多黏菌素类抗菌药物主要药物不良反应的研究现状.pdf

多黏菌素最早是从多黏芽孢杆菌培养液中发现的，并于上世纪 50 年代被应用于临床，但很快因为肾毒性等药物不良反应较大而被其他抗菌药物替代。然而，随着细菌耐药形势的日趋严峻，多黏菌素又重新回到临床，主要被用于产超广谱 内酰胺酶的革兰阴性菌甚至耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌所致的严重感染。尽管多黏菌素被重新被用于临床，但其药物不良反应仍是需要被重点考量和监测的。为此，本文从发生机制、危险因素、应对策略等方面对多黏菌素的药物不良反应进行了综述，以期为多黏菌素的临床安全合理使用提供参考。【关键词】多黏菌素；药物不良反应；肾毒性；神经毒性；皮肤色素沉着【中图分类号】R 961【文献标志码】A【文章编号】1672-7878（2023）05-0458-04Research Status of Main Adverse Drug Reactions of Polymyxin Antibacterial DrugsZHANG Shi-jie1*1,LIU Jing2*21Ganzhou Municipal Hospital,Ganzhou Jiangxi 341000,China;2Pharmacy Department of First Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330000,ChinaABSTRACTPolymyxin was first discovered in bacillus polymyxin culture medium and was applied in clinical practice in the 1950s.However,it was quickly replaced by other antibacterial drugs due to significant adverse reactions suchas nephrotoxicity.Nevertheless,with the increasingly severe bacterial resistance,polymyxin has returned to clinicalpractice,and is mainly used for severe infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Gram-negativebacteria and even carbapenem-resistant Enterobacteriaceae.Although polymyxin has been re-used in clinical practice,its adverse drug reactions still need to be carefully considered and monitored.Therefore,this article reviews the adversedrug reactions of polymyxin from pathogenesis,risk factors and countermeasures,so as to provide reference for safeand reasonable use of polymyxin in clinical practice.KEY WORDSpolymyxin;adverse drug reaction;nephrotoxicity;neurotoxicity;skin pigmentationAnti Infect Pharm,2023,20(05):458-461【作者简介】*1张世杰（1985），男，主管药师【通信作者】*2刘婧（1991），女，主管药师【电子邮箱】1947 年，多黏菌素类抗菌药物被发现，1959 年开始应用于临床，但由于其肾毒性和神经毒性故使用量逐渐减少1。近些年，由于耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌检出率的不断攀升，加之新的抗菌药物开发速度减缓，“被遗忘的”多黏菌素类抗菌药物重新受到青睐，以多黏菌素为基础的治疗方案成为目前治疗此类感染的最后手段2-3。基于此，笔者综述了多黏菌素不良反应研究现状，以期合理应用多黏菌素，保护好最后一道防线。