46例原发性女性生殖道恶性黑色素瘤的预后分析及PD-1单抗疗效初步评估.pdf

论论著著46 例原发性女性生殖道恶性黑色素瘤的预后分析及 PD鄄1 单抗疗效初步评估*王洁梅1,王应海1,吴兴妍1,张红平1*,吴爱辉2(1.昆明医科大学第三附属医院云南省肿瘤医院妇科,昆明摇 650118;2.昆明市第三人民医院妇产科,摇昆明摇 650041)摇 摇 揖摘要铱摇 目的:分析生殖道恶性黑色素瘤患者的预后相关因素及 PD鄄1 单抗疗效评估。方法:回顾分析2005 年10 月 2022 年7 月云南省肿瘤医院收治的46 例女性生殖道恶性黑色素瘤患者的临床特征及生存状况。结果:外阴黑色素瘤的 5 年生存率为57.1%,玉期、域期患者的总生存期(OS)明显长于芋/郁期(78.5 个月、未达到 vs 15.0 个月,P=0.003),术后使用辅助治疗的中位无复发生存时间(RFS)显著长于未辅助治疗组(50.9个月 vs 5.3 个月,P=0.003);阴道宫颈黑色素瘤的 3 年生存率为 38.9%,阴道黑色素瘤局切组中位 RFS 及 OS 均低于根治组(RFS:4.5 个月 vs 11.0 个月,P=0.073;OS:23.6 个月 vs 29.5 个月,P=0.695);晚期女性生殖道黑色素瘤免疫治疗组中位 RFS 较未免疫治疗组延长(8.2 个月 vs 3.5 个月,P=0.063),免疫治疗组中位 OS 未达到,未免疫治疗组中位 OS 为 8.5 个月,差异无统计学意义(P=0.320)。结论:外阴黑色素瘤预后最好,分期越晚,预后越差;玉、域期外阴黑色素瘤术后加用辅助治疗可延长患者的无瘤生存期;肿瘤局限于阴道壁的阴道黑色素瘤,根治性手术治疗较局部肿瘤切除治疗获益更大;晚期女性生殖道黑色素瘤免疫治疗相较于其他治疗获益更大。摇 摇 揖关键词铱摇 恶性黑色素瘤;女性生殖道肿瘤;手术治疗;术后辅助治疗;免疫治疗摇 摇 中图分类号:R737.3摇 文献标志码:A摇 文章编号:1004-7379(2023)09-0654-09摇 摇 DOI:10.13283/ki.xdfckjz.2023.09.032Prognostic analysis of 46 cases of primary malignant melanoma of female genital tractand preliminary evaluation of the efficacy of PD鄄1 mab.Wang Jiemei,Wang Yinghai,WuXingyan,et al.Department of Gynecology,Yunnan Cancer Hospital,the Third Affiliated Hospitalof Kunming Medical University,Kunming摇 650118摇 摇 揖Abstract铱摇 Objective:To explore the prognosis of patients with malignant melanoma ofthe female reproductive tract and the evaluation of the efficacy of PD鄄1 monoclonal antibody.Methods:The clinical characteristics and survival status of 46 patients with malignant melano鄄ma of the female reproductive tract treated in Yunnan Cancer Hospital from October 2005 to Ju鄄ly 2022 were collected retrospectively.Result:The 5鄄year survival rate of vulvar melanoma was57.1%.The OS of patients with stage 玉 and 域 was significantly longer than that of stage 芋/郁(78.5 months vs unreached vs 15.0 months,P=0.003).The median RFS of postoperativeadjuvant therapy