经典名方质量标志物的选择方法研究进展及相关思考.pdf

经典名方是中医临床长期实践的产物，着力开发经典名方既是对中医药文化的守正创新，也是推动我国中医药事业发展的内在动力之一。近年来，国家出台一系列政策方针支持和鼓励经典名方的开发。然而，经典名方的质量标志物选择方法尚不完善，给中医临床的合理用药带来挑战。该文对经典名方的质量标志物选择方法进行综述，从原料药、组方配伍原则、制剂工艺和成分转化、现代药理药效等角度进行阐述，就其过程进行数据挖掘。最后对经典名方质量标志物的选择方法展开讨论，以期为后续经典名方制剂的质量控制提供研究思路。关键词：经典名方；质量标志物；质量控制；研究进展中图分类号：O657；R917 文献标识码：A 文章编号：1004-4957（2023）08-1064-08Research Progress on Selection Methods for Quality Markers in Famous Classical Formulas and Related ThoughtsTANG Yu-chen1，2，WANG Long1，2，GUO Xu-ting1，2，ZHOU Sun-jun3，CHEN Wei3，LI Wen-long1，2，3*（1College of Pharmaceutical Engineering of Traditional Chinese Medicine，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 301617，China；2State Key Laboratory of Component-based Chinese Medicine，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 301617，China；3Shanghai Zhen Ren Tang Pharmaceutical Co.，Ltd，Shanghai 200000，China）Abstract：Famous classical formulas are the product from long-term clinical practice of traditional Chinese medicineFocusing on the development of famous classical formulas is not only an innovation in upholding traditional Chinese medicine culture，but also an internal driving force for promoting the development of China s traditional Chinese medicine industryIn recent years，the country has introduced a series of policies and guidelines to support and encourage the development of famous classical formulasHowever，the selection methods for quality markers in famous classical formulas are not yet perfect，which poses challenges to the rational use of traditional Chinese medicine in clinical practiceA review on the methods for selecting quality markers in famous classical formulas is presented in this article，from the perspectives of raw materials，compatibility principles，preparation technology and component transformation，and modern pharmacological efficacyMeanwhile，data mining is conducted on the processFinally，the selection methods for quality markers in famous classical formulas are discussed，in order to provide research ideas for the quality control of famous classical formulas preparation.Key words：classical formula；quality marker；quality control；research progress中医药凝聚着我国历代医家长期临床实践的经验，是打开中国古代科学的瑰宝。