抗抑郁药物对生殖功能影响的研究进展.pdf

.1286生殖医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第8 期DOI:10.3969/j.issn.1004-3845.2023.08.026抗抑郁药物对生殖功能影响的研究进展张安妮，刘阿慧，张学红*（兰州大学第一临床医学院，兰州大学第一医院生殖医学专科医院，兰州7 30 0 0 0）【摘要】随着社会压力增大，青中年人群抑郁症患病率日益增高。2 0 2 2 国民抑郁症蓝皮书显示，19 40 岁的抑郁症患者比例为6 5.14%，处于育龄期内的人群长期使用抗抑郁药物是否会对其生殖功能造成影响尚无明确结论。本文列举了目前临床常用的抗抑郁药物包括三环/四环类抗抑郁药物、选择性五羟色胺（5-HT)再摄取抑制剂、5-HT与去甲肾上腺素（NE)再摄取抑制剂、褪黑素类及中药制剂等，系统总结了不同类型药物对生殖功能的影响，以期为育龄期抑郁症患者的用药选择提供一定参考。【关键词】抑郁症；抗抑郁药物；生殖功能；副作用【中图分类号】R711.6Research progress on effects of antidepressants on reproductive functionZHANG An-ni,LIU A-hui,ZHANG Xue-hong*The First Clinical Medical College of Lanzhou University,the Reproductive Medicine Special Hospitalof the First Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000Abstract With the increase of social pressure,the prevalence of depression is increasing in youngand middle-aged patients.2022 National Depression Blue Book showed that the proportion of depressedpatients aged 19 to 40 was 65.14%.It is worth pondering whether long-term use of antidepressants willaffect the reproductive function of women in childbearing age.This paper lists the current commonly usedantidepressants in clinical practice,including tricyclic/tetracyclic antidepressants,selective serotonin(5-HT)reuptake inhibitor,5-HT and norepinephrine(NE)reuptake inhibitor,melatonin and traditionalChinese medicine preparations,and systematically summarizes the impact of different types of drugs onreproductive function,with a view to providing some reference for the choice of drugs for patients withdepression at childbearing age.Key words Depression;Antidepressants;Reproductive function;Side effects【文献标识码】A(J Reprod Med 2023,32(08):1286-1290)抑郁症是以持续情绪低落、意志丧失为主要表现的一种心境障碍性疾病,典型特征是高发病率、死亡率及致残率。目前世界范围内抑郁症患者数量预计大于3.5亿，在中国有9 50 0 万左右1。随着社会压力增大，青中年人群抑郁症患病率日益增高。2 0 2 2 国民抑郁症蓝皮书显示，19 40 岁的抑郁症患者比例为6 5.14%。抑郁症病因机制复杂多样，有下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失常假说2 、神经可塑性与神经营养因子假说3、细胞分子机制假说 、炎性细胞因子假说5、兴奋性氨基酸假说6 等理论。单胺类神经递质及其受体假说主张五羟色胺（5-HT)等单胺类神经递质在大脑发育、情绪调节方面起核心作用7，单胺类神经递质受体的数量与性质改变【收稿日期】2022-11-27；【修回日期】2 0 2 3-0 1-0 9【基金项目】兰州大学第一医院院内基金项目（ldyyyn-2021-65）【作者简介】张安妮，女，甘肃陇南人，硕士研究生，生殖医学专业：（*通讯作者）生殖医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第8 期会影响神经传递功能，引发抑郁症。该假说是目前市面上大部分抗抑郁药物药理机制的主要根据。由于抑郁症好发于育龄期患者，选择药物时必须考虑到其对生殖功能的影响，因此，本文以不同类型抗抑郁药物为基础，系统总结了不同类型药物对生殖功能的影响。一、抗抑郁药物与生殖功能（一）三环/四环类抗抑郁药物三环类抗抑郁药既能抑制突触前膜神经递质的再摄取，又具有抗胆碱功能，主要代表药物有阿米替林、氯丙咪嗪。四环类抗抑郁药通过阻断肾上腺2受体来影响单胺类神经递质的再摄取，并可阻断脑内5-HT受体，代表药物为瑞波西汀8 。关于阿米替林，Tousson等9 发现它通过破坏氧化剂/抗氧化剂平衡，导致生殖激素失调、DNA损伤，诱导睾丸功能下调。