生物制剂在儿童哮喘治疗中的应用及研究进展_杜毅.pdf

哮喘作为慢性气道炎症性疾病,目前全球已超过 3.3亿人患病,同时全球患病率逐年上升,其中发展中国家哮喘患病率大幅度升高1。虽然依靠现有的皮质类固醇药物联合支气管舒张剂规范治疗后,大多数哮喘患者可以有效地控制症状,但是仍有 2%10%的儿童哮喘患者的症状未得到良好控制,儿童哮喘疾病负担重,而未控制的现象也导致了住院率上升、生活质量降低和经济负担的增加2。既往传统的观念将哮喘简单地区分为特应性或非特应性,而目前哮喘有 5 种常见的临床表型3。随着对哮喘发病机制的更深层次的研究,产生了基于不同炎症途径的哮喘分型,即 2 型(T2-high)哮喘和非 2 型(T2-low)哮喘4。炎症对 2 型哮喘的病理生理至关重要,而且 2 型哮喘可合并多个 2 型炎症共病,如特应性皮炎、嗜酸粒细胞性食管炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等5-6。经规范化治疗后大部分哮喘患者的症状可以得到有效控制,但仍有少部分患者的症状无法控制甚至进一步恶化,发展成为难治性哮喘。生物制剂的应用为难治性哮喘患者的精准治疗提供了新方法,同时还能解决患者 2 型炎症共病问题,而目前应用于哮喘治疗的生物制剂主要针对 2 型哮喘7。尽管生物制剂已在成人患者中应用广泛,在儿童患者中的应用相对较少,故本文对目前应用于儿童的生物制剂的机制、指征、有效性及安全性和尚在开发的生物制剂进行综述。1 2 型炎症在哮喘中的机制2 型炎症是哮喘慢性炎症的病理生理基础,2 型哮喘是以 T-bet+CD+4 1 型辅助性 T 细胞 2(Th2)、2 型天然淋巴细胞(ILC2)及相关细胞因子为主所介导的气道炎症。气道中的 2 型免疫反应主要由嗜酸粒细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞、Th2 细胞、ILC2 和产生 IgE 的 B 细胞介导。当细菌、病毒、真菌、污染物及过敏原等外源性环境因子破坏气道上皮屏障,损伤的上皮细胞中的杯状细胞化生,释放白细胞介素(IL)-25、IL-33、胸腺基质淋 巴 细 胞 生 成 素(TSLP)等预警素样细胞因子,募集树突状细胞(DC)提呈抗原并共同作用,激活并诱导 T 淋巴细胞分化为 Th2 细胞。同时预警素样细胞因子也能激活 ILC2,从而分泌 2型炎症相关细胞因子 IL-4、IL-5 及 IL-13 和导致上皮屏障的脆弱性。而且预警素样细胞因子也是嗜酸粒细胞和中性粒细胞的趋化剂,分泌 TSLP、IL-25 和 IL-33 可以进一步刺激关键的 2 型细胞因子分泌。IL-4 和 IL-13 刺激 B 细胞产生过敏原特异性 IgE,与肥大细胞和嗜碱粒细胞上的 FcRI 受体结合,而当外源性环境因子再次进入机体时,产生过敏原-IgE-细胞交联,激活肥大细胞及嗜碱性粒细胞脱颗粒,释放前列腺素 D2(PGD2)、白三烯、组胺等介质,促进局部血管扩张及增加血管通透性等,使气管平滑肌收缩,引发气道高反应性5。IL-13 可作用于上皮细胞,破坏上皮屏障,增加上皮通透性,使其分泌IL-33 并使杯状细胞化生,并且 IL-13 还可直接作用于气道平滑肌细胞,导致其收缩、增殖,IL-13 还可通过诱导成纤维细胞增殖、促进胶原合成,参与气道重塑。IL-5 是调节骨髓中嗜酸粒细胞成熟的关键细胞因子,动员并促进骨髓及外周组织中嗜酸粒细胞的产生、增殖和存活,并在气道中浸润,参与气道重塑8-9。在2 型哮喘中,细胞因子(IL-4、IL-5、IL-13、IL-25、IL-33、TSLP 等)表达增高。2 型细胞因子的生物标志物包括呼出气一氧化氮(FeNO)、血清总 IgE、过敏原特异性 IgE、血液和痰中嗜酸粒细胞水平升高,这与 2 型炎症的机制有关。