经典名方是中医药的精髓与核心，是在中医药理论指导下历经无数锤炼的产物，集中体现了中医药的传统特色。经典名方是指疗效确切，具有显著特色和优势，至今仍被广泛使用的方剂，是一个有待后人深入挖掘的巨大宝库1。近年来，国家药品监督管理局相继出台一系列政策与技术指导原则鼓励经典名方的研发。doi：10.19969/j.fxcsxb.23042002收稿日期：20230420；修回日期：20230610基金项目：上海市2022年度“科技创新行动计划”生物医药科技支撑专项项目（22S21904600）通讯作者：李文龙，副研究员，博士生导师，研究方向：中药质量控制，E-mail：第 8 期汤瑜晨等：经典名方质量标志物的选择方法研究进展及相关思考2018年公布 古代经典名方目录（第一批），记载首批收录的100首方剂，标志着古代经典名方的研发进入快车道；2022年 古代经典名方目录（第二批儿科部分）颁布，实现了古代经典名方的精细化管理。随着研究的不断深入，经典名方必将更好地服务于广大人民生命健康和中药产业发展。抗击“新冠”疫情的新药（清肺排毒颗粒、化湿败毒颗粒、宣肺败毒颗粒）作为中医药原创优势成果转化的典范，均属于古代经典名方的加减化裁24。此外，已有首例按照古代经典名方目录管理的中药复方苓桂术甘颗粒获批，这是推进古代经典名方向新药转化的一次重大实践。然而，围绕我国经典名方开发的部分关键共性问题尚未解决，制约了其进一步发展，如何完善经典名方的质量控制是亟待解决的问题之一。色谱指纹图谱、具体指标的测定通常被用于经典名方的质量控制5。其中，质量标志物的选择至关重要，是决定后续制剂质量的关键性因素。质量标志物这一概念6于2016年由刘昌孝院士提出，是指在中药材、中药产品（中药饮片、中药提取物、中成药制剂）中固有或在加工制备过程中产生的化学物质。在经典名方质量标志物预测中，分别从“植物药材饮片制剂体内靶点”的质量传递与溯源；不同类药材、同类不同种药材或不同生源途径的成分特有性；与药效药性、成分体内过程相关联的成分有效性；体现临床特点、君臣佐使、协同作用的复方配伍环境及成分可测性5个方面开展研究。本文从经典名方的原料药、组方配伍原则、制剂工艺和成分转化、现代药理药效和数据挖掘等角度进行综述（如图1），以期为经典名方的质量提升与行业健康发展提供思路。1 经典名方质量标志物的选择方法 中药经典名方作为一种复方，化学成分复杂，作用靶点广泛，其功效的发挥是各成分综合作用的结果7。基准样品5是经典名方研究的重点，指在古代经典名方制法的基础上制备的中药药用物质标准，除成型工艺外，其余制备方法与古代医籍基本一致，是确保毒性不增加，临床疗效不降低，产品质量均一稳定的参照物（如图2）。在研究经典名方时应充分发挥基准样品的标准参照作用，综合考虑中药经典名方原料药、组方配伍原则、制剂工艺和成分转化、现代药理药效和数据挖掘方法，合理选择质量标志物，充分反馈原方质量89。1.1依据原料药选择质量标志物原料药是影响经典名方关键质量属性的重要因素，依据原料药选择质量标志物，应充分考虑质量标志物的特征，对经典名方原料药进行科学、全面的评价，确保后续制剂的安全性与有效性。中国药图1经典名方质量标志物选择的四个参考依据Fig.1Four references of the selection method in the quality marker of famous classical formulas1065第 42 卷分析测试学报典 作为我国药品质量的法典，具有规范性、科学性、权威性。经典名方原料药的选择指标通常参考最新版 中国药典 单味中药含量测定方法，综合分析供试品溶液和混合对照品溶液的色谱图，以质量标志物稳定、峰形较好、含量适宜、易于检测为原则，全面地评价经典名方质量。清胃散10的原料药升麻、黄连、牡丹皮均依据最新版 中国药典，最终选择异阿魏酸、巴马汀、丹皮酚作为基准样品质量控制指标。对于 中国药典 未收录的原料药，通常参考 地方标准 行业标准 等，清金化痰汤中茯苓药材含有的三萜类成分含量较低，水煎液难以溶出，质量控制方法欠缺，最终参照 台湾中药典 第三版选择茯苓酸作为质量标志物。