服用阿米替林的大鼠睾酮、卵泡刺激素（FSH)和黄体生成素（LH)显著降低，睾丸标志酶显著升高，超氧化物歧化酶、谷胱甘肽还原酶等抗氧化酶的活性显著降低，睾丸切片显示生精小管中精子发生的周期明显紊乱，睾丸组织中P53表达强阳性，表明阿米替林诱导细胞凋亡10 1。睾丸标记酶活性与精子发生时生发上皮的细胞分化相关，可将其升高视为细胞毒性的标志。低水平的内源性活性氧（ROS)调节精子获能、顶体反应和精-卵融合等重要过程11。因此，抗氧化系统参与维持睾丸环境中的氧化还原平衡对于正常睾丸功能至关重要。此外，Hunter等12 报道了一起恒河猴母亲接触阿米替林致畸效应的临床病例，新生恒河猴出现先天性两足并指畸形和直肠畸形。提示有生育意愿的女性抑郁症患者应慎重使用阿米替林。氯丙咪嗪对于男性生育力的影响利弊参半。El-Sheikh等13 发现氯丙咪嗪治疗组睾丸中脂质过氧化物标志物水平显著升高，谷胱甘肽（GSH)水平、超氧化物歧化酶（SOD)活性、睾酮、FSH和LH水平降低，精子数量和活力下降，畸形精子数量异常增加。这可能是由于氯丙咪嗪含有两个苯环，苯并氮烯被肝微粒体酶生物转化为酚类代谢物后产生ROS,消耗抗氧化酶，最终氧化应激导致睾酮水平降低。但Haensel 等14 研究表明，原发性早泄的男性患者经氯丙咪嗪治疗能够更好地控制射精反应，可:1287.能为希望改善性功能的男性提供帮助。总之，三环类及四环类药物对于抑郁症患者的生殖系统影响较大，尤其对于男性患者的精子质量造成明显损害，有生育需求的抑郁症患者应谨慎使用。氯丙咪嗪虽可改善射精反应，但该群体中有早泄治疗需求的患者数量相对较少，研究结论尚有待进一步探讨验证。（二)选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs）SSRIs特异性作用于5-HT转运体，抑制5-HT重摄取，其代表药物为氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林和西酞普兰。使用者中有30%6 0%经历性功能障碍，这可能与SSRIs抑制5-HT和多巴胺再摄取、一氧化氮合成酶（NOS）合成等机制相关15。特别是5-HT影响睾丸血流、睾丸发育和睾酮生成，在生殖过程中起着重要作用。在鱼、鼠、人类等各物种中的实验结果显示，氟西汀抑制生育力且对后代有害。Weinberger等16 指出，氟西汀达到1g/L的环境浓度时鱼类交配受到显著影响，浓度越高交配行为越少。但Thor等17 发现暴露于氟西汀的绿松石雌鱼产卵数量升高、社交能力增强。另外Yohn等18 首次证明了氟西汀对成年雌性小鼠海马神经发生的影响在发情期最为明显，这意味着激素水平在发情周期的波动也会影响海马神经的发生，未来应评估抗抑郁药是否会影响卵巢激素水平，从而更准确地治疗女性抑郁症患者。雌性应用氟西汀还会对后代产生影响，Horackova等19 发现母体服用氟西汀会阻断胎盘中的5-HT摄取转运蛋白，可能导致胎儿中枢神经系统内5-HT浓度过低,从而危及发育。Qiu等2 0 观测到母体使用氟西汀后，后代的体重、焦虑样行为、社交行为以及海马神经的发生和炎症反应将发生改变。Vuong等2 1 研究发现若母鼠怀孕期间接受SSRIs治疗，子鼠额脑整体整合减少、杏仁核灰质增加、岛叶皮层白质连接增加，但具体机制目前尚不明了。此外，学者们通过研究相继得出帕罗西汀抑制男性生殖能力的结论。Gulcu等2 2 发现经帕罗西汀治疗的大鼠精囊液中果糖、维生素E、镁和钾水平显著降低，导致精子活性下降。精囊是精液中NOS的重要来源，一氧化氮（NO)可增加果糖分泌,帕罗西汀诱导的果糖减少可能与 NO有关。Ademosun.1288等2 3 研究证实帕罗西汀致勃起功能障碍的大鼠体内NO水平和抗氧化酶活性显著降低。NO在勃起功能中的关键作用是鸟苷酸环化酶的激活，它参与海绵体环磷酸鸟苷（cGMP）的合成，而cGMP通过多种机制参与勃起过程。NO生成减少，导致平滑肌松弛和阴茎勃起受损。此外，在帕罗西汀疗程中给予受试者kisspeptin或RF9可防止精囊液维生素E水平下降（Kisspeptin是下丘脑调节促性腺激素释放激素分泌的重要神经内分泌多肽，RF9则是一种选择性神经肽FF受体拮抗剂）；或者给予橙皮萃取液会改善帕罗西汀治疗大鼠引起的勃起功能障碍，可能是通过增加阴茎NOS活性和恢复内皮源性NO生成来恢复血管扩张和勃起功能。应用舍曲林治疗抑郁症会损害男性生殖功能且女性患者使用后会对后代产生致畸效应。Bezerra等2 4 提示长期使用舍曲林会显著降低精子产量和血清睾酮水平。附睾管的自动收缩节律可以推动精子通过附睾导管，对于精子成熟至关重要，而Rahban等2 51发现舍曲林可以抑制相关钙离子通道，对平滑肌收缩产生抑制。附睾可能是氟西汀或舍曲林抗生育作用的重要靶点。5-HT调节发育过程中的基本事件，包括细胞增殖、迁移、分化和基因表达，在原肠胚形成、侧性建立、颅面发育和心脏形态发生中意义重大。Cabrera等2 6 研究舍曲林对小鼠后代的致畸作用，数据表明舍曲林具有生育毒性，会增加先天畸形的发生率，表现为胎儿体重下降、面聘裂畸形和骨骼骨化减少。上述研究结论较为一致，认为 SSRIs类药物对于男女两性生殖功能均可造成较大损害，因此育龄期患者应尽量避免使用，以免造成不孕不育乃至胎儿畸形等不良结果。(三)5-HT与去甲肾上腺素（NE)再摄取抑制剂(SNaRIs)SNaRIs可同时改变5-HT和NE两种神经递质的再摄取功能，代表药物有文拉法辛。文拉法辛与雄性勃起及射精功能障碍相关，用于雌性时易导致后代严重的心脏畸形。Trinchieri等2 7 通过荟萃分析证实，文拉法辛与男性勃起和射精功能障碍相关。可能是肾上腺素再摄取减少导致海绵体平滑肌收缩，血液流减少，生殖医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第8 期无法勃起。