针对 2 型炎症在哮喘中的免疫机制,生物制剂可以精准作用于其中的关键环节。2 型炎症的生物标志物对生物靶向治疗的反应性具有实用价值。2 型炎症在哮喘中的机制见图 1。85儿科药学杂志 2023 年第 29 卷第 7 期 Journal of Pediatric Pharmacy 2023,Vol.29,No.7环境或动植物过敏原组织嗜酸粒细胞脱颗粒气道重塑平滑肌细胞气道高反应性嗜碱粒细胞肥大细胞过敏原特异性l g EI L-1 3I L-4I L-4/I L-3T H 2/I L C 2I L-1 3I L-5T S L PI L-3 3T S L P RI L-3 3 RD C杯状细胞化生图 1 2 型炎症在哮喘中的机制2 目前已临床应用的生物制剂2.1 抗 IgE 单抗抗 IgE 单抗能抑制 IgE 与 DC、肥大细胞、嗜碱粒细胞表面的高亲和力 FcR受体的结合,降低游离 IgE 水平,减少炎症细胞的脱颗粒和炎症介质的释放从而阻断炎症反应。目前临床有奥马珠单抗,奥马珠单抗是一种人源化单克隆抗体,是第一个用于哮喘患者的生物制剂,临床应用超过 20 年10。奥马珠单抗可使用于 IgE介导的6 岁经 3 级以上阶梯治疗后无法控制的中重度过敏性哮喘患者7。对于重度哮喘患者,奥马珠单抗是可以改善症状、降低急性发作风险、提高生活质量,同时具备较高安全性的药物。一项针对严重过敏性哮喘患者的回顾性研究发现,奥马珠单抗降低了哮喘急性发作的发生率(4.80%降至 0.89%),减少了口服皮质类固醇的每日维持剂量(25.8 mg 降至 6.0 mg),并改善了哮喘患者的生活质量评分(4.10 分降至 2.27 分)11。而针对 1275 岁的未控制的重度过敏性哮喘患者的期随机对照试验中,经过 48 周的奥马珠单抗治疗后,基线呼出气-氧化氮(FeNO)及血嗜酸粒细胞高的患者组恶化率程度较安慰剂组更小,并且 2 型哮喘患者相对而言更有可能从奥马珠单抗治疗中获得更好的疗效12。一项Meta 分析13评估了奥马珠单抗在重度过敏性哮喘患者中的疗效,证实奥马珠单抗的使用可以改善肺功能、减少儿科患者使用吸入皮质类固醇、改善哮喘症状控制评分、降低病情加重率和减少住院频率。一项纳入了 612 岁的过敏性哮喘儿童的研究14显示,与安慰剂相比,奥马珠单抗组的病情加重率降低了 43%。由此可知,奥马珠单抗在过敏性哮喘患者中疗效显著。目前奥马珠单抗的使用剂量的计算主要基于患者的基线血清总 IgE水平,其范围为 301 500 U/mL。然而随着哮喘发病年龄降低,低年龄儿童的超说明书用药引起广泛关注,国外一项针对 2 6 岁儿童用药的期临床研究正在开展15。临床应用中也有奥马珠单抗用于血清总 IgE1 500 U/mL 的报道,并且对 2 型哮喘的合并症如特应性皮炎有较好的疗效16。目前奥马珠单抗治疗哮喘的疗程仍在研究,在持续使用奥马珠单抗时,建议每 34 个月对哮喘控制情况进行评估,疗程至少持续 12 个月,治疗有效的患者大部分需要治疗1 年,过早停药容易导致哮喘失控。在6 岁儿童中,奥马珠单抗的使用具有长期的耐受性和良好的安全性,奥马珠单抗最常见的不良反应为注射部位不良反应和全身不良反应(发热、头痛、关节痛),多为轻中度,持续时间短,可自行消失17。变应原免疫治疗也称为脱敏治疗,是目前唯一针对过敏性疾病病因的治疗,而单纯脱敏治疗会引起严重的全身不良反应,奥马珠单抗与脱敏治疗联用还可以提高脱敏治疗的安全性18。综上所述,奥马珠单抗可以减少哮喘的急性发作率、降低皮质类固醇使用量、改善生活质量和哮喘症状、改善肺功能和病情加重率。奥马珠单抗在多年的使用中累积了大量的临床数据,然而,一些具体的问题,如停药后哮喘控制不佳的原因以及停药后长期维持治疗方案的制定,还需要进一步的研究。