was significantly longer than that of the non鄄adjuvant therapy group(50.9months vs 5.3 months,P=0.003).The 3鄄year survival rate of vaginal cervical melanoma was38.9%.The median RFS and OS in the local resection group were lower than those in the radi鄄cal group(RFS:4.5 months vs 11.0 months,P=0.073;OS:23.6 months vs 29.5 months,P=0.695).The median RFS of advanced female genital melanoma in the immunotherapy groupwas longer than that in the non鄄immunotherapy group(8.2months vs 3.5 months,P=0.063).The median OS in the immunotherapy group was not reached,and the median OS in the non鄄im鄄456现代妇产科进展 2023 年 9 月第 32 卷第 9 期摇 Prog Obstet Gynecol,Sep.2023,Vol郾 32,No郾 9*基金资助:云南省创新团队(No:202305AS350020);兴滇英才支持计划项目(No:XDYC鄄MY鄄2022鄄0056)通信作者摇 Email:munotherapy group was 8.5 months(P=0.320).Conclusions:The prognosis of vulvar melano鄄ma is the best,and the prognosis becomes worse with the increase of stage.Postoperative adju鄄vant therapy for stage 玉 and 域 vulvar melanoma can prolong the tumor鄄free survival time ofpatients.Vaginal melanoma is confined to the vaginal wall,radical surgery benefits more than lo鄄cal tumor resection,and immunotherapy for advanced female genital melanoma benefits morethan other treatments.摇 摇 揖Key words铱摇 Melanoma;Female genital neoplasms;Surgical procedures;Adjuvant;Im鄄munotherapy摇 摇 恶性黑色素瘤(malignant melanoma,MM)(简称“黑色素瘤冶),根据其基因突变分型可分为五大亚型:肢端型、黏膜型、慢性日光损伤型、非慢性日光损伤型和原发病灶不明型1。原发女性生殖道黑色素瘤(primary female genital tract malignant melano鄄ma,PFGMM)属于黏膜黑色素瘤,约占黏膜黑色素瘤的 18%,包括外阴、阴道、子宫颈、子宫体及卵巢黑色素瘤。外阴黑色素瘤占女性生殖道黑色素瘤的76.7%,阴道黑色素瘤约占 19%2,其他部位黑色素瘤仅有少量小样本回顾性研究及个案报道。阴道黑色素瘤的 5 年生存率为 10%27%3,外阴黑色素瘤为30%58%3,宫颈黑色素瘤为10%4。与皮肤黑色素瘤(81%)相比,其侵袭性更强、恶性程度更高,更易出现局部或远处转移,预后极差5,严重威胁妇女生命健康。因疾病罕见,目前黏膜黑色素瘤的治疗推荐大多基于皮肤黑色素瘤的治疗策略6-7。女性生殖道黑色素瘤总体疗效差,患者往往短期内出现复发、转移,甚至治疗过程中出现疾病进展,常规的治疗方法对女性生殖道黑色素瘤患者无明显获益。