有研究发现文拉法辛可以损害精子形态，降低精子浓度及软骨细胞活性2 8 ；在该实验中检测到芳香化酶水平升高；芳香化酶负责睾丸留酮向雌激素的不可逆转化，雌激素调节负责小管-延髓复合物（TBC)形成的基因,TBC变化会损害精子的形成。因此猜测文拉法辛通过高雌激素水平干扰支持细胞，诱导生殖细胞死亡，损害精子质量。此外，停药30 d后睾丸功能并未恢复，表明高雌激素水平对生精上皮存在长期影响。因此，应特别注意使用文拉法辛的男性患者激素水平和生育能力。但Zhu等2 9 的研究结果表明,在大鼠模型中使用托鲁德斯文拉法辛长期治疗显著提高了睾酮水平，增加了雄性的精子密度和计数。另外，Kolding等30 1发现妊娠早期接触文拉法辛会增加后代严重心脏畸形的风险，沉积在斑马鱼受精卵中的文拉法辛会影响胚胎心脏的发育，并可能造成幼体心血管损伤。以上结果提示,育龄期抑郁症男性患者应用SNaRIs可能会对生殖功能造成不可逆损伤，若无法避开该类药物，建议治疗前可以选择冷冻精子等生育力保存术。(四)抗抑郁新药1褪黑素类：褪黑素类代表药物阿戈美拉汀具有抗氧化特性，可以正时相调整睡眠。近年来用于抗抑郁治疗,对于抑郁症患者的性功能似乎有所帮助。Aslankoc等31 发现阿戈美拉汀组雄性小鼠睾丸中SOD、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽硒过氧化酶(GSPx)等抗氧化酶活性、血清睾酮水平显著提高，生精小管中精子数增加，该结果提示阿戈美拉汀可能对于生殖功能有正向影响。2.N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂：其代表药物氯胺酮的抗抑郁和抗快感缺乏症作用起效迅速，但用量过多可能成瘾。长期使用氯胺酮治疗可能影响男性生殖能力。Kasikara等32 在实验中给予成年大鼠氯胺酮，其生精小管直径、管腔直径和上皮高度显著降低，精子参数明显恶化。3.5-HT1A受体部分激动剂和选择性5-HT再摄取抑制剂：此类代表药物有维拉佐酮和环丁螺酮，抗抑郁效果明显，且或许对抑郁患者的生育功能有益。Oosting等33 发现，维拉唑酮不会引发雄性大鼠的性功能障碍；若给予性功能障碍大鼠维拉唑酮，1周后性功能恢复正常。环丁螺酮在实验中的表现与维拉唑酮类似。相关机制可能是5-HT1A受体生殖医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第8 期部分激动剂直接刺激大脑神经元突触后膜上与性行为有关的5-HT1A受体以及脑中缝核内抑制性自身受体，降低了对性行为的抑制作用；使用5-HT1A受体激动剂后雄性啮齿动物的射精反应增强。4.中药制剂：有研究发现贯叶连翘提取物可通过调节免疫、降低氧化、抑制单胺类神经递质的重摄取发挥抗抑郁作用，如皮素34。Tang等35 发现柴胡皂苷A可显著提高单胺类递质水平，减少神经细胞损伤，治疗抑郁症。且已有研究证实皮素可通过提高海绵体中的SOD活性改善糖尿病大鼠的勃起功能障碍34二、结语育龄期抑郁症患者比例居高且逐年上升，因此，在开展临床治疗的同时需考虑药物对疾病的治疗效果和对生殖功能的影响两个方面。要尽可能做到使患者在保持精神稳定的状态下最大限度的保护患者生育力，其中第一步就是抗抑郁药物的选择。本文列举了目前临床常用的抗抑郁药物，系统总结了不同类型药物对生殖功能的影响，以期为育龄期抑郁症患者的治疗提供一定参考，帮助用药决策。【参考文献】1沈宛颖，曾昱兴，李文豪，等基于GBD大数据的中国抑郁负担现状和趋势分析J.职业与健康，2 0 2 1,37：10 8 7-10 9 2.2Lamers F,Vogelzangs N,Merikangas KR,et al.Evidence fora differential role of HPA-axis function,inflammation andmetabolic syndrome in melancholic versus atypical depressionJJ.Mol Psychiatry,2013,18:692-699.3Yang T,Nie Z,Shu H,et al.The role of BDNF on neuralplasticity in depressionJJ.Front Cell Neurosci,2020,14:82.4Baeza-Flores GDC,Guzman-Priego CG,Parra-Flores LI,et al.Metformin:A prospective alternative for the treatmentof chronic painJJ.Front Pharmacol,2020,ll;558474.5 Roomruangwong C,Kanchanatawan B,Sirivichayakul S,et al.Antenatal depression and hematocrit levels aspredictors of postpartum depression and anxiety symptomsJJ.Psychiatry Res,2016,238:211-217.6Wang HQ,Wang ZZ,Chen NH.The receptor hypothesis andthe pathogenesis of depression:Genetic bases and biologicalcorrelatesJJ.Pharmacol Res,2021,167:105542.7Newman-Tancredi A,Depoortere RY,Kleven MS,et al.Translating biased agonists from molecules to medications:Serotonin 5-HTiA receptor functional selectivity for CNS1289disordersJ.Pharmacol Ther,2022,229:107937.8Boyce P,Ma C.Choosing