2.2 抗 IL-5 单抗IL-5 是嗜酸粒细胞产生、增殖和存活的主要细胞因子,抗 IL-5 单抗可阻止 IL-5 与嗜酸粒细胞表面 IL-5 受体 亚单位(IL-5RA)相互作用,减少嗜酸粒细胞所致气道炎性反应。目前临床有美泊利珠单抗、瑞替珠单抗。2.2.1美泊利珠单抗美泊利珠单抗是一种人源化IgG1k 单抗,主要针对嗜酸粒细胞产生和存活所需的循环 IL-5,并阻止 IL-5 与嗜酸粒细胞表面 IL-5RA 相互作用,减少循环中的嗜酸粒细胞数量19。美泊利珠单抗可用于治疗经 45 级阶梯治疗后无法控制的重度伴嗜酸粒细胞性(筛查时血嗜酸粒细胞计数150/L 或300/L12 岁)使用美泊95儿科药学杂志 2023 年第 29 卷第 7 期 Journal of Pediatric Pharmacy 2023,Vol.29,No.7利珠单抗的疗效与成人相似23。一项长期(52 周)的安全性研究报告24称,在患有重度哮喘和嗜酸粒细胞性哮喘的儿童(612 岁)中,美泊利珠单抗治疗减少了血液嗜酸粒细胞计数和哮喘恶化率,并改善了哮喘控制评分。一项针对 36 例 611 岁患有严重嗜酸粒细胞性哮喘儿童的研究25显示,使用不同剂量美泊利珠单抗12 周后,这些儿童血嗜酸粒细胞计数分别减少了 89%和83%,在美泊利珠单抗安全性研究中最常见的不良反应是呼吸道感染、头痛和哮喘加重。2.2.2 瑞替珠单抗 瑞替珠单抗是一种 IgG4/k 人源化单克隆抗体,可阻止 IL-5 与其受体结合,降低血嗜酸粒细胞水平26。瑞替珠单抗可用于18 岁患有重度嗜酸粒细胞性且无法控制的哮喘患者7。FDA 批准用法:静脉给药,3 mg/kg,每 4 周一次。对患有无法控制的嗜酸粒细胞性哮喘患者进行的随机对照试验显示,瑞替珠单抗能够减少血液嗜酸粒细胞计数绝对值和哮喘恶化率,并改善肺功能,且安全性良好,仅极少数的患者发生严重的过敏反应,如造成呼吸困难、血氧饱和度下降等27。瑞替珠单抗常见的副作用包括咳嗽、头晕、皮肤过敏及乏力28。因为瑞替珠单抗在 1217 岁年龄组中未发现任何益处,所以针对儿童的瑞替珠单抗研究提前结束2。2.3 抗 IL-5R 单抗抗 IL-5R 单抗可与 IL-5 亚单位结合,减少循环中的嗜酸粒细胞。目前临床有贝那利珠单抗。贝那利珠单抗是抗 IL5-R 的单克隆抗体,与 IL5-R 的 亚单位结合,通过诱导嗜酸粒细胞耗竭并调节嗜酸粒细胞相关蛋白,从而阻断嗜酸粒细胞的生成、成熟和存活26。贝那利珠单抗可用于12 岁无法控制的重度嗜酸粒细胞性(血嗜酸粒细胞150/L)哮喘患者的附加治疗7。FDA 批准用药方法:皮下注射每次 30 mg,前 3 剂每 4 周一次,之后每 8 周一次。在针对 1275 岁、经吸入性糖皮质激素(ICS)/长效 2受体激动剂治疗而未得到控制的严重哮喘患者中两个大型 3 期随机对照试验中,贝那利珠单抗明显降低哮喘重症率,改善肺功能,同时减少血液嗜酸粒细胞计数;与安慰剂相比,哮喘控制评分也得到显著改善。共有 108 例青少年参与了这两项试验,在血嗜酸粒细胞数300/L 的患者中,贝那利珠单抗显著降低哮喘重症率并且耐受性良好,极少数患者出现了严重的超敏反应29-30。在另一项期随机对照试验31中,在维持哮喘控制的同时,使用贝那利珠单抗后,口服皮质类固醇的剂量降低了 75%,并且与安慰组相比,贝那利珠单抗组口服皮质类固醇减少概率是安慰组的4 倍以上。而在一项扩展研究32中,贝那利珠单抗治疗2 年仍具有良好的有效性、安全性和耐受性。到目前为止,还没有证据检验贝那利珠单抗对12 岁儿童的疗效,尚需要临床试验的验证。2.4 抗 IL-4R 单抗IL-4 和 IL-13 是 2 型炎症发生和发展的重要细胞因子,二者可与 IL-4 受体的同一 亚基(IL-4R)结合,参与炎症进展,抗 IL-4R 单抗可同时抑制 IL-4 和 IL-13 的信号传导,阻断 2 型炎症发生发展33。