运动调节T细胞抗肿瘤免疫应答研究进展_陈亦琦.pdf

中国运动医学杂志2023年2月第42卷第2期 Chin J Sports Med，Feb.2023，Vol.42，No.2运动调节T细胞抗肿瘤免疫应答研究进展陈亦琦1顾津菁1丁晓凌2周晓荣11 南通大学医学院免疫学系（江苏南通 226001）2 南通大学附属医院消化内科（江苏南通 226001）摘要T细胞在适应性免疫应答中发挥重要作用。在肿瘤免疫中，T细胞能够识别并清除肿瘤细胞，其功能和患者预后密切相关。近些年来临床获得成功的肿瘤免疫治疗多数也是通过激活T细胞而发挥作用的。运动锻炼是一种健康的生活方式，除了能增强体质外，还具有显著的抗肿瘤作用。T细胞是运动之后变化较为显著的细胞之一，大量研究也提示T细胞的激活可能是运动抗肿瘤作用的主要机制。如何通过适当的运动来增强T细胞功能，或者通过运动来提高T细胞介导的过继免疫治疗的效果，是目前运动免疫领域重要的研究方向。本文介绍了运动对T细胞的动员、激活和分化作用，分析相关的影响因素，阐述运动激活T细胞抗肿瘤免疫的作用机制，并展望运动在肿瘤免疫治疗中的应用前景。关键词运动；肿瘤免疫；T淋巴细胞；免疫调节；免疫治疗T细胞起源于胸腺，在外周淋巴器官中分化发育成熟。成熟 T 细胞分为 CD4+辅助性 T 细胞（helper Tcell，Th，约占70%）和CD8+细胞毒性T细胞（cytotoxicT lymphocyte，CTL）两个主要亚群。在肿瘤免疫应答中，活化的 CTL 不仅可以分泌干扰素（interferon，IFN-）等细胞因子抑制肿瘤细胞生长，还可以通过释放穿孔素和颗粒酶B直接杀死肿瘤细胞1。Th细胞则分化为多种功能亚群，一方面通过释放细胞因子增强CTL的杀伤效应，另一方面也发挥负调控作用，避免过度免疫应答导致的组织损伤2。T细胞是抗肿瘤免疫应答的主要效应细胞。然而肿瘤组织中的T细胞在数量和功能上往往存在缺陷，导致免疫逃逸，其机制可能是多方面的。首先，肿瘤患者T细胞向外周血的动员以及向肿瘤局部浸润的程度往往受到限制3，4。其次，肿瘤微环境中多种因素能抑制局部浸润的T细胞功能。比如，T细胞激活伴随着免疫检查点分子受体，包括细胞程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）、淋巴细胞活化基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）和T细胞免疫球蛋白-3（T cell immunoglobulin-3，TIM3）的表达增加，这些分子和其配体结合后能通过负反馈的方式防止T细胞过度激活，这是机体维持内环境稳定的一种重要机制5。但肿瘤细胞可以利用这一点，高表达多种免疫检查点分子的配体5，比如PD-1的配体分子PD-L1和PD-L2。这些分子能抑制局部T细胞的活化，甚至诱导T细胞衰竭和死亡6。另外，肿瘤细胞还能释放趋化因子，招募外周血中的免疫抑制细胞，比如髓源抑制性细胞。这些细胞通过分泌白介素10（interleukin-10，IL-10）和转化生长因子-（transforming growthfactor-，TGF-）进一步抑制T细胞的功能7。近些年来，免疫检查点抑制剂在多种癌症中获得显著疗效。这些药物能促进T细胞活化，激发更强的抗肿瘤免疫应答。但这类药物只对少数患者有效，这与肿瘤具有多种免疫逃逸机制有关8。运动是一种健康的生活方式，除了能增强体质外，也能够作为一种辅助治疗癌症的手段9-11。大量的研究提示，运动不仅能增强T细胞向肿瘤组织浸润12，还能增强T细胞杀伤肿瘤的功能13。运动抗肿瘤机制是多方面的，本文主要介绍运动对T细胞的影响和作用机制，探讨运动作为一种安全有效的抗癌策略在肿瘤免疫治疗中的应用前景。1 运动抗癌效应以及T细胞的作用大量研究已经证明了运动的抗癌效应。Cannioto等14报道运动锻炼可以延长乳腺癌患者的总生存时间，提高患者的生活质量。对前列腺癌的研究显示，运动可以使肿瘤的血流灌注增加，增强靶向药物的传递，抑制肿瘤的侵袭15。