2011-2021年肾细胞癌免疫治疗研究热点的可视化分析.pdf

CorrespeuateReseari文献研究联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期Mil Med Jnt Log,Vol.37,No.6,June28,202351920112 0 2 1年肾细胞癌免疫治疗研究热点的可视化分析陈嘉怡，邵昱玮，党羚榕，单原子，李剑，陈冬玲，侯恩存【摘要】目的通过对近10 年发表的肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC)免疫治疗相关文献进行可视化分析，探讨RCC免疫治疗领域研究进展及趋势。方法检索Webof Science核心合集数据库2 0 112 0 2 1年发布的RCC免疫治疗相关文献，采用CiteSpace5.7.R2软件进行数据可视化分析并绘制热点演进进程。结果共纳人16 8 0 篇文献。发文量最多的国家是美国，其次是中国；发文量最高的机构是德克萨斯大学安德森癌症中心；各作者的发文量差异不明显，美国作者ToniK.Choueiri发文量最多；期刊中新英格兰医学杂志共被引频次最高；涉及的研究方向包括肿瘤微环境（t u m o r m i c r o e n v i r o n m e n t，T M E）、靶向抑制性细胞、靶向代谢途径、免疫治疗不良事件及免疫联合治疗模式等。结论近10 年来RCC免疫治疗的研究发文量逐年增长，探索新型免疫治疗手段及联合不同疗法将成为该领域未来研究的主要趋势。【关键词】肾细胞癌；免疫治疗；可视化分析；文献计量学【中图分类号】R 737.11【文献标识码】1Adoi:10.13730/j.issn.2097-2148.2023.06.014ers of Immunotherapy for Renal Cell Carcinoma from 2011 toRenal Cell Carcinoma from 2011 to 2021:A Visual Analysisch Hotspots and Frontiers of Immunotherapy for Renal Cell CCHEN Jiayi,SHAOYuwei,DANG Lingrong,SHAN Yuanzi,LI Jian,CHEN Dongling,HOU Encun.GradSchool,Guangi University of Chinese Medicine,Nanning Guangri 530000,Chinacom【A b s t r a c t ObjectiveTo visual analyze the literature related to immunotherapy for renal cell carcinoma(RCC)published in the past 10 years through bibliometric analysis,and to explore the research progress and cutting-edge trendsin this field.Methods Literature related to RCC immunotherapy published in Web of Science core collection databasefrom 2011 to 2021 was searched,data visualization analysis was performed by CiteSpace 5.7.R2 software and hotspotevolution process was plotted.Results There were 1680 papers were finally included.The country with the largest num-ber of documents issued was the United States,followed by China;the institution with the highest number of documentsissued was the University of Texas Anderson Cancer Center;there is no significant difference in the number of documentsissued by each author,and Toni K.Choueiri,the American author,had the largest number of documents issued;TheNew England Journal of Medicine had the highest frequency of co-citation in the journal;the research directions in-volved including:tumor microenvironment(TME),targeted inhibitory cells,targeted metabolic pathways,immunothera-py adverse events and immunization combined therapy models.Conclusion In recent 10 years,the number of researchdocuments on immunotherapy for renal cell carcinoma has been increasing year by year,and exploring new immunotherapymethods and combining different therapies will become the main trend of future research in this field.KeywordsRenal cell carcinoma;Immunotherapy;Visual analysis;Bibliometrics肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是常见的泌尿系统恶性肿瘤,该病至晚期平均5年生存率较低 1，【基金项目】广西科技计划重点研发计划（桂科AB21196012）【作者单位】530 0 0 0 广西南宁，广西中医药大学研究生院（陈嘉怡、邵昱玮、党羚榕、单原子、李剑、陈冬玲）；广西中医药大学附属瑞康医院肿瘤科（侯恩存）【通信作者】侯恩存，E-mail:约2 0%的RCC患者初诊时已存在远处转移，近30%的术后患者出现复发转移 2 。