an antidepressantJJ.Aust Prescr,2021,44:12-15.9Tousson E,Hafez E,Zaki S,et al.Evaluation of the testicularprotection conferred by damiana（T u r n e r a d i f f u s a W i l l d.)against amitriptyline-induced testicular toxicity,DNA damageand apoptosis in rats JJ.Biomed Pharmacother,2020,132:110819.1o Parrales A,Iwakuma T.Targeting oncogenic mutant p53 forcancer therapyJ.Front Oncol,2015,5:288.11Aitken RJ,Drevet JR,Moazamian A,et al.Male infertilityand oxidative stress:A focus on the underlying mechanismsJ.Antioxidants(Basel),2022,11:306.12Hunter CE,Stammen RL，H a m le t T,e t a l.Fe ta lteratogenicity in a rhesus macaque（M a c a c a m u l a t t a):Association with the chronic maternal treatment ofamitriptylineJJ.JMedPrimatol,2021,50:75-78.13 El-Sheikh S,Eleiwa NZ,Khairy GM,et al.Comparativeeffect of administration and discontinuation of sildenafil and/or clomipramine on the hepatic,cardiac and testicular tissuesof male ratsJJ.Andrologia,2021,53:el3983.14Haensel SM,Rowland DL,Kallan KT.Clomipramine andsexual function in men with premature ejaculation andcontrolsJ.JUrol,1996,156:1310-1315.15 Angulo J,Peiro C,Sanchez-Ferrer CF,et al.Differentialeffects of serotonin reuptake inhibitors on erectile responses,NO-production,and neuronal NO synthase expression in ratcorpus cavernosum tissueJJ.Br J Pharmacol,200l,134:1190-1194.16 W e i n b e r g e r J 2 n d,K l a p e r R.En v i r o n me n t a l c o n c e n t r a t i o n sof the selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine impactspecific behaviors involved in reproduction,feeding andpredator avoidance in the fish Pimephales promelas(fatheadminnow)J.Aquat Toxicol,2014,151:77-83.17 Thor E,Philippe C,Brendonck L,et al.Antidepressantexposure reduces body size,increases fecundity and alterssocial behavior in the short-lived killifish NothobranchiusfurzeriJJ.EnvironPollut,2020,265:115068.18Yohn CN,Shifman S,Garino A,et al.Fluoxetine effects onbehavior and adult hippocampal neurogenesis in femaleC57BL/6Jmiceacrosstheestrouscycle J .Psychopharmacology(Berl),2020,237:1281-1290.19Horackova H,Karahoda R,Cerveny L,et al.Effect of selectedantidepressants on placental homeostasis of serotonin:Maternal and fetal perspectives JJ.Pharmaceutics,2021,13:1306.20Qiu W,Go KA,Wen Y,et al.Maternal fluoxetine reduceshippocampal inflammation and neurogenesis in adult offspringwith sex-specific effects of periadolescent oxytocinJJ.Brain1290：Behav Immun,2021,97:394-409.21 Vuong HE,Coley E,Kazantsev M,et al.Interactionsbetween maternal fluoxetine exposure,the maternal