现代分析技术也是经典名方原料药质量控制的重要手段。薄层色谱1112具有成本低、操作简单、耗时短的优势，银翘散13中7味原料药均通过薄层色谱法进行定性鉴别；高效液相色谱法的分析速度快、效率高14，刘静等15使用超高效液相色谱对清金化痰汤的多个质量标志物进行检测；中药指纹图谱16具有整体性与个性化、准确性与模糊性相结合的特点，常用于经典名方原料药的定量分析，桃红四物汤17采用高效液相色谱指纹图谱研究基准样品的稳定性。对于含有挥发性成分的经典名方原料药常采用气相色谱质谱联用技术18，目前已用于乌药汤基准样品中挥发油成分的质量控制。1.2依据组方配伍原则选择质量标志物古代经典名方基准样品质量标志物的选择遵循组方配伍原则，以保证中药经典名方的疗效、减少副作用1920。根据经典名方单味药发挥的作用不同，确定组方的质量标志物。温经汤21、易黄汤22等经典名方基准样品特征图谱的建立均参照复方配伍原则进行质量标志物的选择。中药的基本要求是安全、有效、质量可控和稳定。贵重药材、毒性中药也作为经典名方质量标志物的重点药味计量，尽量做到贵重、毒性药味的定量控制，这也体现了中药质量标志物的特点。对于有毒有效、能准确测定的成分，应控制毒性成分含量，尽量在保证原有药效作用的情况下降低毒性；对于有毒无效但能准确测定的成分，应合理确定毒性成分的含量范围，做到毒性成分的准确控制。而对于有毒成分尚不明确的中药，应结合现有研究进展深入探讨其毒理学。例如，保元汤23、厚朴麻黄汤24质量标志物的选择分别涉及人参皂苷Rb1、麻黄碱。对于在复方中用量较少、质量标志物含量较低、无法达到定量标准的贵重药材，可考虑使用薄层色谱法进行定性分析。此外，存在较多混伪品的经典名方原料药，如川贝母在清金化痰汤质量标志物选择过程中也会优先考虑，以避免浙贝母充当川贝母导致临床疗效下降。1.3依据制备工艺、量值传递选择质量标志物基准样品制备工艺研究是经典名方研发的难点，尤其是如何实现经方制剂与传统汤剂的药用物质基本一致。基准样品的制备应在遵循古籍记载的内容和国家中医药管理局发布的古代经典名方关键信图2经典名方基准样品的核心作用Fig.2The core function of the reference sample in famous classical formulas1066第 8 期汤瑜晨等：经典名方质量标志物的选择方法研究进展及相关思考息的基础上，改进炮制工艺、煎煮工艺、干燥工艺等，合理确定制备工艺，体现古代经典名方质量标志物的成分有效性。中药出膏率、转移率常用于监控生产，反映基准样品质量25。万鑫浩等26研究经典名方桂枝加葛根汤中4种质量标志物的转移率发现：甘草酸铵的转移率较低，可能在煎煮过程中与其他药材发生反应，导致含量降低。饮片出膏率大于基准样品的出膏率，推断桂枝加葛根汤的单味药在煎煮过程中溶出更多物质。聂欣等27在化肝煎的基准样品质量标志物转移率研究中发现：芍药苷、丹皮酚的平均转移率较低，这与物质状态不稳定，在高温条件下易分解有关2829。对于含有挥发性成分的药材，随着煎煮时间的延长，有效成分的含量会降低3031。基于经典名方成分的复杂性，很难保证有效成分同时煎出，应综合考虑全方的药味特点及质量标志物的转移率确定最佳煎煮时间。王慧敏等32考察了经典名方清上蠲痛汤的煎煮时间、加盖与否和锉散粒度等工艺参数，最终确定了清上蠲痛汤的最佳煎煮工艺。此外，干燥工艺也是影响基准样品制备工艺的重要因素。与真空干燥相比，冷冻干燥的产品收率高，能最大限度地保留基准样品的属性。刘晓美等33通过优化芍药甘草汤基准样品的干燥工艺，最终确定为冷冻干燥。基于“药材饮片基准样品”质量标志物量值传递研究是古代经典名方开发的关键一环，反映了质量标志物的质量传递与追溯性。刘雨涵等34研究桃核承气汤基准样品关键质量属性的转移规律，发现苦杏仁苷在“药材饮片”转移中含量下降，推断与桃仁在燀制过程中高温煎煮有关35。而大黄中游离蒽醌类的含量增加，可能与杂质去除，游离蒽醌纯度相对增加有关。此外，在黄连解毒汤36基准样品量值传递的研究中，栀子成分转移不稳定。由于栀子饮片质地较脆，取样时易碎，煎煮溶出成分不均一，今后可考虑将不同批次的样品混合投料，以减少差异37。1.4参照现代药理药效、数据挖掘方法选择质量标志物古代经典名方配伍环境复杂，影响疗效的因素多样。辨证论治是中医的基本原则。同一方剂作用于不同疾病，机体产生的药效作用也会有所差异38。因此，经典名方基准样品在质量标志物的选择中建议参考单味药的现代药理作用，选取活性明确的成分作为评价指标，利于后续打造高质量经典名方制剂。