随着学者对黑色素瘤关键调控分子的深入了解,目前已研发出可用于治疗晚期黑色素瘤患者的免疫及靶向药物,如细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte鄄associated antigen鄄4,CTLA鄄4)抑制剂、程序性死亡受体 1(programmed death re鄄ceptor 1,PD鄄1)单抗、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1(v鄄raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)抑制剂、酪氨酸蛋白激酶(receptor tyrosinekinase,KIT)抑制剂和丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(mitogen鄄activated extracellular signal鄄regula鄄ted kinase,MEK)抑制剂8-9,已用于晚期黑色素瘤患者的治疗10。研究数据表明,国产 PD鄄1 单抗药物特瑞普利(Teripulimab)与 KIT 抑制剂阿西替尼(Axitinib)联合治疗能显著增强晚期黏膜黑色素瘤患者的疗效11-12。但目前对于上述药物的疗效评估大部分基于皮肤黑色素瘤患者,对于原发性女性生殖道黑色素瘤患者的报道很少。本研究通过回顾分析云南省肿瘤医院近 17 年收治的女性生殖道黑色素瘤患者的临床信息及生存状况,明确女性生殖道黑色素瘤的预后相关特征及 PD鄄1 单抗疗效评估。1摇 资料与方法1.1摇 研究对象摇 2005 年 10 月至 2022 年 7 月在云南省肿瘤医院就诊的 46 例原发性女性生殖道黑色素瘤患者,其中外阴来源 23 例,阴道来源 19 例,子宫颈来源 4 例。手术主刀医师为从业经验丰富的妇科肿瘤专科医师,所有病理标本均由我院有经验的病理医师确诊为黑色素瘤或经云南省病理会诊中心诊断为黑色素瘤。纳入标准:经病理活检或术后病检确诊为以下五种疾病:外阴、阴道、宫颈、子宫体及卵巢黑色素瘤的患者;能满足电话或现场随访的条件。排除标准:合并其他部位原发黑色素瘤或原发部位不明的黑色素瘤病史;合并有其他严重的内科合并症的患者(如器官移植、免疫系统疾病等);年龄小于 18 岁或无自主决断能力的患者;确诊后未在我院行任何治疗或临床信息缺失较多。1.2摇 研究方法1.2.1摇 手术方式摇手术方式为根治性切除术或局部切除术,外阴黑色素瘤的手术方式包括外阴广泛性切除和外阴局部切除手术,并根据病变部位及术前影像学结果行单侧或双侧腹股沟淋巴结清扫;阴道黑色素瘤的手术方式包括全阴道切除、部分阴道切除和阴道局部肿瘤切除13;子宫颈黑色素瘤的手术方式包括(广泛/次广泛/全)子宫双附件切除术依盆腔淋巴结清扫术,有盆腔其他脏器转移时行盆腔脏器切除术。1.2.2摇 随访方案摇电话或门诊随访,随访患者目前存活状态、死亡时间、末次有效复查时间、是否复发等。研究起始时间为我院病理报告及会诊病理报告日期或云南省病理会诊中心病理报告日期。随访截止时间为2022 年 11 月 20 日,46 例患者中11 例失访,失访率为23.9%(11/46),失访者的随访时间为最后医疗记录时间或随访系统上记录末次有效随访时间。中位随访时间为15.0 个月(范围0.9 109.5 个月)。1.2.3摇 分组摇 外阴黑色素瘤与阴道黑色素瘤在组织学类型及基因突变类型上均存在差异。本研究中子宫颈黑色素瘤仅 4 例,宫颈与阴道在解剖位置上临近,且部分患者阴道及宫颈均可见黑色素瘤,故本文将阴道、宫颈黑色素瘤列为一组与外阴黑色素瘤进行比较分析。1.3摇统计学处理摇应用 SPSS 26.0 软件。利用 Kaplan鄄Meier 法计算生存率并绘制生存曲线,采用 Log鄄rank 检验分析与生存率相关的因素,P0.05 为差异有统计学意义。2摇 结摇 果2.1摇 患者的临床特征摇患者首诊年龄 35 69 岁,平均年龄 55.2 岁,未绝经 17 例,绝经 29 例。首诊症状主要为阴道出血(23/46,50.0%)和外阴不适(13/46,28.3%)。妇检主要为结节或肿块(24/46,52.1%),肿块合并色素沉着(10/46,21.8%),局部色素沉着(5/46,10.9%)。5 例合并既往恶性肿瘤病史,均经系统治疗且无复发迹象。