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多效性-降压药选择新标准 高血压病不仅仅是血压升高高血压前期高血压+靶器官损害高血压+临床疾病高血压病程进展；10-50 yrs高血压：脂质代谢紊乱 糖代谢异常 血压调节异常 无心血管疾病靶器官损害：LVH 血管结构损害 收缩期高血压 LV功能障碍脑小血管疾病尿白蛋白尿/GFRJCVD危险药物数量心血管疾病：CHD/CHF 卒中/TIA 痴呆 肾脏疾病 死亡Williams B.Lancet.2006;368:6-8抗高血压治疗的目的 After all,the purpose of treatment is to reduce the risk of stroke and CHD,not just blood pressure!This concept is important because many patients with elevated blood pressure exhibit features of the metabolic syndrome and dyslipidemia that magnify their risk of stroke and CHD,beyond that crudely attributed to blood pressure alone.-Bryan Williams.J Am Coll Cardiol 2005Bryan Williams.J Am Coll Cardiol 2005;45(6):813-27.降压药的多效性高质量降压强效持久平稳逆转靶器官损害不影响糖脂、尿酸等代谢减少心血管事件与死亡LIFE：亚组分析显示：科素亚24小时持续降压基线(n=57)一天中的时间氯沙坦为基础的治疗(n=57)天中的时间Bang LE,et al.Blood Press.2007;16:392-7.科素亚双重阻断保证24小时持续平稳降压2O 2 4 6 8 1-白天 夜晚 最后2小时 最后4小时(8:00-19:59)(20:00-7:59)(6:00-7:59)(4:00-7:59)-8.8 氯沙坦 50mg/天(n=134)嫄沙坦80mg/天(n=130)员诵坦 150mg/天(n=134)Smith DHG,et al.Am J CV Drugs.2005;5(1):41-50.科素亚可长效平稳控制国人昼夜血压压压 缩张 收舒O 510152治疗后降压效券m m H g)间 夜施海明.中华高血压杂志.2007;15(suppl):41-4.科素亚：有更高的谷峰比（T/P值）收缩压 舒张压Oparil S,et al.Journal of clinical hypertension.2007;3(5):283-318.科素亚有更高的平滑指数(SI)收缩乐和舒张乐降低的平滑指数氯沙坦组(0.86和0.73)略优于期沙坦组(0.73和0.63)压 缩 收o O O 8110 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10每天的时间，小时Monterroso V.H et al.Advances in Therapy 2000;17(2)117-131双重阻断，更强更久降压竞争性或非竞争性阻断AM受体ATi受体氯沙坦与EXP3174均能阻断AT1受体，且作用时间持久Goa KL,Wagstaff AJ.Drugs.May 1996;51(5):820-845.EXP3174：更长效的活性代谢产物单次给予黑沙坦50mg,可见EXP3174血浆水平持续长达36小时Furtek Cl,Lo MW.J Chromatogr.1992;573:295-301.LIFE-降压药多效性的重要性LIFE：科素亚更可有效降低心血管事件心m管死亡、腼卒中和心肌梗塞的复合终点()茎*和噤京虻邮枷如抠研究月份 0 612 18 24氯沙坦（n）4605 4524 阿替洛尔（n）4588 44944460 4392 4312 4414 4349 428930 36 42 48 54 60 664247 4189 4112 4047 3897 1889 9014205 4135 4066 3992 3821 1854 876Dahlof B et al Lancet 2002;359:995-1003.发生首次事件的患者比例(%)喜瞰雪游溯号晶 I M治瞿M M 洛里KM-&泣暮ARB 8 涔妾雪考涔妾miB-e25米60 rr。46。5 4588落用用尚青薜T森 24.9%J PHObol 洲首!E而藤nT靠 Z5.8%y PHOrboLg6 12 18 24 30 36 42 48 54 6。664528 4469 44。8 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925449。4424 4372 4317 4245 418。4119 4。