目前临床有度普利尤单抗。度普利尤单抗作为一种双重抑制 IL-13/IL-4的抗体,对哮喘治疗具有重要的临床意义。度普利尤单抗结合 IL-4R,从而阻断 IL-4 和 IL-13 在气道中的作用。在一项针对12 岁哮喘患者的随机对照试验中,接受度普利尤单抗治疗的患者哮喘重症率比接受安慰剂治疗的患者低,肺功能也得到显著改善,此外血液中嗜酸粒细胞计数或 FeNO 水平较高的患者(血嗜酸粒细胞150/L 或 FeNO25 ppb)重症率的降低程度更大34。在另一项随机对照试验35中,皮质类固醇依赖型重症哮喘患者使用度普利尤单抗治疗后,口服皮质类固醇的使用显著减少,80%患者的剂量减少 50%,48%的患者完全停用口服皮质类固醇,同时哮喘重症率比安慰剂组低59%,并且改善了肺功能。一项针对青少年的探索试验36指出,在患有未控制的中到重度哮喘的青少年中,度普利尤单抗改善了肺功能,降低了 2 型炎症标志物的水平。在一项针对龄在 611 岁、患有未得到控制的中重度哮喘的儿童的期随机对照试验中,与服用安慰剂的儿童相比,使用度普利尤单抗的儿童哮喘重症率低,肺功能和哮喘控制较好,并且 2 型哮喘患儿的效果更加明显(恶化率下降 59.3%),最常见的不良反应为注射部位反应37。因此,度普利尤单抗可作为成人和青少年重度嗜酸粒细胞性(血嗜酸粒细胞150/L)2 型哮喘患者或者需要口服糖皮质激素维持的哮喘患者的附加疗法,儿童使用的年龄最低可以达到 6 岁7。FDA 批准度普利尤单抗的使用方法:体质量30 kg 的 611 岁儿童每2 周 100 mg 或每 4 周 300 mg,30 kg 的 611 岁儿童每4 周200 mg,12 岁每2 周200 mg 或 300 mg,皮下注射。度普利尤单抗可以在保证哮喘控制的同时,还能改善肺功能、降低重症率及减少对口服皮质类固醇的依赖,并且安全性良好。另外度普利尤单抗是唯一涵盖 2 型炎症全部共病的生物制剂,是 2 型炎症共病较多的患儿首选10。2.5 抗胸腺基质淋巴生成素单抗胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)是上皮源性预警细胞 因 子,通 过 与 众 多 免 疫 细 胞 上 的 TSLP 受 体(TSLPR)结合来推动过敏性炎症反应,包括肥大细胞、树突状细胞和嗜酸粒细胞。抗 TSLP 单抗可阻止人TSLP-TSLPR 的相互作用。目前临床有特泽利尤单抗。特泽利尤单抗是一种完全人源性单克隆 IgG2TSLP 抗体,它能特异性地结合 TSLP,从而阻止人 TSLP-TSLPR的相互作用38。特泽利尤单抗可作为 12 岁重度哮喘患者的附加治疗7。FDA 批准特泽利尤单抗使用方法:每4 周 210 mg,皮下注射。特泽利尤单抗有利于哮喘控制、与健康相关的生活质量和肺功能的改善,针对12 岁患者,使用特泽利尤单抗可显著降低重症率,并且特泽利尤单抗对哮喘恶化具有显著的预防作用,但与血嗜酸粒06儿科药学杂志 2023 年第 29 卷第 7 期 Journal of Pediatric Pharmacy 2023,Vol.29,No.7细胞基线水平或其他 2 型炎症生物标志物水平无关39-40。此外,特泽利尤单抗可以减少血中嗜酸粒细胞计数和 FeNO,降低血清总 IgE 水平41。特泽利尤单抗在儿童中的临床研究较少,一项针对 82 例青少年的临床试验中,特泽利尤单抗组与安慰组相比,哮喘加重率降低 70%42。由于特泽利尤单抗针对 2 型炎症通路上游位点,处于哮喘病理生理早期阶段,并且其效应与 2型生物标志物水平(血嗜酸粒细胞、FeNO)无关,不仅可针对难治性 2 型哮喘患者,还可为更加广泛的哮喘人群提供新的治疗选择。