由于RCC对放、化疗不敏感，靶向药物治疗是近10 年晚期RCC的标准一线治疗，但大部分患者都会产生耐药，疗效不尽如人意 3。免疫治疗作为新型治疗方法，可通过激活患者免疫系统，增强肿瘤微环境下的抗肿瘤免疫力继而抑制并杀伤癌细胞 4。近年来细胞因子疗法、免疫检查Mil Med Jnt Log,Vol.37,No.6,June 28,2023联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期520点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)疗法、肿瘤疫苗等免疫治疗可为晚期RCC患者带来临床获益，已成为RCC治疗的研究新方向。为进一步了解RCC免疫治疗领域的研究现状和发展趋势，对相关文献进行科学归纳总结。CiteSpace是通过绘制知识图谱以显示某一学科领域的研究进展和科研前沿的软件 5。文献计量学及可视化分析可对文献数据进行统计定量分析，以图像形式呈现研究内容，为揭示研究现状、预测未来研究方向提供较为客观的依据。本研究利用文献计量学方法，借助CiteSpace软件对近10 年WOS（W e b o f Sc i e n c e)-SCI Ex p a n d e d 中收录的 RCC免疫治疗相关文献进行可视化分析，以期为该领域临床及科研工作者提供新思路。1资料与方法1.1数据来源计算机检索WOS-SCIExpanded数据库，检索时间设为2 0 11-0 1-0 1/2 0 2 1-12-31日。文献类型：Arti-cle,语种：English，索引:SCI Expanded。共检索到文献2 8 57 篇，剔除非英语、与主题无关、文献类型不符(非研究类、综述类文章)及重复发表文献。具体检索策略:TS=（r e n a l c e l l c a r c i n o m a O R Ca r c i n o m a,Re-nal Cell OR Carcinomas,Renal Cell OR Renal CellCarcinomas OR nephropida Carcinoma OR Carcino-ma,nephropida OR nephropida Carcinomas OR Ade-nocarcinoma Of Kidney OR Adenocarcinoma Of Kid-neys OR Kidney,Adenocarcinoma Of OR Renal CellCarcinoma OR Renal Cell Cancer OR Cancer,RenalCell OR Renal Cell Cancers OR Adenocarcinoma,Renal OR Renal Adenocarcinoma OR Renal Adeno-carcinomas OR Renal Carcinoma OR Carcinoma,Re-nal OR Renal Carcinomas OR Adenocarcinoma,Re-nal Cell OR Adenocarcinomas,Renal Cell OR RenalCell Adenocarcinoma OR Renal Cell Adenocarcino-mas OR Chromophobe Renal Cell Carcinoma OR Sar-comatoid Renal Cell Carcinoma OR Papillary RenalCell Carcinoma OR Renal Cell Carcinoma,PapillaryOR chromophil Renal Cell Carcinoma OR Clear CellRenal Cell Carcinoma OR grawitz Tumor OR Tumor,grawitz OR Clear Cell Renal Carcinoma OR Carcino-ma,hypernephroma OR hypernephroma CarcinomaOR hypernephroma Carcinomas OR HypernephromaOR hypernephroma OR Collecting Duct Carcinoma(Kidney)OR Carcinoma,Collecting Duct(Kidney)OR Carcinomas,Collecting Duct(Kidney)OR Col-lecting Duct Carcinomas（K i d n e y）O R Co l l e c t i n gDuct Carcinoma of the Kidney OR Renal CollectingDuct Carcinoma OR Collecting Duct Carcinoma ORCarcinoma,Collecting Duct OR Carcinomas,Collec-ting Duct OR Collecting Duct Carcinomas)AND TS=(Immunotherapy OR Immunotherapies OR Immu-nity therapy)。