运动使接受手术的肺癌患者肺功能相关参数明显改善，术后恢复更快16。很多动物模型同样发现运动可以降低肿瘤的发病率，抑制肿瘤生长和转移17-20。尽管研究提示运动可能主要通过调节收稿日期：2022.07.19基金项目：国家自然科学基金（82172931，32170915）；希思科临床肿瘤学研究基金（Y-XD2019-130）第1作者：陈亦琦，Email：；通信作者：周晓荣，Email： 141DOI:10.16038/j.1000-6710.2023.02.009中国运动医学杂志2023年2月第42卷第2期 Chin J Sports Med，Feb.2023，Vol.42，No.2代谢和免疫来发挥抗肿瘤作用21，但相关分子机制目前还不十分清楚22。1.1 运动对运动对T T细胞的动员细胞的动员早期研究发现，血液循环中的免疫细胞经过剧烈运动后在外周重新排布23。CTL细胞是除自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）以外，对运动比较敏感的淋巴细胞之一23；运动后血液中NK细胞的数量在短时间内显著提高，并且运动还增强了NK细胞的细胞毒活性23-24。对于T细胞而言，急性运动能使外周血中的CTL细胞数量一过性升高25，而且持续的运动“刺激”能使CTL细胞被反复动员，这可以补充CTL细胞的消耗，以此来增强抗肿瘤免疫应答的强度25-27。进一步的研究显示，运动一方面增强了胸腺中初始T细胞的产生，并且加速了向外周血输送T细胞的效率28；另一方面运动能促进肾上腺素的释放，而血液中肾上腺素的水平与CTL 的动员密切相关29-31。另外，动物模型研究还发现，运动能促进T细胞向肿瘤组织的迁移和浸润17，26，32。1.2 运动对运动对T T细胞分化的作用细胞分化的作用运动能影响 CD4+T 细胞亚群的分化27，33。初始CD4+T细胞在不同的刺激因子作用下，可以向 Th1或Th2方向分化，而Th1对于抗肿瘤免疫至关重要。动物模型研究发现，运动能提高Th1型细胞因子如肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）或 IFN-的水平，同时降低Th2型细胞因子如白介素4（interleukin-4，IL-4）和IL-10的水平，这提示运动可能通过诱导Th1分化增强抗肿瘤免疫34，35。但强度过高的运动，比如马拉松，或者在缺氧的状态下运动则降低Th1并升高 Th2 型细胞因子的水平36，促进 Th2 型细胞分化37。然而，最近的一项针对老年人的研究发现，运动对Th1/Th2 的分化没有显著影响27。因此，运动对 Th1/Th2分化的影响可能取决于多个因素，仍有待进一步研究。运动还可能影响Th17和调节性T细胞（regulatorycells，Treg）的平衡38，39。心肌缺血等导致的心功能衰竭常伴随Th17活性增加以及Treg功能不足40。在心肌缺血动物模型中发现，有氧运动能纠正失衡的 Th17/Treg比值38，这可能是运动对心衰患者具有治疗效果的机制之一。高强度运动使外周血中Th17/Treg的比值增加，这可能导致免疫紊乱，增加过敏性疾病或自身免疫病的发病率39。已知CD4+T细胞的过度活化在顺铂导致的急性肾损伤中起关键作用41；而运动能提高外周Treg的水平，从而缓解顺铂导致的肾毒性42。另外，还有报道运动能抑制 Treg 向肿瘤部位的浸润43，44。Treg在肿瘤免疫中作用复杂，它可能对某些炎症相关的肿瘤有抑制作用45，但也可能抑制CTL对肿瘤细胞的攻击，导致肿瘤免疫逃逸46。因此，运动对Treg的调节作用及其对肿瘤的影响仍有待深入研究。1.3 运动对运动对T T细胞的活化作用细胞的活化作用在乳腺癌患者中，运动能显著增加血液中活化CD4+T细胞比例，并促进CD4+T细胞在体外的增殖47。运动也能显著促进CD8+T细胞在体外的扩增48、对肿瘤或病毒抗原肽的反应49-51，并增加CD8+T细胞受体的多样性，从而增强T细胞介导的免疫应答51。