改善中药黄岑苷对PCOS-IR的治疗效果，同时抑制促炎细胞因子（如TNF、IL-1和IL-18)的增加和抗炎细胞因子(（如IL-10)的减少。上述研究结果表明，AMPK信号通路与PCOS-IR和炎症反应之间存在相关性，AMPK通路的改变可能是PCOS-IR发病的机制之一。同时,通过激活AMPK通路可以有效改善PCOS-IR和炎症的症状,这为临床上寻找新的治疗方法提供了思路。三、小结与展望PCOS-IR具有较高的发病率,其中PI3K/AKT、MAPK、A M PK 这3条信号通路涉及到胰岛素信号传递及慢性炎症。到目前为止，炎症与PCOS-IR关系的具体影响机制仍不清楚，且临床研究相对较少。探索与炎症状态相关的PCOS-IR的分子机制有助于理解其病理过程，有利于发现用于检测PCOS新的、有前景的生物标志物，后续需要开展更深入的基础研究以期为寻找更有效的临床治疗方案提供理论参考。【参考文献】1Moghetti P,Tosi F.Insulin resistance and PCOS:chicken 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