1.2研究方法由两名研究者逐条阅读文献题目与摘要并交叉核对，最终纳人16 8 0 篇有效文献，将所有文献全记录与所引用参考文献以纯文本形式导出。将包含文献题名、作者、关键词、研究机构、发表年份、期刊等信息的纯文本文件导人至CiteSpace.5.7.R26软件，通过软件自带的格式转换功能完成数据转化及去重。软件参数设置：时间跨度设为2 0 112 0 2 1年，时间切片为1年，Nodetypes（节点类型）则分别选择Country（国家）、Author（作者）、Institution（机构）、Keywords（关键词）、Reference(被引用的参考文献），选择标准设为2 5，图谱修剪方式选择pathfinder、pruning sliced networks 及 pruning the merged net-work，绘制可视化图谱。图中各圆点即节点，代表所分析对象，节点越大则出现的频次越多；节点外圈的颜色浅深反映发文年份先后，颜色越深则时间距今越近。Centrality为中介中心性（中心性）,是指网络中通过某节点的最短路径比例。中心性可衡量节点在网络中的重要性，该值越高表明作者、机构、国家及关键词等在该领域的影响力越大；若节点外圈为紫色则表示此节点的中心性0.1,即该节点为关键节点。节点之间的连线表示二者具有合作关系，即连线越粗合作越紧密；连线颜色由冷到暖则反映出现时间由远及近的变化。聚类分析中聚类标签数值越小代表聚类规模越大，ModularityQ为聚类模块值，该值0.3说明聚类结构显著；MeanSilhouette为聚类平均轮廓值，该值0.7说明聚类结构可信。突现分析可显示某一时间内出现频次突然急剧增加的关键词，可揭示该领域研究趋势、热点及前沿。2结果2.1年度发文量分析近10 年该领域发文量总体呈波动上升趋势，其中20112012年、2 0 14年2 0 15年、2 0 17 2 0 18 年发文量稍有下降，2 0 19年以后发文量迅速增长，2 0 2 1年发文达38 0 篇，见图1。联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期Mil Med Jnt Log,Vol,37,No.6,June28,202352140038035030028125020015015097115133105100872795020112012201320142015201620172018201920202021时间（年）图1文文献年发表数量图Figure 1Number of literature published per year2.2国家/地区、机构、作者合作分析分别以Country、I n s t i t u t i o n、A u t h o r 为节点，运行软件，生成RCC免疫治疗研究国家/地区（图2）、机构(图3)及作者（图4)可视化图谱。由各图可知，共63个国家/地区、38 4家机构、496 位作者参与了RCC免疫治疗领域的研究。图2 显示，发文量前5位的国家分别为美国（6 6 1篇）、中国（342 篇）、意大利（156 篇）、德国（146 篇）、日本（145篇）；该领域中心性0.1的国家包括英国（0.2）、美国（0.18）、日本（0.15）、瑞典（0.15）、德国(0.13)，而中国（0.0 2)位列第16 位。由图3可知发文量前6 位的机构依次为德克萨斯大学安德森癌症中心（6 1篇）、纪念斯隆凯特琳癌症中心（55篇）、丹娜法伯癌症研究院（55篇）、克利夫兰医学中心（40 篇）、贝斯以色列女执事医疗中心（39篇）及美国国家癌症研究所（39篇）；意大利国家肿瘤研究中心与伦敦玛丽女王大学占据中心性前两名，分别为0.15、0.12。在我国形成了以复旦大学、上海交通大学、南京医科大学为首的研究机构群。图4显示发文作者之间形成众多合作团队，各团队多含58 位作者，内部合作紧密，团队间亦有较多合作。发文量前5位的作者依次为美国的ToniK.Choueiri(33篇）、David FMcDermott（30 篇）、BrianI.Rini(19篇），法国的LaurenceAlbiges（16 篇）和意大利的SebastianoButi（14篇）；而中心性0.1的发文作者则包括DavidFMcDermott（O.2）、英国的Thomas Powles(0.17)、意大利的 Cora N.Sternberg(0.15)和 Sebastiano Buti(0.1),2.3研究热点分析2.3.1关键词共现网络分析以关键词为节点生成关键词共现网络图谱，包含512 个节点、2 2 6 6 条连线，密度为0.0 17 3，见图5。获得排名前2 0 位的高频及高中心性关键词见表1。将关键词结合出现频次及中心PEOPLESRCHINASPAINUSAGERMANYSOUTHKOREACANADAAPANITALYNETHERLANDSSWITZERLANDNGLANDFRANCE图2国家和地区可视化图谱Figure 2Visual diagram of countries and regionsUnivTexasMDAndersonCancCtrUnivPiatsburghMemSloanKetteringCancCtrCleveland ClinHarvard Med SchEmoryUnnHanvardUnvUnivWashingtonFudanUnivWell ConelMed ColMassachusetlsGenHospNCIDanaFarberCancInstBrigham&WomensHospBeth IsraelDeaconessMedCtrVanderbiltUnivMayoClin图3研究机构可视化图谱Figure 3Visual diagram of research