运动诱导产生的代谢产物也可以促进T细胞的活化，比如乳酸钠可以激活CD8+T细胞，从而增加对靶向肿瘤细胞的细胞毒性26。多项研究还提示，运动能有效减少外周血中衰老的T细胞数量28，52，53，其机制可能与运动能诱导衰老T细胞凋亡，同时增加新生T细胞从胸腺的产生和输出有关53，54。这种运动的抗衰老作用能增强机体接种疫苗后的免疫应答55，56，也可能是运动提高抗肿瘤免疫应答的机制之一57。另外，运动还能增强先天淋巴样细胞（innate lymphoid cells，ILCs）和非传统T细胞（unconventional T cells，UTC）的功能58-61，这些调控作用是否参与运动的抗癌效应有待进一步探讨。2 运动调控T细胞的影响因素2.1 年龄和性别的影响年龄和性别的影响T 细胞数量的减少是免疫衰老的一个重要标志62。年老小鼠的淋巴祖细胞表现出分化缺陷，数量和质量都下降62。运动能促进肾上腺素的分泌，通过2-肾上腺素受体频繁动员T淋巴细胞，但该受体的敏感性也会随着年龄的增长而有所下降63，64。除了年龄因素，男女体内激素和细胞因子水平不同，导致运动后呈现不同的效果59。女性CD3+T细胞和CD3+/CD4+T细胞的绝对计数、百分比，及CD4+/CD8+T细胞比值均高于男性65。在T淋巴瘤的动物模型中，相比于雌性小鼠，运动可以更好地延缓雄性小鼠肿瘤的生长66，但性别究竟如何影响运动的抗肿瘤效应仍有待进一步研究。2.2 运动类型的影响运动类型的影响运动类型主要可以分为耐力运动、阻力运动和高强度间歇运动。耐力运动一般以低或中等强度运动为主，主要是有氧运动；相比而言，阻力运动一般强度较大，主要是无氧运动，而高强度间歇运动（high-intensity interval training，HIIT）则多为有氧和无氧运动的组合67-69。运动强度常用最大摄氧量（maximal oxygenconsumption，VO2max）来大致分类，分为低（40%）、中（40%69%）、高（70%90%）和极高强度（90%以上）70。另外，从干预的时间看，运动也可以分为急性运动和长期运动71，72。耐力运动和阻力运动对机体都有益处：耐力运动主要有改善神经系统、心血管系统、免疫系统的功能，142中国运动医学杂志2023年2月第42卷第2期 Chin J Sports Med，Feb.2023，Vol.42，No.2而阻力运动主要能增强肌肉力量，提高运动能力73。很多研究已经证实适量运动对健康有积极作用，而过度运动则可能适得其反73-75。因此，无论是何种运动方式，多数研究都采用了适度的运动量，尤其是在肿瘤患者中。本文主要介绍运动对免疫系统，特别是对T淋巴细胞的影响。如表1所示，不同的运动方式和持续时间可能对T淋巴细胞的动员和活化产生不同影响。表1不同运动方式对外周血中T细胞数量和功能的影响健康或健康或非肿瘤人群非肿瘤人群Bishop et al.（2014）71Krger et al.（2016）54Minuzzi et al.（2018）53Cao et al.（2019）76Dorneles et al.（2020）77Schenk et al.（2021）78Niemiro et al.（2022）79肿瘤人群肿瘤人群Hutnick et al.（2005）80Fairey et al.（2005）81Wang et al.（2012）829名青年男性自行车手23名健康青年男性19名长期训练的运动员和10名普通志愿者100名老年女性8名肥胖男性24名健康青年男性24名绝经后超重或肥胖女性36名女性乳腺癌患者；对照组（n=15）运动组（n=21）52名中年乳腺癌女性患者：对照组（n=28）运动组（n=24）27名早期非小细胞肺癌患者：对照组（n=14）运动组（n=13）以75%VO2max的强度骑自行车60分钟持续运动：以70%VO2max的强度进行30分钟恒定功率的自行车运动；HIIT：（以最大输出功率90%运动3分钟+3分钟无阻力运动）5次。