近10年中国腹腔热灌注化疗技术研究进展.pdf

腹腔热灌注化疗技术结合了热疗与化疗相互协同的优势，是目前国际上公认的治疗腹腔恶性肿瘤的重要治疗技术。特别是近年来中国腹腔热灌注化疗技术的发展推动了世界腹膜肿瘤诊疗规范应用的进程，目前在临床治疗腹腔恶性肿瘤中已得到广泛应用。本文就腹腔热灌注技术的发展历程、临床与基础研究进展，以及中国腹腔热灌注化疗技术的独特优势和取得的重大成果，存在的问题及发展前景等方面进行探讨。【关键词】腹腔热灌注化疗；腹腔恶性肿瘤【中图分类号】R73;R6【文献标志码】AD0I:10.13820/ki.gdyx.20224858消化道肿瘤包括胃癌、结直肠癌、卵巢癌、腹膜假黏液瘤、恶性腹膜间皮瘤、肝癌、胆管癌和胰腺癌等腹腔恶性肿瘤，发展至晚期容易发生腹膜转移，导致继发性腹膜癌的发生。腹膜转移瘤可在腹腔迅速播散，引起难治性腹腔积液、顽固性腹痛、持续性肠梗阻等并发症，严重威胁患者的生命健康，预后很差。传统的手术切除、化疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗方法都难以有效地根治晚期腹腔恶性肿瘤腹膜转移病灶,是腹腔恶性肿瘤治疗的重点和难点。腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，H IPEC）通过将预热至43高温的含有化疗药物的灌注液灌注至腹腔中，经过一定时间的恒温循环灌注，能清除杀伤腹腔中的游离*基金项目：国家自然科学基金资助项目（8 2 17 2 8 8 5,8 19 7 2 9 18）；广东省科技创新普及项目（2 0 2 2 A1414020019）；广东省卫济医学发展基金会项目（2 0 2 2 0 2）662GuangdongMedicalJournalJun.2023,Vol.44,No.6广东医学2023年6 月第44卷第6 期癌细胞,对治疗原发性和腹腔恶性肿瘤引起的继发性腹膜癌具有独特的疗效。中国腹腔热灌注化疗（Chinahyperthermic intraperitonealchemotherapy，C-H IPEC)技术对腹腔恶性肿瘤的精准化治疗规范推动了该项技术在腹膜肿瘤领域的广泛应用，造福于更多的腹腔恶性肿瘤患者。1HIPEC技术的发展历史HIPEC技术最早是在19 8 0 年美国Sugarbaker教授首次报道在结直肠癌中联合细胞减灭术治疗结直肠癌腹膜转移。随后，在近几十年中,HIPEC技术不断发展，设备也不断在改进，概括起来，该技术在发展中主要有以下几个阶段：（1）腹腔灌注液加热至43后直接灌注，高温对肿瘤有一定的临床疗效，但主要的缺点是高温难以维持持续恒定2 ；(2)腹腔灌注液内生场持续加热灌注法，解决了高温只能短时间维持的问题，但缺点是患者腹腔内温度分布不均，难以精准监控温度3；（3）恒温水浴箱持续升温灌注法，在一定程度上能保持灌注液高温状态，但同样是精准控温方面还是存在一定的欠缺4；（4）高精度、大容量、持续循环、恒温灌注法，以C-HIPEC技术为代表，是目前达到国际领先水平的HIPEC技术，值得广泛推广。HIPEC技术在治疗原发性腹膜癌以及由胃癌、结直肠癌、卵巢癌、腹腔假黏液瘤、恶性腹膜间皮瘤、肝癌、胆管癌和胰腺癌等腹腔恶性肿瘤引发的继发性腹膜癌中具有独特的疗效。但目前世界各国对HIPEC技术中使用的温度、灌注的时间、灌注的方式以及化疗药物的选择等都未形成统一的国际标准。其中美国有报道中使用温度为41，韩国48，甚至在开放式和闭合式灌注都还存在一定的差异。其中，中国制定了最新版的中国腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识（2 0 19 版)5，在肿瘤治疗模式的选择、置管的方法、治疗技术参数、灌注的温度控制、灌注的时间、化疗药物及灌注液的选择等方面作出了详细、规范化的临床应用共识，对腹膜肿瘤治疗形成了高度规范化的指导，在腹膜肿瘤综合治疗中具有重要的作用。