1多黏菌素类抗菌药物概述多黏菌素类抗菌药物包括多黏菌素 A、B、C、D、E 等，但由于抗菌活性和毒性等原因，最终仅多黏菌素 B 和多黏菌素 E 应用于临床。目前常用的有硫酸多黏菌素 B、硫酸黏菌素（硫酸多黏菌素 E）和多黏菌素 E 甲磺酸钠 3 种形式。多黏菌素 B 与多黏菌素 E 仅存在 6 位 1 个氨基酸的差异，前者为D-苯丙氨酸，后者为 D-亮氨酸（详见图 1）。而多黏抗 感 染 药 学Anti Infect Pharm 2023 May;20(05)张世杰，等.多黏菌素类抗菌药物主要药物不良反应的研究现状458菌素 E 甲磺酸钠本身无抗菌活性，需要在体内转化为多黏菌素 E 才能发挥抗菌作用，本质上是多黏菌素 E 的衍生化产物4。2多黏菌素类抗菌药物主要不良反应2.1多黏菌素类抗菌药物的肾毒性多黏菌素的肾毒性是其上世纪被临床放弃使用的主要原因之一，主要表现为急性肾损伤，如少尿、无尿、蛋白尿、血尿素和肌酐升高等。为尽可能避免多黏菌素肾毒性的发生，各国学者对多黏菌素类抗菌药物肾毒性的发生机制、发病率、诱发的危险因素和降低肾毒性的策略等方面进行了研究。2.1.1肾毒性的发生机制多黏菌素肾毒性发生的直接原因是肾小管细胞损伤，有研究认为多黏菌素增加了肾小管上皮细胞的细胞膜通透性，造成细胞溶胀与裂解，进而引起肾损伤5。也有研究发现多黏菌素是通过巨蛋白和寡肽转运蛋白介导的转运系统经肾小管重吸收，进而药物蓄积于近端小管细胞，诱导细胞凋亡，最终导致肾功能下降和组织病理学损伤6。有研究报道，死亡受体、线粒体和内质网通路有可能参与了多黏菌素诱导的细胞凋亡7。然而，每条凋亡通路是如何被触发的，以及它们之间的相互作用尚未明了8。Ozkan 等9的一项研究提示氧化应激也可能是肾细胞凋亡的原因，而Eadon10的研究发现细胞周期停滞与多黏菌素引起的肾毒性有关。虽然各国学者做了很多研究，但目前对多黏菌素诱导肾毒性的确切机制仍不清楚，还需要更多的基础和临床研究来进一步阐述11。2.1.2肾毒性的发生率多黏菌素类抗菌药物肾毒性发生率在各类研究中的差异较大，Oliota 等12对 95 项接受多黏菌素治疗的观察性研究进行的荟萃分析显示，多黏菌素肾毒性发生率为 26.7%，而多黏菌素 B 为 29.8%。但上述研究没有包括随机对照试验，而另一项纳入 5 项随机对照试验共 377 名患者的荟萃分析显示，多黏菌素相关的肾毒性发生率为 36.2%13。Florian 等14采用国际公认标准衡量肾毒性，对 237 份随机对照试验、队列和病例对照研究进行了系统评价，显示全身使用多黏菌素治疗期间观察到的肾毒性发生率为 39.1%，研究者认为这可能比以前报道的更接近真实情况，该评价还显示，用多黏菌素治疗的患者存在严重和长期肾损害的实质风险，严重肾毒性发生率为 13.1%。2019 年多黏菌素的国际共识指南估计肾毒性率为 20%50%，肾毒性发生率有差异的原因可能是所研究患者人群的不同、对肾毒性有不同定义、使用的剂量范围不同，单位换算混乱、疾病的严重程度差异和潜在混杂因素的存在15。2.1.3诱发肾毒性的危险因素了解多黏菌素相关的肾毒性发生所涉及的因素对于采取措施预防肾损伤的发展可能很重要。有研究显示，多黏菌素与万古霉素联用有协同作用，但随着联用时间的延长，肾 毒 性 的 发 生 率 增 加16-18。也 有 研 究 证 实BMI 31.5 会增加急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的发生率，并且与给药剂量无关性19。此外患有糖尿病等基础疾病、高龄、低白蛋白血症和联用两性霉素 B、氨基糖苷类药物、造影剂、袢利尿剂等都是诱发肾毒性的危险因素6。有研究证实，与肾毒性发生关系最紧密的是多黏菌素的剂量18。但是我国康昌研究团队开展的一项多中心、回顾性队列研究未发现日剂量、累积剂量和多黏菌素 B 的持续使用时间是 AKI 发生的危险因素20。2.1.4降低肾毒性的策略在间断给药与连续给药方面，Abdelraouf 等21在剂量分次研究中专门检查了给药频率对肾组织中多黏菌素 B 积累、肾脏病变严重程度和肾毒性的影响，通过对大鼠进行实验发现，在相同的每日总剂量下，采用“5 mg/kg，q6h”的用法比“20 mg/kg，q24h”的会更迅速地产生肾毒性，即与 q24h 给药相比，每日分次给药会更早产生肾毒性，导致更严重的肾脏病变和肾组织内更高的药物浓度。但 Okoduwa 等22对此发表了不一致的看法，他们在另一项多中心回顾性研究中，根据 RIFLE 标准定义的肾毒性，发现与采用 q12h 单独给药相比，q24h 给药的患者肾毒性发生率更高。