影像学提示区域淋巴结转移 11 例(23.9%),其他部位转移 7 例(15.2%),淋巴结合并其他部位转移 4 例(8.8%),556现代妇产科进展 2023 年 9 月第 32 卷第 9 期摇 Prog Obstet Gynecol,Sep.2023,Vol郾 32,No郾 924 例(52.1%)无转移征象。Breslow 中位厚度为6.0mm,四分位间距为 7.5mm。2.2摇 生存情况摇 35 例患者中 25 例(71.4%)复发或进 展(后 文 统 称 复 发),10 例 未 复 发;17 例(48.6%)死亡,18 例存活。中位 RFS 为 8.9 个月(0.6 105.5 个月),中位 OS 为 57.3 个月(0.9 109.5 个月)。1 年、3 年和 5 年累计无瘤生存率为44.1%、22.9%、19.1%,累计生存率分别为84.3%、55.2%、49.7%。2.2.1摇 不同部位黑色素瘤患者生存情况摇阴道宫颈黑色素瘤随访时间不足 5 年,未统计 5 年累计无瘤生存率与累计生存率。外阴黑色素瘤组患者中,复发 13 例(68.4%),死亡 10 例(52.6%),1 年、3年、5 年累计无瘤生存率分别为 59.8%、34.5%、27.6%,累 计 生 存 率 分 别 为 90.9%、64.2%、57.1%。阴道宫颈黑色素瘤患者中,复发 12 例(75.0%),死亡 7 例(43.8%),1 年、3 年累计无瘤生存率分别为 25.8%和 8.6%,累计生存率分别为75.7%、38.9%。外阴黑色素瘤的 RFS 显著长于阴道宫颈黑色素瘤29.9 个月(0 61.063)vs 4.5 个月(3.830 5.170),P=0.021,外阴黑色素瘤的OS 长于阴道宫颈黑色素瘤,但差异无统计学意义78.5 个月(44.890 112.110)vs 29.5 个月(11.549 47.451),P=0.152。见图 1。2.2.2摇 不同期别患者生存情况摇外阴黑色素瘤的美国癌症联合会(American Joint Committee on Canc鄄er,AJCC)分期(第 8 版)14的生存情况见表 1。玉、域期患者中位 RFS 均长于芋/郁期,但差异无统计学意义(33.8、103.2 个月 vs 5.3 个月,P=0.143);玉、域期患者中位 OS 均长于芋/郁期,差异有统计学意义(78.5 个月、未达到 vs 15.0 个月,P=0.003)。两两比较,经校正检验水准,玉期与芋/郁期 OS 差异有统计学意义(P=0.001)。见图 2A、B。阴道黑色素瘤使用 AJCC 分期(第 8 版)和国际妇产科联盟(International Federation of Gynecologyand Obstetrics,FIGO)阴道癌分期15两种分期,生存情况可见表 2,阴道黑色素瘤患者的 AJCC 分期中因9 例未知 Breslow 厚度,故仅有域期与芋/郁期。阴道黑色素瘤患者 FIGO 分期中 I 期中位 RFS 较芋期短,差异无统计学意义(4.5 个月 vs 8.2 个月,P=0.473),I 期与芋期中位 OS 差异无统计学意义(P=0.387)。RFS 及 OS 生存分析曲线见图 2C、D。4 例子宫颈黑色素瘤中,域期 1 例,RFS 为 4.6个月,OS 为 8.4 个月。芋期 3 例,中位 RFS 为 2.6个月(2.0 3.6 个月),中位 OS 为 4.6 个月(4.5 8.5 个月)。图 1摇 不同部位黑色素瘤患者生存情况摇 摇 摇 摇 A:不同部位黑色素瘤 RFS 生存曲线;摇 摇 摇 摇 B:不同部分 OS 生存曲线表 1摇 23 例外阴黑色素瘤不同分期的生存情况特征AJCC 分期玉期域期芋/郁期Pn(%)8(34.8)10(43.5)5(21.7)复发n(%)6(75.0)5(50.0)4(80.0)死亡n(%)4(50.0)2(20.0)4(80.0)中位 RFS(95%CI)33.8 个月(24.084 43.516)103.2 个月(0 242.127)5.3 个月(0 11.312)0.143中位 OS(95%CI)78.5 个月(54.760 102.240)未达到15.0 个月(9.632 20.368)0.003图 2摇 外阴和阴道部位不同分期黑色素瘤的生存情况A、B:分别为外阴部位不同分期 RFS 和 OS 生存曲线;C、D:分别为阴道部位不同分期 RFS 和 OS 生存曲线656现代妇产科进展 2023 年 