institutionsBRADLEYANCOREGORLALRENCHARSHDADAVIDFMCDERMOTTDANMELJGEORGESUMANTAKPALNEERAJAGARWALROBERTJMOTZERSABINASIGNORETTICTHOMASPOWLESTONIKCHOUEIRIFREDEDONSKOVRKARDESCUOIERMARTINHVOSSLAURENCEALBIGESBRIANIRRNISEBASTIANOBUTIMATTEOSANTONNFRANCESCOMASSARIGIUSEPPEPROCLYSEANORIANELESANTINTHOMASSGRIFFITH图4研究作者可视化图谱Figure 4Visual diagram of research authors性分类发现,RCC免疫治疗的研究方向侧重于生存获益（如survival、p r o g n o s i s、s a f e t y）、肿瘤细胞表达（如expression)、ICIs（如 nivolumab、i p i l i mu ma b、p e m-brolizumab、PD-1、PD-L1、b 7 h 1）、免疫靶向抑制剂（如sunitinib、e v e r o l i m u s）、细胞因子疗法（如interleukin-2、i n t e r f e r o n a l p h a）、过继免疫细胞（如t cell)及治疗性肿瘤疫苗（如dendritic cell)等方面。2.3.2关键词聚类分析斤采用对数似然率（log-likelihoodrate，LLR)算法对关键词进行聚类，共得出10MilMed JntLog,Vol.37,No.6,June28,2023联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期522tumorinfitratinglymphocytecancerimmunotherapyactivationlymphocyteidentification naturalkillercellcellcarcinomaantibodycytokinemetastasisJuing.cancermetastaticmelanomagrowthcd8(+)t.cellinflammationantitumoractivityangiogenesis.chemotherapy图5关关键词共现网络图Figure 5 Co-occurrence network diagram of the key words表1高频及高中心性关键词Table1Key words with high frequency and high centrality排名高频关键词频次高中心性关键词中心性1immunotherapy829immunotherapy1.472renal cell carcinoma484nivolumab1.063cancer405ipilimumab0.774survival270renal cell carcinoma0.715expression254interferon alpha0.666therapy244sunitinib0.567nivolumab234dendritic cell0.518sunitinib193safety0.389t cell147cancer0.3210interferon alpha140b7 h10.2911melanoma138expression0.2612tumor115targeted therapy0.2313prognosis110therapy0.2014ipilimumab105pembrolizumab0.2015targeted therapy105PD-10.2016dendritic cell103multicenter0.1717blockade103interleukin-20.1718everolimus102pd-110.1619safety93blockade0.1320carcinoma93regulatory t cell0.13个标签，形成关键词聚类视图（图6)，聚类模块值=0.4034，聚类平均轮廓值=0.7 7 37。将图6 情况细化得到各聚类模块中高频关键词，见表2。可将聚类模块整理成以下研究方向：靶向治疗（#0 靶向治疗），疾病本身的研究（#1肾透明细胞癌），免疫治疗及其相关不良事件（#2 免疫相关不良事件、#6 免疫），细胞因子疗法（#3趋化因子配体10、#7 白细胞介素2)，抑制性免疫细胞（#4调节性t细胞）,细胞治疗（#5细胞）,ICIs（#8人类白细胞抗原G、#9吲哚胺2，3-双加氧酶）。#1clearcellrenal cell carcinoma#6immunitysotargeted therapy#9indoleamine23-diloxygenase#7nterleukin-2#4regulatorytcell#8hla-g#5cell#2immune-relatedadverseevents#3CXcl10图6关键词聚类视图Figure 6Clusterviewof thekeywords2.4研究趋势分析绘制关键词时间线图谱（图7），展示10 个关键词聚类标签代表的RCC免疫治疗各时间段的研究热点及其演变情况。由图可知“#0 靶向治疗、#3趋化因子配体10、#7 白细胞介素2、#8 人类白细胞抗原G及#9吲哚胺2，3-双加氧酶”等聚类模块一直贯穿研究始终，时间跨度长。“生存率”等指标一直备受研究者的关注，“临床试验”持续推动本领域的不断发展。“抗肿瘤免疫、免疫抑制蛋白、治疗性疫苗、过继性免疫细胞及ICIs”等研究于近年相对趋冷；而“肿瘤免疫微环境(tumor immune microenvironment,TIME)、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptorT-cell immunotherapy,CAR-T)、生物标志物、获得性免疫、铁死亡、肿瘤代谢”等关键词则在近一两年出现。