在这种有争议的情况下，我国孙文瑞研究团队开展了多黏菌素 B 不同给药频率对大鼠肾毒性影响的研究，发现多黏菌素 B 连续 2 次给药日剂量对大鼠血清肌酐和血尿素氮的影响大于 1 次连续给药日剂量，最终表明，采用多黏菌素 B（q12h，静脉注射）大鼠的肾毒性高于采用 q24h 给药频率23。由此看出，在现有动物和人体中的研究结果相悖，后续还要通过精心设计的随机临床试验来验证潜在益处，以便做出更准确的判断。近年来，通过使用相关药物来预防或减轻多黏菌素引起的肾毒性越来越受到关注。Yousef 等24发现，维生素 C 对多黏菌素诱导的细胞凋亡具有剂量依赖性抑制作用，且其低剂量和高剂量都具有肾脏保护作用。而 Oktan 等25研究发现 硫辛酸在大鼠中具有防止多黏菌素 E 甲磺酸钠(colistimethateISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 May;20(05)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-87806307459sodium,CMS)诱导肾毒性的能力，硫辛酸可以通过减少氧化应激和肾小管细胞凋亡来逆转多黏菌素诱导的肾毒性作用。此外 Ceylan等26研究发现N-乙酰半胱氨酸能让使用了 CMS 患者的 BUN 和肌酐水平保持在正常范围内，并且没有观察到肾小管损伤。不仅如此，橙皮苷、木犀草素、番茄红素、褪黑素、蛋氨酸、水飞蓟素、牛磺酸和维生素 E 等在不同研究中也显示了肾保护方面的益处27。但上述大多数研究都集中在抗氧化化合物，并且除维生素C 进行过的临床试验，其他都是动物模型的研究，相关药物在人体中的益处还需要施行更多临床试验研究进一步证实。2.2多黏菌素类抗菌药物的神经毒性多黏菌素类药物神经毒性的总体发生率为3%7%，大部分在使用 5 d 内出现，多数为轻、中度神经损害，主要表现为外周感觉异常，包括眩晕、耳聋、视觉障碍、幻觉、癫痫、痉挛、共济失调、口角麻木等，停药后即可恢复，但严重者产生类重症肌无力症状，易导致呼吸衰竭14，28。近年来，严重的呼吸衰竭不良反应的报道较多，因此仍需足够重视多黏菌素类药物诱发的神经毒性。多黏菌素类药物引起的神经毒性在周围神经系统的发生率高于中枢神经系统，其原因可能是周围神经细胞缺乏血脑屏障的保护，对多黏菌素的暴露可能更敏感29。有报道指出米诺环素具有一定的抗氧化和神经保护活性，与多黏菌素联用不仅提高抗菌效果，也能减轻神经毒性，可谓“一举两得”。目前，多黏菌素类药物导致的神经毒性机制仍未很明确，大多数文献报道认为多黏菌素引起的神经毒性主要与氧化应激和线粒体功能障碍有关。此外，细胞凋亡与自噬、神经递质的紊乱、炎症介质生成异常也被认为是诱发神经毒性的原因。2.3多黏菌素类抗菌药物的皮肤色素沉着多黏菌素引起的皮肤色素沉着因 2019 年发生在新冠患者皮肤而受到关注。皮肤色素沉着初发时间为给药后第 215 天，平均初发时间为给药后第 7.4 天，后期恢复存在个体差异31。邹冬娜等32认为多黏菌素 B、多黏菌素 E 的化学结构差异与其引起皮肤色素沉着有关。多黏菌素 B 的 6 位是苯丙氨酸，多黏菌素 E 的 6 位是亮氨酸，苯丙氨酸在体内被羟基化形成酪氨酸，酪氨酸是合成黑色素的主要原料。此外，多黏菌素 B 和多黏菌素 E 对白介素-6（interleukin-6,IL-6）的影响不同，而 IL-6 与黑色素细胞的激活有关，所以这也被认为是二药引起色素沉着差异的原因。最近有个案报道使用多黏菌素 E 的患者也出现了皮肤色素沉着，因此按结构差异的推测似乎并不准确33。目前学界对多黏菌素引起皮肤色素沉着的具体发病机制知之甚少，故还需进一步研究。考虑到有个案报道，所以临床应用多黏菌素 E 过程中仍需关注其色素沉着的问题。3 3小结多黏菌素类抗菌药物是当前体外为数不多对碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌保持抗菌活性的药物。但其引起肾毒性、神经毒性和色素沉着的具体机制仍不明确，现有研究结果间的差异较大，给临床使用带来不便。因此，需要更多精心设计的研究来获得高质量的循证医学证据，进而规范合理地应用多黏菌素类抗菌药物，做好对感染的最后一道防线。参考文献1 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