2HIPEC技术临床与基础研究进展自HIPEC技术应用于治疗原发性和继续性腹膜癌以来，已有不少临床研究表明HIPEC能有效改善腹腔恶性肿瘤患者的生存情况。对于腹膜癌的治疗,2 0 14年在荷兰阿姆斯特丹第九届国际腹膜癌大会上，正式提出肿瘤细胞减灭术加腹腔热灌注化疗的国际建议，建议明确提出HIPEC技术是阑尾黏液癌、结直肠癌腹膜转移癌、恶性间皮瘤的标准治疗方式。2 0 12 年发表于Journal of Clinical Oncology杂志的一篇研究显示：来着16 个医疗中心的2298例阑尾假黏液瘤患者接受细胞减灭术（cytoreductive surgery,CRS）和HIPEC治疗，中位总生存时间可达到19 6 个月（16.3年），中位无进展生存时间可达到9 8 个月（8.2 年），10 年和15年总生存时间可达到63%和59%,HIPEC 联合CRS 治疗阑尾假黏液瘤的效果显著6 。在HIPEC治疗进展期胃癌方面，一项纳入了2 0 10 一2 0 17 年间中国4个胃癌高发地区的回顾性研究表明：HIPEC可提高IV期胃癌腹膜转移3年生存率8.3%，提高中位生存5.1个月7 。在预防胃癌腹膜转方面,研究表明HIPEC 联合D2胃癌根治术可以有效降低晚期胃癌患者的腹膜转移率8 。由上海交通大学医学院附属瑞金医院开展的HIPEC用于进展期胃癌的临床研究结果发现,HIPEC可分别提高进展期胃癌2、4、6年生存率19%、18%、30%，降低进展期胃癌术后腹膜复发率2 4%，提高中位生存期18 个月9 。另一项期前瞻性临床试验共纳入了6 8 例胃癌伴腹膜转移患者，对照组单用CRS，实验组则为CRS+HIPEC方案，实验组中位生存时间为11个月，高于对照组患者的6.5个月110 在HIPEC治疗结直肠癌方面,2 0 15年一项大样本量回顾性研究报道了4430 例结直肠癌腹膜转移患者接受不同治疗方案的临床效果，其中19 8 0 例患者包含接受了姑息性化疗手术、姑息性手术、最佳支持治疗3种方案，中位生存时间仅分别为12.6、6.1和5个月，而HIPEC组2 9 7 例患者接受了CRS+HIPEC治疗，中位生存时间为32.3个月，明显高于其他3个方案治疗组在HIPEC治疗卵巢癌方面，2 0 2 0 年发表于JAMANetworkOpen杂志的一项大数据回顾性研究表明HIPEC可提高期卵巢癌3年总生存率10.5%，提高中位生存期11.6 个月12 。2 0 18 年发表于NewEng-land Journal of Medicine杂志报道了第1项多中心、随机对照、前瞻性HIPEC治疗卵巢癌的临床研究，研究表明：在期上皮性卵巢癌患者中，手术加HIPEC治疗组患者的总生存期明显高于单纯手术组患者,分别为663.GuangdongMedical JournalJun.2023,Vol.44,No.6广东医学2023年6 月第44卷第6 期45.7个月和33.9 个月,2 0 19 年NCCN将HIPEC技术纳入卵巢癌治疗指南13。对于HIPEC基础研究方面，总结了以下几个方面HIPEC杀伤肿瘤细胞的作用机制：（1）高温直接引起癌细胞热损伤，43高温引起癌细胞发生不可逆的损害，而正常细胞可在47 48 耐受1h；（2）高热效应破坏癌细胞内的DNA、RNA,使蛋白变性,抑制血管生成,改变细胞膜通透性等方式杀伤肿瘤细胞14；(3)高温状态下使癌细胞稳态失衡,激活细胞内溶酶体诱导癌细胞死亡15；（4)与静脉化疗相比，腹腔灌注时腹腔内化疗药物的浓度是血液中浓度的几十倍,更能直接有效地作用于腹腔肿瘤，且由于腹膜屏障的存在，静脉化疗常常难以到达腹腔肿瘤部位16 ；(5)高温可一定程度上激活机体的免疫反应，诱导免疫系统产生抗肿瘤效应17 ；(6)高温状态下可以增加细胞膜和腹膜的通透性，化疗药物更容易进入肿瘤细胞中；(7)热灌注持续循环的大容量液体灌注发挥了机械性冲刷作用。HIPEC治疗的机制，还缺乏深入系统的基础研究来解释热引起细胞死亡的方式。