9 月第 32 卷第 9 期摇 Prog Obstet Gynecol,Sep.2023,Vol郾 32,No郾 9表 2摇 19 例阴道黑色素瘤不同分期的生存情况特征AJCC 分期域期芋/郁期FIGO 分期玉期域期芋期Pn(%)8(42.1)2(10.5)10(52.6)1(5.3)8(42.1)复发n(%)8(100.0)1(50.0)9(90.0)0(0.0)4(50.0)死亡n(%)3(37.5)1(50.0)3(30.0)0(0.0)0(0.0)中位 RFS(95%CI)4.5 个月(0 9.730)2.0 个月4.5 个月(0 9.520)1.6 个月8.2 个月(0.611 15.789)0.472中位 OS(95%CI)29.5 个月(16.832 42.168)3.6 个月5.0 57.6 个月1.6 个月0.9 54.6 个月0.3872.2.3摇 不同治疗方式患者生存情况摇 23 例外阴黑色素瘤中手术治疗 21 例,2 例未行手术治疗。手术治疗患者的生存情况,见表 3。局切组的 RFS 短于根治组,局切组的 OS 稍长于根治组,差异均无统计学意义(RFS:6.0 个月 vs 36.0 个月,P=0.191;OS:82.0 个月 vs 78.5 个月,P=0.526);玉/域期患者中,未清扫组的中位 RFS 与 OS 均较短于清扫组,差异均无统计学意义(RFS:33.8 个月 vs 36.0 个月,P=0.645;OS:82.0 个月 vs 78.5 个月,P=0.975);辅助治疗组的中位 RFS 显著长于未辅助治疗组,差异有统计学意义(50.9 个月 vs 5.3 个月,P=0.003),辅助治疗组与未辅助治疗组的 OS 差异无统计学意义(78.5 个月 vs 未达到,P=0.569)。本研究中接受术后辅助治疗的患者治疗药物主要为达卡巴嗪+顺铂治疗或替莫唑胺+顺铂治疗,因达卡巴嗪与替莫唑胺的水解产物均为活性烷基化基团甲基三氮基咪唑羧酰胺(MTIC),且已有研究表明达卡巴嗪与替莫唑胺治疗黑色素瘤的疗效相当16,故本研究统一归为达卡巴嗪/替莫唑胺+顺铂治疗。按患者的辅助治疗方式分组分为干扰素组与化疗组,干扰素组:干扰素依其他治疗(包括白介素、DC鄄CIK 生物治疗),化疗组:达卡巴嗪/替莫唑胺+顺铂依其他治疗(包括 VEGF 抑制剂恩度、DC鄄CIK 生物治疗、干扰素、吡喃阿霉素、局部放疗)。干扰素组的中位 RFS 与 OS 均长于化疗组,差异均无统计学意义(RFS:103.2 个月 vs 36.0 个月,P=0.43;OS:82.0个月 vs 31.6 个月,P=0.181)。见图 3。阴道黑色素瘤不同治疗方式的生存情况,见表4。未手术组中位 RFS 长于手术治疗组,差异无统计学意义(8.2 个月 vs 4.5 个月,P=0.216),中位 OS差异无统计学意义,P=0.387。局切组中位 RFS 与OS 均短于根治组,差异均无统计学意义(4.5 个月vs 11.0 个月,P=0.073;23.6 个月 vs 29.5 个月,P=0.695)。未清扫组中位 RFS 长于清扫组,差异无统计学意义(8.9 个月 vs 3.2 个月,P=0.321),未清扫组与清扫组中位 OS 差异无统计学意义(未达到 vs29.5 个月,P=0.918)。见图 4。干扰素组与化疗组间样本量相差大,未行统计推断。图 3摇 外阴黑色素瘤不同治疗方式患者生存情况摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 A、B:外阴部位手术方式 RFS 和 OS 生存曲线;C、D:外阴部位淋巴结处理 RFS 和 OS 生存曲线;摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 E、F:外阴部位辅助治疗 RFS 和 OS 生存曲线;G、H:外阴部位辅助治疗方式 RFS 和 OS 生存曲线756现代妇产科进展 2023 年 9 月第 32 卷第 9 期摇 Prog Obstet Gynecol,Sep.2023,Vol郾 32,No郾 9表 3摇 外阴黑色素瘤不同治疗方式的生存情况特征n(%)复发n(%)死亡n(%)中位 RFS(95%CI)P(RFS)中位 OS(95%CI)P(OS)手术治疗210.1910.526摇 局切组10(47.6)7(70.0)7(70.0)6.0 