这也体现了中药质量标志物具有与药效药性、成分体内过程相关联的成分有效性特点。温经汤临床多用于治疗冲任虚寒、瘀血阻滞证，综合考虑与该方适应症相关的成分，最终选择芍药苷、丹皮酚、人参皂苷Rg1、Re、Rb1、甘草苷、甘草酸作为质量标志物3942。“法随证立、方从法出”，只有经典名方的功效与治疗病症相符，才能做到邪去正复，药到病除。以现代药理药效为导向选择质量标志物，能够有效反映基准样品质量与临床功效的相关性，全面保证质量43。近年来，基于不同数据分析方法选择经典名方质量标志物的应用逐渐增多44，比如：聚类分析和多元统计分析、层次分析熵权法、网络药理学、主成分分析、偏最小二乘分析、灰色关联分析、人工神经网络、分子对接技术。徐男等45使用多元统计方法（聚类分析、主成分分析）研究半夏白术天麻汤的质量标志物，通过聚类分析将18批样本分为3类，主成分分析筛选出5个标志性色谱峰。将这5个标志性色谱峰进行聚类分析，最终筛选出柚皮苷、天麻苷作为半夏白术天麻汤的质量标志物。层次分析熵权法将层次分析法得到的经典名方成分指标权重和熵权法得到的经典名方成分指标熵权结合，通过权重计算综合得分并排序。该方法用于评价中药经典名方中各成分的重要性，对后续质量标志物的选择具有指导意义。冯利梅等46在芍药甘草汤质量标志物研究中，通过层次分析法对经典名方成分的有效性、可测性、特有性要素进行权重分析，再对各属性下的具体指标应用熵权法进行分析。基于层次分析熵权法的中药质量标志物辨别模式，计算芍药甘草汤成分综合要素层权重和控制层权重的综合评分。将排名前10的中药成分作为质量标志物的筛选范围，最后综合考虑各种因素，选择排名前8的成分（芍药苷、槲皮素、芍药内酯苷、甘草酸、柚皮素、甘草苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷）作为芍药甘草汤的质量标志物。2 讨论 经典名方的研究受到学术界的广泛关注。然而，古代经典名方的质量控制并非一项简单的研发工作，仍有关键共性问题值得深思。以下对现有经典名方质量控制方法的优缺点进行比较，建议今后以“一方一议”的方式选择质量标志物，并构建全程质量控制体系，实时反馈中药质量，以期推动我国中1067第 42 卷分析测试学报医药事业的发展。2.1现有方法优缺点的比较中药经典名方现有的质量标志物选择方法主要参照 中国药典、中药复方的配伍原则、药物的属性（毒麻、贵重类药材等），采用单/多指标检测、指纹图谱、质谱、核磁共振谱等现代分析手段，能够反映经典名方的部分质量问题。以“药材饮片基准样品”制备过程中物质群量值传递规律为例，该方法可实现经典名方质量的整体性评价。然而，传统的中成药质量控制方法往往是对个别成分的含量测定，形成了饱受争议的“唯成分论”，近年来基于化学成分的质量控制手段逐渐走向极端。质量标志物的选择未必科学，存在拼数量、拼仪器的现象，质量控制指标的专属性较差，缺乏深入研究确定质量标志物的科学依据。加之溶出度、生物利用度等药剂学指标缺位，导致从药材到最终成方制剂的全过程质量控制体系不完善。在今后的研究中，应探索全面、多维度的中药经典名方质量评价方法。比如，综合考虑中药的生长环境、采收、加工等因素对中药质量的影响，进而建立全面的评价指标体系；其次，加强对中药经典名方质量标志物的科学研究，严格遵守科学规范。此外，建立更加科学的药剂学指标，从而全面评价中药制剂的质量；最后，结合中药特点，借鉴现代医药质量控制的理念和技术，开发和应用新型评价技术（大数据、人工智能）和方法，以提高中药制剂的质量控制水平。2.2经典名方质量标志物确定的综合考量随着中医药事业的现代化发展，对中药质量控制的要求不断提高，质量标志物预测是评价中药质量的重要标准之一。近年来，逐渐引入以药物内部暴露的化学成分作为多种复方质量标志物的筛选手段47，该方法使复方中的主要药效成分和辅料成分得到评价，避免了传统质量控制方法过分依赖主要药效成分的问题。帅丽霞等48运用网络药理学构建二冬汤“成分靶点通路”的网络，最终分析新芒果苷、金丝桃苷、芒果苷、汉黄芩苷、黄芩苷、甘草酸铵6个成分可能为二冬汤的潜在质量标志物。此外，大承气汤49、补阳还五汤50、参枝苓51、开心散52等均使用质量标志物进行预测。然而，以内部暴露的化学成分进行筛选的方法只能反映复方中某些化学成分的质量，而不能反映药剂学和生物学方面的作用。针对这些问题，未来可加强对中药复方作用机制的研究，优化质量标志物的筛选和确定方法。同时，引进先进的分析技术，如代谢组学、基因组学等，结合现代科技手段，建立全面综合的中药质量评价指标和标准。