功率自行车运动，75瓦开始，每3分钟功率增加25瓦，直至力竭。对照组：被动拉伸运动；强化力量训练组：最大肌肉力量的80%10次；耐力训练组：最大肌肉力量的40%30次。HIIT：（跑步机90%最大速度60秒+50%最大速度75秒）10次。力竭运动：从台阶上反复纵跳，每分钟60次。耐力训练：60%的最大输出功率持续45分钟功率自行车运动；阻力训练：70%的最大肌肉力训练10次4组。对照：无规定运动；HIIT：（4分钟高强度跑步机运动+3分钟间歇）4次；中等强度运动：41分钟中等强度跑步机运动。对照组：无规定运动；运动组：4组阻力运动+60%75%的最大输出功率20分钟功率自行车运动，每周训练3次，共6个月。对照组：无规定运动；运动组：以75%VO2max的强度进行自行车运动，前3周15分钟，接着每3周增加5分钟，每周3次，共15周。对照组：无规定运动；运动组：16周的太极运动。与运动前相比，T细胞在运动后增加，2小时后降低。两种运动后T细胞都增加，持续到运动后3小时；HIIT组高分化T细胞增加更为明显。运动强度与初始CD4+T细胞正相关，但与总淋巴细胞数负相关。运动组CD8+T细胞的衰老比例显著降低。HIIT导致CD8+T细胞和CD4+T细胞显著增加；力竭运动后CD8+T细胞显著增加，CD4+T无变化。耐力训练后CD3+T细胞增加，1小时后恢复；期间CD8+T细胞数量持续下降；阻力训练运动后CD3+T 细胞低于初始水平。与对照相比，HIIT运动后初始CD4+T细胞减少；中等强度运动后CD4+T细胞不变，CD8+T记忆效应细胞显著增加。与对照组相比，运动后总CD3+T、CD4+T、CD8+T细胞无差异 CD4+初始T细胞显著扩增。与对照组相比，运动组T细胞显著活化。与运动前相比，对照组CD4+/CD8+T细胞的比例下降，CD4+T细胞增加；运动组CD4+T细胞减少。文献出处测试对象运动训练T细胞变化 143中国运动医学杂志2023年2月第42卷第2期 Chin J Sports Med，Feb.2023，Vol.42，No.2Saxton et al.（2014）83Schmidt et al.（2018）8485名中年乳腺癌初期女性患者：对照组（n=41）运动组（n=44）67名乳腺癌女性患者：对照组（n=26）阻力运动组（n=21）耐力运动组（n=20）对照组：无规定运动运动组：65%85%年龄预测的最大心率进行30分钟的有氧跑步机运动，每周3次，共6周。对照组：无规定运动；阻力运动组：50%自身重力阻力训练20次，每周2次，共12周；耐力运动组：45分钟功率自行车运动，每周2次，共12周。与对照组相比，运动组淋巴细胞总数减少，CD4+T和CD8+T细胞减少。与对照组相比，两运动组的CD3+T和CD4+T细胞减少；与运动前相比，对照组和阻力组CD8+T 细胞下降不明显。文献出处测试对象运动训练T细胞变化2.2.1 急性运动急性运动急性运动可以在短时间内迅速调动免疫系统，让免疫细胞的分布产生较大变化71，85。比如，1分钟的急性高强度运动能快速增加外周血CD3+、CD4+和CD8+T细胞，CD4/CD8比例下降，这种变化在训练有素的选手中更加明显，并在运动后1小时基本恢复到运动前水平86。Witard等87也发现，高强度的急性运动能快速动员CD8+T细胞至外周血，其中以效应记忆性CD8+T细胞的增加最为显著。研究发现急性运动导致的免疫细胞重分布是一过性的，在运动结束后数小时恢复甚至低于运动前。比如在一项高强度耐力训练结束后2小时进行血液采样，结果发现与运动前相比，CD4+T细胞在外周的分布并没有变化，而CD8+T细胞的数量有所下降，且分泌IFN-的能力降低，这与记忆性CD8+T细胞数量减少有关，提示高强度急性运动后可能有一过性的免疫抑制88。总之，在急性运动中，受试者平时的训练强度、不同的运动类型、持续的时间等因素都对免疫系统的反应有重要影响。2.2.2 长期运动长期运动长期运动被认为是一个较为安全的运动模式，能预防衰老并抑制炎症反应89，但如果负荷过大效果可能适得其反。