gutmicrobiome and fetal neurodevelopment in miceJ.BehavBrain Res,2021,410:113353.22Gulcu Bulmus F,Canpolat S,Sahin Z,et al.Kisspeptin andRF9 prevent paroxetine-induced changes in some parametersof seminal vesicle fluid in the male ratsJJ.Andrologia,2020,52:e13538.23Ademosun AO,Adebayo AA,Oboh G.Orange peelsmodulate antioxidant markers and key enzymes relevant toerection in the penile tissue of paroxetine-treated ratsJ.Andrologia,2019,51:el3371.24Bezerra MS,Martins A,Trajano F,et al.Fluoxetine andsertraline effects on rat distal cauda epididymis contraction,sperm count and sperm transit time trough epididymisJJ.EurJPharmacol,2019,865:172774.25Rahban R,Rehfeld A,Schiffer C,et al.The antidepressantSertraline inhibits CatSper Ca2+channels in human spermJJ.HumReprod,2021,36:2638-2648.26Cabrera RM,Linda Lin Y,Law E,et al.The teratogeniceffects of sertraline in miceJ.Birth Defects Res,2020,112:1014-1024.2 7 Trinchieri M,Trinchieri M,Perletti G,et al.Erectile andejaculatory dysfunction associated with use of psychotropicdrugs:Asystematic reviewJ.JSex Med,202l,18:1354-1363.28de Santi F,Beltrame FL,Rodrigues BM,et al.Venlafaxine-induced damage to seminiferous epithelium,spermiation,and生殖医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第8 期sperm parameters in rats:A correlation with high estrogenlevelsJ.Andrology,2021,9:297-311.29Zhu H,Wang W,Sha C,et al.Pharmacological characterization oftoludesvenlafaxine as a triple reuptake inhibitorJ.FrontPharmacol,2021,12:741794.30Kolding L,Ehrenstein V,Pedersen L,et al.Antidepressantuse in pregnancy and severe cardiac malformations:Danishregister-based studyLJJ.BJOG,2021,128:1949-1957.31Aslankoc R,Ozmen O,Ellidag HY.Ameliorating effects ofagomelatine on testicular and epididymal damage induced bymethotrexate in rats J.J Biochem Mol Toxicol,2020,34:e22445.32Kasikara H,Sungu N,Arslan M,et al.Repeated doses ofketamine affect the infant rat urogenital systemJ.Drug DesDevel Ther,2021,15:1157-1165.33Oosting RS,Chan JSW,Olivier B,et al.Vilazodone does notinhibit sexual behavior in male rats in contrast to paroxetine:A role for 5-HT1A receptors?JJ.Neuropharmacology,2016,107:271-277.342Zhang J,Ning L,Wang J.Dietary quercetin attenuatesdepressive-like behaviors by inhibiting astrocyte reactivationin response to stressJJ.Biochem Biophys Res Commun,2020,533:1338-1346.35Tang XW,Zhu WX,Yang JG,et al.Saikosaponin Aameliorates inflammatory response by modulating P38MAPKpathway in rats with depression and myocardial ischemiaJJ.Nanosci Nanotechnol Lett,2019;11:880-886.编辑：张蔚