3HIPEC技术存在的问题HIPEC技术在腹膜肿瘤治疗中也存在着一些问题和争议。首先，虽然多项HIPEC回顾性研究已表明HIPEC在治疗腹膜肿瘤中具有独特的疗效,但HIPEC疗效还缺乏更多更强的前瞻性的临床研究数据，目前HIPEC只写入了美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）卵巢癌治疗指南中，还有胃癌、结直肠癌所致的腹膜癌急待进一步的研究数据。其次，世界各医疗中心，包括欧美等发达国家HIPEC技术标准差异大,HIPEC疗效的评估有一定的偏差。如欧洲的HIPEC技术主要标准：（1）开放式HIPEC：灌注温度43，灌注时间30 40 min，灌注药物为奥沙利铂36 0 46 0 mg/m,2L/m；（2）闭合式HIPEC：灌注温度41，灌注时间6 0 9 0 min，灌注药物为丝裂霉素30 50 mg/m,2L/m。美国HIPEC技术主要标准：闭合式HIPEC，灌注温度42 43，灌注药物为丝裂霉素40 mg，灌注液3 5L,灌注时间6 0 9 0 min。日本HIPEC技术主要标准：闭合式HIPEC，灌注温度4243灌注药物为丝裂霉素/顺铂/依托泊苷，灌注液8 L，灌注时间6 0 min。世界各国的HIPEC标准不一，使用的仪器不一样，做到恒温、循环、持续灌注的标准也不一样,HIPEC的最终疗效也必然会有差异。2018年美国临床肿瘤学会ASCO年会公布的PRODIGE7研究和2 0 2 0 年LancetOncology发表的前瞻性多中心随机对照临床研究PRODIGE15结果均为阴性。其研究失败的主要原因与HIPEC药物的选择和治疗时机，以及腹腔热灌注的时间不足等有密切关系。对于腹膜转移率较高的腹腔恶性肿瘤，如腹膜假黏液瘤（腹膜转移率：10 0%）18 、胃癌（腹膜转移率70%）【19 、结直肠癌（腹膜转移率30%）2 0 、卵巢癌（腹膜转移率6 5%）2 1】，目前临床已广泛使用HIPEC技术治疗进展期的患者，而对于腹膜转移率较低的腹腔恶性肿瘤，如肝癌（腹膜转移率:2%6%）2 2 、胆管/胆囊癌（腹膜转移率10%2 0%）2 3,HIPEC技术的应用依然欠缺，应用HIPEC治疗选择的灌注药物、灌注时机也还缺乏较为明确的临床共识和临床指南。4C-HIPEC技术的独特优势和取得的重大成果自2 0 0 8 年以来，中国不断完善和优化HIPEC技术，将HIPEC技术在腹膜肿瘤治疗中不断推广应用，并取得了一定的成果。目前在全国50 0 多家医院累计应用HIPEC救治腹膜肿瘤患者约50 万例次，全国百强医院8 0%在使用该技术。在应用HIPEC技术防治腹膜癌方面，形成了1部临床路径、8 部临床指南、1项诊疗规范、17 项专家共识、1项专家意见，包括细胞减灭术加腹腔热灌注化疗治疗腹膜表面肿瘤的专家共识胃癌腹膜转移防治中国专家共识胃癌腹膜转移防治中国专家共识中国腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识(2 0 19 版）等。于2 0 19 年8 月16 日，成立了中国抗癌协会腹膜肿瘤专业委员会，为腹膜肿瘤的专业治疗搭建了中国腹膜肿瘤大数据库平台，更好地服务于腹膜肿瘤患者。中国腹膜肿瘤专业委员会团队组织编写了体腔热灌注治疗专著（约145万字）和体腔热灌注治疗科普教育手册（约2 0 万字），对临床工作者掌握和开展HIPEC技术具有重要的指导意义，对广大腹膜肿瘤患者了解和接受HIPEC治疗具有良好的科普意义。此外，中国还开展了系列HIPEC的前瞻性、多中心、大样本的临床研究，包括HIPEC在胃癌、结直肠癌腹膜转移中的预防,HIPEC在卵巢癌腹膜转移中的治疗,HIPEC在胃癌腹膜转移转化的治疗等,各个前?664Guangdong Medical JournalJun.2023,Vol.44,No.6广东医学2023年6 月第44卷第6 期瞻性临床研究已在稳步推进中，未来可为HIPEC在腹膜肿瘤治疗疗效评价中提供有力的临床研究依据。