到目前为止,还没有完成临床试验来验证特泽利尤单抗对12 岁儿童的疗效。3 其他潜在靶点及生物制剂CRTH2 拮抗趋化受体同源分子(CRTH2)是一种 G蛋白偶联受体,由 2 型 T 淋巴细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞和 ILC2s 选择性表达。CRTH2 可能通过不同的过程协同参与变态反应,CRTH2 可能成为治疗哮喘的新的有利靶点43-44。转录因子 GATA-3 通过控制 Th2 细胞因子(IL-4、IL-5 和 IL-13)的产生,在 Th2 细胞的分化和激活中发挥关键作用。GATA-3 在过敏性炎症的潜在免疫途径中的发挥作用,其在哮喘患者气道中表达显著增加,提示 GATA-3 可作为哮喘治疗的新靶点。在多中心临床试验研究中,GATA3 特异脱氧核酶 Hgd40(吸入制剂为 SB010)显著减轻了哮喘早期和晚期的支气管收缩,同时降低了痰嗜酸粒细胞和血 IL-5 水平45。CCR3是人类主要嗜酸粒细胞趋化物质的同源受体,由嗜酸粒细胞表达,对嗜酸粒细胞在肺内的募集起重要作用。AXP1275 是一种 CCR3 受体拮抗剂,已经在人类哮喘变应原激发模型中进行了疗效评估。在轻度过敏性哮喘患者口服 CCR3 拮抗剂治疗 2 周后,气道嗜酸粒细胞没有显著减少,但是肺功能得到改善46。嗜酸粒细胞凋亡的调节唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(Siglec)-8 是一种细胞表面抑制性受体,选择性表达于人嗜酸粒细胞和肥大 细 胞 上。Siglec-8 的 单 克 隆 抗 体(Lirentlimab/AK002)可通过抗体依赖的细胞毒性(ADCC)诱导嗜酸粒细胞凋亡,预防全身过敏反应。对哮喘患者气道细胞的实验表明,哮喘患者 Siglec-8 的基因表达增加,与嗜酸粒细胞和肥大细胞的基因表达相关。此外,当气道细胞体外暴露于 AK002 时,嗜酸粒细胞计数减少47。依特吉单抗是一种新的针对 IL-33 的单抗。在一项涉及中到重度哮喘患者的期随机对照试验中,依特吉单抗能够预防哮喘失控并且改善肺功能,并减少患者的吸入糖皮质激素加长效-激动剂的维持治疗时间,IL-33/ST2 通路与哮喘易感性有关48。阿斯替戈利单抗作为一种人类 IgG2 单抗,能够选择性地抑制 IL-33 受体 ST2。一项涉及重度哮喘患者的 2b 期随机对照试验提示,阿斯替戈利单抗降低了包括嗜酸粒细胞计数低的患者的重症率,然而不能改善肺功能49。因此在重度哮喘患者中有必要进行抗 IL-33 和 ST2 抗体的期临床试验。4 展望生物制剂的产生应用,能精准作用于炎症通路中免疫应答的中间环节,明显改善了难治性哮喘的治疗效果。然而,由于生物制剂价格昂贵、种类繁多,需要临床医师根据患者患者病情选择使其获益最大的生物制剂。虽然越来越多的生物制剂进行了临床试验或者已经被批准用于儿童难治性哮喘治疗,但关于生物制剂在青少年及儿童中试验数据仍然相对匮乏,尤其是低年龄儿童。生物制剂靶向治疗的未来发展应该包括对儿童进行单独高质量的研究及对临床数据的累积,用于检测其有效性和安全性。寻找对儿童及青少年哮喘患者更加安全有效的治疗,仍然是临床医师努力的方向。参考文献:1 ENILARI O,SINHA S.The global impact of asthma in adult populations J.Annals of global health,2019,85(1):2.2 PIJNENBURG M W,FLEMING L.Advances in 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