55 3 8 9 4-X901 897FU0.05Dah-6f B2.a-Lancef 2002;359.9951003.OCCURRENCE OF DIFFERENT TYPES OF STROKE IN THE LIFE STUDY7nLosartanAtenolol()suapaulAllRR 0.75(0.83-0.89)P 0.001Fatal0.65(0.43-0.96)0.03Ischemic non embolic0.73(0.60-0.89)0.002Ischemic embolic0.76(0.50-1.18)0.22Hemorrhagic0.80(0.48-1.32)0.38Other1.02(0.30-3.53)0.97(Kizer JR et al,Hypertension 2005;45:46-52)科素亚更多循证医学证据降低血压_心保护一所有的心血管事件的密 病率和死亡率一左心肥厚 一新发生的房颤 一急性心梗后脑血管保护 一预防脑卒中布素五 缴沙坦 厄贝沙坦 坎地沙坦 替米沙坦LIFE：科素亚更可有效降低心血管事件64208642 di 4 4 di()茎*加随与他邮黑视如赳心m管死亡、腼卒中和心肌梗塞的复合终点阿替洛尔13%P=0.021校正后危险性下降 未校正危险性下降13.0%,p=0.02114.6%,p=0.009研究月份 0 6 12 18 24氯沙坦(n)4605 4524 阿替洛尔(n)4588 44944460 4392 43124414 4349 42897 5O 4 03 2 24 4956 8 33 114 426 2 16 4 1 O4 47 28 4 94 0 94 37 14 925 8 83 39 40 8 56 8 86)1节6 9 8Dahlof B et al Lancet 2002;359:995-1003.不同机制影响差异的贡献程度 逆转左心室肥厚 降低血尿酸 减少尿蛋白 减少NOD及其他29%29%20%22%LIFE:LVH逆转和主要终点Cornell Voltage-DurationProductSokolow-Lyon VoltageCV死匚卒中以及Ml复合终点4.4%P 0.00019.0%10.2%15.3%P 1氯沙坦(n=479)阿替洛尔(n=481)*p=0.021 LVMI：左室重量指数Devereux et al Circulation 2004;110(11):1456-1462科素亚更有效降低LVMInw/6本伊岳蟠碉llr_w1Tedesco,et al.J Clin Hypertens 2006;8:634-641THE LIFE STUDYLVH regression and stroke risk reduction19%JP0.025 0 5 0 5 o2 2 11(？&)I W A yQw=u o n J n p o N21.7Atenolol Losartan876543210()QNOXS jo QPOSaQ Q J U Q P ilAtenolol24.9%JLosartanRR(a)24.9%,P=0.001RR(not a)25.8%,P=0.00060 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66Month ofTX(Devereux RB et al,Circulation 2004;110:1456-1462)(DahldfB et al,Lancet 2002;359:995-1003)Potential mechanisms of action of losartan to regress LVH beyond BPHYPERTENSIVE LVH AS AN INTEGRATED MYOCARDIAL RESPONSE TO HEMODYNAMIC AND NON HEMODYNAMIC FACTORSGenetics&demographics&life styleMechanicalGrowth factorsHormones(Diez J et al,Nat Clin Prac Cardiovasc Med 2005;2:209-21CARDIOTROPHIN-1Member of the IL-6 family of cytokinesAl.mRNAhe coding region is located on chromosome16pll.l-16pll.2(Pennica D et al,Cytokine 1996;8:183-189)ARDIO ROPHIN-PRODUCTION AND SIGNALING IN THE HEARTCardiomyocyteCT-1CardiomyocytesocsStimuliLIF-RHypertrophy(Yamauchi-Takihara K et al,IntJ Exp Pathol 2000;81:1-16;Heinrich Pc et al,Biochem J2003;374(pt l):l-20)EFFECTS OF TREATMENT ON PLASMA CT-1Losartan groupP 0.005(w/os IIHUAtenolol group P0.05-we-iAt baseline After TX75-50-25-0-At baseline After TX(*P 0.005 vs losartan group)(reanalyzed from Gonzalez A et al,JHypertens 2005;23:2293-2300)逆特LVH：科素亚减少房香发生重要机制Okin et al.JAMA.2006;296:1242-1248.科素亚有效降低新发房颤的发生危险HR=危脸比；Cl=可信区间；LIFE二氯沙坦干预高血压患者生存研究氯沙坦阿替洛尔33%Wachtell et al J Am Coll Cardiol 2005;45:712-719.