一组长时间的马拉松训练研究发现，高强度训练导致CD4+T细胞水平降低，外周血Treg细胞水平也持续下降。运动10天后，CD4+T细胞恢复到初始水平，而Treg细胞仍受到抑制39；相比而言，长期的、周期性的中等强度运动常常表现出免疫增强作用90，不仅能增加T细胞数量，而且能增强细胞活性52，53。另外，中等强度的长期运动可以延长甚至部分恢复胸腺的功能，抵御 T细胞免疫衰老25。大量动物实验也表明，中等强度的长期运动能增强机体的免疫监视功能和抗肿瘤免疫反应17-20，91。2.2.3 高强度间歇运动高强度间歇运动（HIITHIIT）HIIT是近些年来颇受欢迎的一种有氧运动，是由高强度的运动周期和低强度的间歇周期组成92，93。Kruger等54报道，HIIT后外周血中CD3+、CD4+T和CD8+T细胞的数量都增加。进一步用流式细胞术鉴定T细胞的表面标志物，以此来判断T细胞的分化程度，发现HIIT能快速提高外周血中低分化T细胞的数量，但在运动后3小时则显著低于运动前水平，而分化成熟T细胞水平无论在运动后即刻或是3小时后均有所增加。另外，与持续训练相比，HIIT后血液中T细胞活化程度也明显增加94。利用HIIT可以促进T细胞激增这一特点，在病毒特异性T细胞（virus-specific T cells，VST）过继治疗的实验中，捐赠者在献血前24小时进行HIIT，外周血中的VST数量甚至可以提高5倍以上，而且VST的功能也显著增强95。3 运动相关因子对T细胞的影响3.1 儿茶酚胺儿茶酚胺儿茶酚胺是一种神经递质，包括肾上腺素和去甲肾上腺素等；运动中分泌最多的是肾上腺素，去甲肾上腺素次之。肾上腺素与外周血单个核细胞表面2-肾上腺素受体高亲和力结合，在急性应激诱导的白细胞增生中发挥关键作用29。研究表明，CD8+T细胞的动员强度和儿茶酚胺浓度成正比96。急性运动后，外周血中大约有60%的CD8+T细胞通过2-肾上腺素受体被迅速动员，而CD4+T细胞表达的受体较少，所以被重新部署的数量也会相对较少30。3.2 IL-IL-2 2运动训练可以显著增加外周血中白介素2（interleukin-2，IL-2）的含量97。IL-2调控T细胞的活化、扩增和存活，也是记忆T细胞所必需的生长分子98；IL-2还促进CD4+T细胞向Th1或Th2亚群的分化，抑制Th17的分化99，同时维持着Treg细胞的稳态100。此外，IL-2是最早用来促进抗肿瘤免疫反应的细胞因子101，可以用来治疗黑色素瘤、肾细胞癌等肿瘤98。3.3 IL-IL-6 6（续表1）144中国运动医学杂志2023年2月第42卷第2期 Chin J Sports Med，Feb.2023，Vol.42，No.2白介素 6（interleukin-6，IL-6）在肌纤维大量表达，运动训练显著提高了骨骼肌中IL-6 mRNA表达水平102。IL-6是一个多效的细胞因子。在病毒感染时，CD8+T细胞通过颗粒酶B来消除感染细胞，而这一过程依赖 IL-6，提示 IL-6 对于 CTL 发挥功能至关重要103。IL-6在调节Th17与Treg细胞的平衡中也发挥重要作用104。Treg细胞会对效应T细胞产生免疫抑制，而IL-6信号可以部分抵消这种抑制作用105。除此之外，IL-6还可以促进T细胞的生存和扩增106。3.4 IL-IL-7 7白介素 7（interleukin-7，IL-7）及其受体在 T 细胞的早期发育以及记忆T细胞的产生中发挥重要作用107。IL-7具有多种免疫调节功能，既可以是一种促炎因子，也具有抑癌作用108。在肺癌动物模型中，IL-7降低了促凋亡蛋白DIM的表达并抑制T细胞的凋亡109。IL-7还能长期维持记忆性CTL细胞的功能，纠正肿瘤微环境中CTL的免疫抑制状态，诱导更强的抗肿瘤免疫应答110，111。IL-7可由骨骼肌细胞分泌，而运动可以显著提高血浆中IL-7的水平112，113。研究也发现长期维持较高运动强度的成年人血清中IL-7水平也较高28。