中药质量评价体系趋于多元化，今后在质量标志物选择过程中，建议以“一方一议”的方式综合考量经典名方的药味特点，权衡经典名方原料药、成方组成、制剂工艺和成分转化、现代药理药效之间的关系，充分发挥经典名方的临床价值53。大秦艽汤作为一个含有16味药材的组方，化学成分极其复杂，李海伦等54综合分析该方的君臣佐使和药理药效，最终选择龙胆苦苷、马钱苷酸、升麻素苷作为质量标志物。此外，经典名方黄连汤55、小承气汤56均依据这两个方面选择基准样品质量标志物。部分经典名方综合考虑最新版 中国药典 含量测定方法以及各味药的现代药理药效确定质量标志物，比如厚朴麻黄汤23、当归建中汤57质量控制指标的选择。2.3全程质量控制体系的构建中药经典名方质量标志物的选择要求与古方记载的处方考证、古籍制法、基准样品、制剂工艺等保持一致。其中，质量属性是重要抓手，可反映中药有效性的本质内涵。目前中药质量面临的主要问题包括原料药质量不稳定，生产工艺缺少监控和深度理解以及产品质量评价方法不够完善58。因此，有必要在中药经典名方研发之初做好质量控制体系的顶层设计，避免低水平的重复5960。质量源于设计是近年来应用于中药质量控制的一个重要概念，旨在保证中药产品的安全性、有效性和质量一致性61。较好的中药质量往往源于优质原料、受控工艺、严格检验。建立全程质量控制体系是保障中药质量的重要方式，通过多种现代分析技术实现“药材工艺最终产品”的可视化，保证批间质量的稳定可控。单/多指标检测可对药材和中成药的主要活性成分等进行检测；指纹图谱则可准确鉴别不同批次的中药材；质谱和核磁共振谱则可用于中药成分的定性和定量分析6。此外，混批勾兑技术对于质量波动较大的多批次原料药可实现批次一致性评价，以提高产品的稳定性和可控性62。制药过程中的在线监测也是保证中药经典名方质量的重要手段。通过在线监测中药煎煮（各成分的1068第 8 期汤瑜晨等：经典名方质量标志物的选择方法研究进展及相关思考溶出规律、终点判断）、浓缩（各成分的转移转化规律、终点判断）、制粒（各种粉体学参数、粒径均匀度、水分在线测定）等工艺过程6365，严格控制产品质量的关键属性。采用多源数据融合技术可对不同仪器产生的信号进行处理，产生新的有价值的信息，全面表征产品质量。对于一些名优品牌，有必要建立中医经典名方产品的品牌保护体系66和质量溯源系统，减少伪品泛滥、质价脱钩现象的发生。3 结论与展望 中药经典名方是我国医药资源的重要组成部分，但经典名方的药材资源存在品种和质量差异，以及制剂的复杂性导致其质量难以控制。为保障经典名方制剂的用药安全、临床有效和质量可控，选择正确的质量标志物至关重要。例如，传递特征的质量标志物：能够分析经典名方药材的来源和质量，在饮片和制剂中检测制剂中药材的成分含量和产地是否一致；批与批质量一致性的质量标志物：通过批次检验，可对经典名方制剂进行控制，保证不同生产批次之间的药物质量稳定一致；疗效和毒性等危险性的质量标志物：可以评估经典名方制剂安全性和临床疗效。其中毒性评价应以毒性结构类为主，评估制剂中有关毒性结构类成分的选用是否合理、剂量是否安全等。经典名方作为中医药文化的传承，是中国医学形象和医药制造的重要载体。对经典名方的开发，是赋能中药产业发展的强大动力。深入探索经典名方质量标志物的选择方案，能够提升公众健康认知，推动我国经典名方质量控制持续高质量发展。当然，中医药管理部门的科学监管必不可少。经典名方的开发是一个不断挖掘关键信息，不断探索的过程。相关管理部门需要严格把关，制定完善的法律法规，尤其注重剂量换算、炮制方法、本草溯源等信息，充分发挥经典名方的优势。参考文献：1Yang H J，Huang L QMod.Chin.Med.（杨洪军，黄璐琦中国现代中药），2018，20（7）：775779.2Zhang M XJ.Tradit.Chin.Med.Manage.（张梦雪中医药管理杂志），2021，29（5）：45.3Li Y L，Tan Z J，Yuan Z YLishizhen Med.Mater.Med.Res.（李玉丽，谭周进，袁振仪时珍国医国药），2021，32（5）：12511253.4Li A，Liu B，Zong X Y，Gong Z Y，Bai W G，Tian Y X，Wang X M，Wang Y P，Shi N NJ.Tradit.Chin.Med.（李安，刘斌，宗星煜，龚照元，白卫国，田元祥，王希猛，王燕平，史楠楠中医杂志），2021，62（21）：18901894.5Dai Y T，Jin R N，Wu Z L，Liu A，Zhang T J，Chen S 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