在关键词聚类的基础上，通过“Burstness探测出表2 关键词聚类标签详细信息Table 2Key words with clustering label details关键词簇聚类轮廓值平均年份（年）排名前5的高频关键词（按频次从大到小顺序排列）00.5862015targeted therapy;nephrectomy;metastatic renal cell carcinoma;cytoreductive nephrectomy;axitinib10.5962018clear cell renal cellcarcinoma;computational biology;immune checkpoint;prognosis;tumor mutational burden20.7032016immune-related adverse events;nivolumab;toxicities;quality of life;checkpoint inhibitor30.6802014cxcl10;in vitro;carbonic anhydrase ix;cl8;cxcl940.7012013regulatory t cell;rcc;dendritic cells;angiogenesis;ags-00350.6982013cell;expression;PD-L1;activation;PD-L1 expression60.6662015immunity;immune monitoring;radiotherapy;t cell maturation;tyrosine kinases70.7382012interleukin-2;5t4;renal cell carcinoma;interferon-alpha;cancer vaccines80.7722016hla-g;combination therapy;renal carcinoma;metastasis;hypoxia90.9302017indoleamine 23-dioxygenase;immuno-oncology;ido1;cost-effectiveness;guidelines as topic联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期MilMed JntLog,Vol.37,No.6,June28,2023523一定时间内变动频率较大的词，生成关键词突现图（图8)。图中显示2 0 个突现词中“干扰素”的突现强度最高（18.0 8 42)；突现时间最长的关键词为“预后因素”（5年）；2 0 192 0 2 1年突现的关键词包括“肿瘤微环境（t u m o r m i c r o e n v i r o n m e n t，T M E）、免疫治疗不良事件、免疫联合治疗”。20112013201620192021fenelcelcareinarne,frec)ranarcelcarcirorna cornphicaonbennaChcritaria prograremanedceldeachYreceplorAaraucapsyslermc theripyphasea#O tagerted therapypen tabelcabotentinibplueaxtinidmoleculeop3heteroponaly#1 clear cell renal cell carcinomamicroendircnndommunechickponilhmmuneinifirasionAmcrimicroyhormerenicrosarelte inatabelyprplleralontoga kidhey ronai clearceecavcihoma,fidheynecplasmcombinedmivolimaochemoheapcowharsgCanceralogyulfrelectianmicrodomeAumorblomarker#2 immune-related adverse eventsmelononaCytiotoxieomebooytealinumpbavalmadimmnocheckpcitiohonerlmovoazumabmtulticefaracqihred resislancerisk factarheimmunoCytokio-lovoed bilier cndadenouinusGmiphomaumcrammonlyhnvaeabAaibodyRerapy,mdso#3cxcl10mechanibmtumorcefTearistanceOverabunival41b0geheCancaricanntenasunenancumoomicreenwroamenttlenorasocialedmacreghagemer#4 regulatorytcellbomaherNesponseasfeosarcoracheckpix blockadeantengioganlc.tbocopygmf-cafaan-carcerhaphooyto#5 cellCincaacthayabsence lmmune.checkpoinrsherapydlookadeGutoimirunedpaunclonfgulatorytcryobhevapymonobhevapyreoliommunobherapyErhtuamortmoualymiaunetatration#6 immunityCahestaantencervitcarcancerhphocteCamnercanfigenrticeplordhathmodotdoneoplodiacarcinomaprefreahaiert meanephr growchfictorrakhotherapyadiaianabspopareffectmutotiondiscoveyovariancarcergroathfactorreceptc#7interleukin-2dose