另外，在动物模型中发现，运动能显著升高血清中IL-7的水平114，115。尽管如此，运动对IL-7的调节作用报道仍然较少，其是否参与抗肿瘤免疫应答也有待进一步研究来证实。3.5 IL-IL-1515白介素15（interleukin-15，IL-15）在先天免疫和适应性免疫中发挥着重要的调节作用，控制着CD4+T细胞的分化、记忆性CD8+T细胞和NK细胞的稳态，并增加效应T细胞的功能116。运动可以显著增加外周血中IL-15的水平117。运动6小时后，肌肉组织中IL-15mRNA水平会增加118。耐力训练12周后，肌肉中IL-15的水平显著增加119。IL-15可以促进CD8+T细胞向肿瘤组织中浸润，增强抗肿瘤免疫应答120。最近的一项动物实验也表明，IL-15与运动的抗肿瘤效应密切相关20。4 运动相关代谢物对T细胞的影响4.1 糖代谢糖代谢葡萄糖和乳酸代谢在肿瘤免疫微环境中发挥重要作用。有氧运动增加了肌细胞对葡萄糖的摄取和利用，降低了血液中葡萄糖和胰岛素的浓度120，但运动负荷过大则增强糖酵解途径，导致血液中乳酸的浓度显著增加121。肿瘤组织中CTL的扩增和发挥效应都需要葡萄糖提供能量122。而肿瘤细胞的生长也离不开葡萄糖，甚至与T细胞竞争葡萄糖，从而抑制T细胞的功能123。另一方面，肿瘤细胞的有氧糖酵解往往增强（Warburg effects），导致局部乳酸增加，而乳酸能刺激肿瘤组织中成纤维母细胞分泌透明质酸，促进肿瘤的迁移124。高乳酸环境还会抑制 CTL 的增殖和功能125，126。Treg细胞代谢特点有所不同，它能利用乳酸维持其免疫抑制功能127。当乳酸代谢被抑制的时候，Treg细胞的功能也受到抑制，导致抗肿瘤免疫应答增强127。总之，运动可能通过纠正肿瘤局部糖代谢紊乱发挥抗肿瘤作用，但高强度运动导致的乳酸水平升高可能会削弱运动的抗癌作用。4.2 脂肪酸代谢脂肪酸代谢运动还增强了脂肪酸代谢128，129。在运动前1015分钟内，运动会导致骨骼肌中游离脂肪酸（free fattyacids，FFA）摄取的增加以及FFA的周转率增加，从而导致血浆FFA水平下降，但超过15分钟的运动可以提高脂肪组织中甘油三酯的分解率，导致血浆中FFA水平升高128，130。研究发现，较低浓度的FFA能促进T细胞增殖，而高浓度的FFA则诱导T细胞凋亡131。因此，除了糖代谢以外，运动对脂代谢的调节作用可能影响肿瘤的发展。4.3 氨基酸代谢氨基酸代谢氨基酸代谢也受到运动的影响。早期曾报道高强度的运动使肌肉和血浆中谷氨酸的水平下降，而且需要较长时间才能恢复，这可能与肌肉组织大量利用谷氨酸提供能量，同时减少了谷氨酸的合成和输出有关132，133。谷氨酸对于 T细胞的增殖和激活都至关重要134，135，而运动导致谷氨酸水平下降，这有可能剥夺T细胞需要的谷氨酸的来源，抑制T细胞的免疫功能。有研究发现，长期体能训练能明显缓解急性运动后谷氨酸的下降程度，有利于保护T细胞的功能136。另外，运动也影响色氨酸的代谢。色氨酸主要在吲哚胺-2，3-双加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）的催化下通过色氨酸-犬尿氨酸代谢通路降解，其降解产物犬尿氨酸（kynurenine，KYN）具有多种免疫抑制作用137。肿瘤微环境中IDO表达往往增加，通过增加KYN的产生抑制T细胞功能，诱导肿瘤免疫逃逸137。因此，靶向抑制 IDO 也成为一种潜在的肿瘤免疫治疗方法138。研究表明，慢性炎症状态（包括肿瘤）能刺激IDO表达增加，促进KYN产生，而适宜的长期运动可能通过抗炎作用抑制IDO的活性。另一方面，运动能激活犬 尿 氨 酸 氨 基 转 移 酶（kynurenic aminotransferase，KAT），KAT 将 KYN 降解为犬尿喹啉酸（kynurenic acid，KA），从而加快KYN的清除，这可能参与运动的免疫激活作用139-141。