科素亚有效降低房颤复发危除100-8060 一Log Rank 0.00840 H20-0 Ji-i-i-i-i-i-i 随访（周）4 12 20 28 36 44 52Fogari R,et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:46-50不同机制影响差异的贡献程度逆转左心室肥厚降低血尿酸减少尿蛋白减少NOD及其他29%29%20%22%血清尿酸水平是CVD的独立标记物存在靶器官损害的患者血清尿酸水平显著高于无靶器官损害者Viazzi F,et al.Hypertension.2005;45:991-996.m高尿酸水平与cv死亡及总死亡相关血清尿酸水平每增高59.48pmoyL的危险比*所有人群 男性 女性ALL：总死亡率CVD：CVD死亡率IHD：IHD死亡率*校正年龄、胆固厚水平、种族、体重指数、吸烟状况、货酒精况、高血压和糖尿病史一项以大群为基础的横断面流行病学研究NHANESI,针对5926名受试者，平均随访16.4年，观察 尿酸和所有原因死亡、心血管疾病死亡以及缺血性心脏病死亡危除的关系FangJ,et al.JAMA.2000;283:2404-2410.LIFE：探讨氯沙坦降低血尿酸水平与心血管事件的关系血尿酸水平与主要终点也显著相关(p0.0001)相比阿替洛尔，氯沙坦阻止血尿酸升高 LIFE-SUA:Increase in SUA(gmol/L)Losartan Atenolol17.0 69.8 44.4 72.5p 0.0001HoieggenA,et al.Kidney International.2004;65:1041-1049只有科素亚具有降低尿酸的作用0.4-0.020.20.04 10.06-4P0.01氯沙坦 期沙坦-0.8-氯沙坦 坎地沙坦59例高血压患者，入选时血尿酸水平mg/dL,，随机接受氯沙坦50100mg或期沙坦816mg 治疗24周，检测两种药物对于血尿酸水平的影32例高血压患者，随机接受氯沙坦50mg 或境地沙坦8mg治疗1个月，检溯两种药 物对于血尿酸水平的影响Rayner BL,et al.AJH 2006;19:208-213.Hamadal T,et al.Am J Hypertens 2008;xx:xxx-xxx.尿酸为占科素亚治疗CV益处的29%氯沙坦在主要复合终点的治疗效应中，尿酸贡献估计占29%(14%-107%,P=0.004)-摘 自 Hoieggen A,et al.Hoieggen A,et al.Kidney International.2004;65:1041-1049.显著降低 高血压者血尿酸水平700-600-P0.001一氯沙坦一网贝沙坦(-I/OEPI)窗嗟蛔500-400-300-P7.0,用药8545335424654176462657.0,不用药 13107117295815146463177.01052453866015510746136462941Hiroaki Naritomi,et al.Hypertens Res 2007;30:807-814科素亚通过抑制 降低尿酸URAT1=尿酸盐转运子1x二乳！La.朋戊二酸，琥珀酸,如若丁酸，乙酰乙酸，烟酸盐等Burnie M,et al.Kidney International.1996,49:1787-1 790.Hamadal T,et al.Am J Hypertens 2008;xx:xxx-xxx.科素亚促进尿酸排泄基线10099494010黑沙坦10099391030Sica DA.,Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:475-482 Hoieggen A et al Kidney Int 2004;65:1-9,不同机制影响差异的贡献程度 降低血尿酸 29%逆转左心室肥厚 29%减少尿蛋白 20%减少N0D及其他 22%科素亚具有全程肾脏保祝作用RENAAL科素亚微量蛋白尿蛋白尿ESRD咽贝沙坦(IDNT,IRMA)蛔沙坦(Marval)相比于基线的中位数变化(mg/mmol)匚FE:旱渊岗谷加巨田鲫叫 蛹m殉3勰M(b.5 L o s a s n*w_ooxon 系起若 PAObs3 4 5 蜩*(帘)一bsen2.”J Hypertension 22 二 80518117 2。4LIFE：探讨氯沙坦降低尿蛋白水平与 心血管事件的关系氯沙坦显著减少发生尿蛋白LIFE-Albuminuria:Development of albuminuriaLosartan Atenolol43(7%)79(13%)p 0.02Lindholm,et al.Lancet(2002)359:1004科素亚显著降低蛋白尿特点起效迅速持续有效蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:册酢比率计算6个月3.5年月Brenner BM,etal.N Engl J Med 2001;345(12):861-869.Shahinfar S,et al.Expert Opin Pharmacother 2006;7(5):623-630显著降低1本大群发生蛋白尿者比例糖尿病和非糖尿病患者治疗后，发生蛋白尿的患者比例显著降低糖尿病患者 1,576 892 887 730 693 414 102非糖尿病患者 7,357 3,003 3,720 3,337 3,076 1,977 490蛋白尿阳性的患者比物)*P0.05,*P0.01,*P EXP3179 EXP3174CYP 2C/3A QYP 2C/3A中 ffi 很高降低 抑制 阻断尿酸m小板聚集AngllPPAR gamma JSNS科素亚烁合的药理作用 带来了独特的心脑血管益处科素亚多效性的脚床意义其多效性的林同作用有利对多种CV危检因素 综合控制与靶器官保护和干预病理生理环节，从而更大程度降低总CV危险其高质量降压、全面保护靶器官、降低心|血管危险、成为优优选择降压药的重要依据