hferieukin2metastascmalenomerenalcanoripamkinetherapyent-cte-4aifoimmtwiediseaseadaplivemmunitycancer.vaccine#8 hla-gPaeCurenceAumorimmiremleroenvloamentPhaseacarnoerceachassiftalonfainreimmcnetangnunecheckpoalnaintilblarmelastasisdiseaseinaerafionmacrophagerdskprognostevallendckancisplolin inohipble patientimmno-oncalogy#9 indoleamine 23-dioxygenaseaolasaticwothafar carcinomaantumoracviyungcancoeroverexovRssionasoroponturohelarcarcinomemetabalamquaotyorMe图7时间线图谱Figure 7Timeline diagramKeywordsYearStrengthBeginEnd20112021预后因子prognostic factor201111.619120112016乳腺癌breast cancer201110.283020112016体内in vivo20118.419420112014接种vaccination20117.088720112014肾切除术nephrectomy20118.511720112014树突细胞dendritic cell201111.495020112015白介素-2interleukin 2201110.974320112015干扰素interferon alpha201118.084220112015免疫反应immuneresponse20117.940520132016第一阶段phase 120117.497820132016反应response201110.156420132016转移性黑素瘤metastatic melanoma20117.644420132017安全safety20118.354620152016小细胞肺癌cell lung cancer20117.143120172018开放标签open label20118.993220172018实体肿瘤solid tumor20117.654920172018生物标志物biomarker20119.401220182021微环境microenvironment20117.412420192021不良事件adverseevent20117.412420192021联合association20117.850020192021图8关键词突现图Figure 8Emergence diagram of the key words2.5引用频次前6 位的文献分析根据文献被引用频次7 筛选出近10 年该领域发表的排名前5的文章（表3）。表3显示，本研究领域高被引文献均出自全球顶级医学学术期刊新英格兰医学杂志（NEnglJmed)，均为高质量临床试验类文章，研究内容主要为RCC的ICIs及新型免疫治疗结合靶向治疗如血管内皮生长因子（vascular endothe-lialgrowthfac-tor，VEG F）、酪氨酸激酶抑制剂（tyro-MilMedJntLog,Vol.37,No.6,June28,2023联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期524表3裤被引频次排名前5的文献Table 3 Top 5 cited literatures第一作者发表年份（年）被引次数文章题目期刊名称Motzer RJ2015237Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell CarcinomaN Engl J MedMotzer RJ2018214Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell CarcinomaNEngl J MedRini Bl2019141Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell CarcinomaNEngl J MedMotzer RJ2019112Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell CarcinomaN Engl J MedTopalian sL2012110Safety,activity,and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancerN Engl J Medsine kinase inhibitor，T K I）、雷帕霉素靶蛋白（mam-malian target of rapamycin,mTOR)抑制剂单独或联合使用的有效性及安全性研究。Motzer等 8 于2 0 15年发表的文章被引频次最高，而且其所在团队发表的3篇文章分别位列高频被引文献第一、二、四位。3讨论3.1文献特征本研究通过CiteSpace分析可知，2 0 112 0 2 1年间RCC免疫治疗领域文献发表量前期平稳上升，2 0 182021年逐年迅速增长，可见学术界对RCC免疫治疗的关注程度始终有增无减。特别近3年RCC免疫治疗研究处于快速发展阶段，这可能与近年本病发病率不断升高有关，未来仍可能受到全球科研工作者的持续关注，有着广阔的发展前景。3.2研究现状从发文国家及机构图可知，各国间的连线众多，说明该领域跨国合作密切程度较高。而美国发文量及中心