但也有报道KA具有免疫抑制作用并促进肿瘤细胞转移142，因此，运动对色氨酸代谢的调控如何影响肿瘤免疫仍有待进一步研究。145中国运动医学杂志2023年2月第42卷第2期 Chin J Sports Med，Feb.2023，Vol.42，No.25 小结与展望在多种癌症动物模型中，运动都表现出对肿瘤生长的抑制作用17，20，143。另外，运动与免疫检查点抑制剂联用可以促进CD8+T细胞在肿瘤中的浸润，并且增加肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性144。癌症的发生发展往往伴随一定程度的炎症145，炎症反过来通过招募和激活炎症细胞激活肿瘤的进展146。运动可以降低炎症因子的产生，抑制慢性炎症，这可能是运动抑制肿瘤生长，并减少患者持续性疲劳感的重要机理147，148。此外，在癌症患者治疗过程中，运动可以缓解由化疗产生的周围神经病变等副作用149；而在手术后，运动和抗癌药物联用还可以促进患者体能恢复，使患者拥有较好的预后150。近些年来，自体T细胞回输治疗成为肿瘤免疫治疗领域的热点，该技术可采用肿瘤浸润淋巴T细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL），表达嵌合抗原受体的 T 细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）或表达肿瘤抗原特异性 T 细胞受体的 T 细胞（T-cellreceptor-engineered T-cell，TCR-T）等；但如果T细胞数量和活力不足，将大大影响治疗效果151。运动可以在短时间内迅速动员外周血中的免疫细胞，为肿瘤患者采集到足够数量的 T 细胞提供一个解决策略。此外，运动能增强T细胞的活力及其向肿瘤组织浸润的能力，如果与T细胞联合应用可能效果更好152。鉴于不同的运动模式、强度、持续时间对免疫功能的影响不同，还需要考虑到患者的个人体质和需求，所以可能不会有统一的运动模式适用于所有肿瘤患者。尽管如此，我们相信适宜的运动有可能成为一种安全有效的肿瘤个性化治疗方案。6 参考文献1Zeng Z，Chew HY，Cruz JG，et al.Investigating T cellimmunity in cancer:achievements and prospectsJ.Int JMol Sci，2021，22（6）:2907.2Zhu J.T helper cell differentiation，heterogeneity，andplasticityJ.Cold Spring Harb Perspect Biol，2018，10（10）:a030338.3Joyce JA，Fearon DT.T cell exclusion，immune privilege，andthetumormicroenvironmentJ.Science，2015，348（6230）:74-80.4Zhao Y，Shao Q，Peng G.Exhaustion and senescence:two crucial dysfunctional states of T cells in the tumormicroenvironmentJ.Cell Mol Immunol，2020，17（1）:27-35.5ThommenDS，SchumacherTN.TcelldysfunctionincancerJ.Cancer Cell，2018，33（4）:547-562.6Wang JC，Xu Y，Huang ZM，et al.T cell exhaustionincancer:mechanismsandclinicalimplicationsJ.JCell Biochem，2018，119（6）:4279-4286.7Pramanik A，Bhattacharyya 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