中国在近10 年对腹膜肿瘤应用HIPEC技术治疗的过程中，不断摸索并建立了更符合临床应用的标准和规范,研发了C-HIPEC,建立了精准治疗的理念，包括精准定位、精准控温、精准清除。相比于传统的HIPEC技术,C-HIPEC具有高精度、大容量、持续循环、恒温灌注的几大特点。同时C-HIPEC也提出了对不同腹膜肿瘤患者在不同时机的治疗模式，主要包括：（1）对于腹膜转移高风险患者采用肿瘤根治术+HIPEC的预防模式；(2）对于可满意减瘤腹膜癌患者采用肿瘤细胞减灭术+HIPEC治疗模式；（3）对于合并大量腹腔积液或者腹腔广泛转移的患者采用Conversion+HIPEC的转化模式；（4）对于既往全身化疗后病情进展、出现腹腔积液的患者采用化疗+HIPEC或HIPEC+化疗的综合模式。此外,C-HIPEC对技术参数的设置、腹腔置管的方法、灌注的时长、化疗药物及灌注液的选择、HIPEC麻醉镇静剂的使用等都作出了详细、规范化的阐述说明，为临床工作者提供了有力的指导。C-HIPEC技术的相关设备拥有完全自主知识产权，主要技术参数经客观鉴定达到国际领先水平，为HIPEC的临床治疗提供了有力的保证。中国近10 年在HIPEC治疗腹膜肿瘤领域飞速发展，推动着世界腹膜肿瘤治疗技术的进步。5总结与展望HIPEC是治疗腹腔恶性肿瘤腹膜转移的一大利器,但还缺乏国际统一标准化的临床应用指南。目前中国已提出国内的C-HIPEC规范标准中国腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识（2 0 19 版），希望能进一步推动国际HIPEC的规范化标准。规范化的HIPEC操作利于减少术后并发症的发生，也更利于评判HIEPC的实际疗效。多项前瞻性、多中心、大样本的临床研究也在稳步推进中，希望在不久的将来能听到C一HIPEC前瞻性临床证据的好声音。同时，大样本的腹腔肿瘤标本也可进一步做肿瘤基因突变测序、肿瘤类器官个体化药物敏感性检测、肿瘤预后模型预测等基础研究，有助于HIPEC更精准化的治疗。临床与基础的相结合,HIPEC与手术、化疗、靶向治疗、免疫治疗等的协调互作更能优化患者的治疗方案。相信未来随着HIPEC技术不断的规范化和完善提升，会造福更多的腹腔恶性肿瘤患者。利益相关声明：本文作者声明没有利益冲突作者贡献说明：崔书中，论文撰写者，整体构思、设计、审校。参考文献1Bray F,Ferlay J,Soerjomataram I,et al.Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 canc-ers in 185 countriesJ.CA Cancer J Clin,2018,68(6):394-424.2Chua TC,Yan TD,Morris DL.Outcomes of cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for peritoneal mesothelioma:the Australian experienceJ.J Surg Oncol,2009,99(2):109-113.3Steinhausen D,Mayer WK,Von Ardenne M.Evaluation of systemic tolerance of 42.O degrees C infrared-A whole-body hyperthermia incombination with hyperglycemia and hyperoxemia.A Phase-I studyJ.Strahlenther Onkol,1994,170(6):322-334.4Fujimura T,Yonemura Y,Muraoka K,et 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