个月(0 39.934)82.0 个月(0 177.903)摇 根治组11(52.4)6(54.6)4(36.4)36.0 个月(20.821 51.179)78.5 个月(0 171.223)玉/域期淋巴结160.6450.318摇 未清扫组6(37.5)3(50.0)1(16.7)33.8 个月(0 79.890)82.0 个月(无法有效统计)摇 清扫组10(62.5)6(60.0)4(40.0)36.0 个月(18.212 53.788)78.5 个月(0 168.134)术后辅助治疗210.003*0.569摇 是14(66.7)7(50.0)6(42.9)50.9 个月(8.894 92.906)78.5 个月(24.053 132.947)摇 否7(33.3)6(87.7)3(42.9)5.3 个月(0 12.585)未达到辅助治疗方式140.4300.181摇 化疗组10(71.4)5(50.0)5(50.0)36.0 个月(12.597 59.403)31.6 个月(0 76.905)摇 干扰素组4(28.6)2(50.0)1(25.0)103.2 个月(无法有效统计)82.0 个月(无法有效统计)表 4摇 阴道黑色素瘤不同治疗方式的生存情况特征n(%)复发n(%)死亡n(%)中位 RFS(95%CI)P(RFS)中位 OS(95%CI)P(OS)手术治疗190.2160.387摇 否6(28.6)2(33.3)0(0.0)8.2 个月(无法有效统计)0.9 54.6 个月摇 是13(71.4)11(84.6)3(23.1)4.5 个月(0.423 8.577)3.6 57.6 个月手术治疗方式130.0730.695摇 局切组9(69.2)7(77.8)1(11.1)4.5 个月(3.807 5.193)23.6 个月(无法有效统计)摇 根治组4(30.8)4(100.0)2(50.0)11.0 个月(0 26.582)29.5 个月(6.295 52.705)淋巴结处理130.3210.918摇 未清扫组7(53.9)6(85.7)1(14.3)8.9 个月(0 20.049)未达到摇 清扫组6(46.2)5(83.3)2(33.3)3.2 个月(0.199 6.201)29.5 个月(20.058 38.942)辅助治疗方式12摇 干扰素组1(8.3)1(100.0)0(0.0)8.9 个月12.5 个月摇 化疗组11(91.7)9(81.8)2(18.2)4.5 个月(0 9.355)3.6 57.6 个月摇 摇*P0.05图 4摇 阴道黑色素瘤不同治疗方式患者生存情况摇 摇 摇 摇 摇 摇 A、B:阴道部位手术方式 RFS 和 OS 生存曲线;C、D:阴道部位手术治疗方式 RFS 和 OS 生存曲线;摇 摇 摇 摇 摇 摇 E、F:阴道部位淋巴结处理 RFS 和 OS 生存曲线856现代妇产科进展 2023 年 9 月第 32 卷第 9 期摇 Prog Obstet Gynecol,Sep.2023,Vol郾 32,No郾 9摇 摇子宫颈黑色素瘤患者的治疗方式的生存情况,见表 5,样本量少,仅行统计描述,4 例患者均在 5 个月内复发,9 个月内死亡,预后极差。表 5摇 4 例子宫颈黑色素瘤不同治疗方式的生存情况特征患者编号X43X44X45X46广泛全子宫双附件切除术菁菁阴道壁肿瘤切除术菁盆腔淋巴结清扫术菁菁干扰素菁达卡巴嗪/替莫唑胺+顺铂+恩度菁菁特瑞普利+阿西替尼菁同步放化疗/放疗菁菁复发菁菁菁菁死亡菁菁菁菁RFS(月)2.64.62.03.6OS(月)4.68.64.58.52.2.4摇 晚期女性生殖道黑色素瘤 PD鄄1 单抗治疗摇为初步评估 PD鄄1 单抗药物在晚期生殖道黑色素瘤中的疗效,将 10 例 FIGO 分期为芋期、郁期的晚期生殖道黑色素瘤患者分为 PD鄄1 单抗治疗组和无 PD鄄1单抗治疗组。各组治疗方式及生存情况,见表 6、7。PD鄄1 单抗治疗组中位 RFS 长于无 PD鄄1 单抗治疗组,差异无统计学意义(8.2 个月 vs 3.5 个月,P=0.063),PD鄄1 单抗治疗组中位 OS 与无 PD鄄1 单抗治疗组差异无统计学意义(未达到 vs 8.5 个月,P=0.320)。见图 5。图 5摇 晚期女性生殖道黑色素瘤 PD鄄1 单抗治疗生存情况摇 摇 摇 摇 A:晚期患者免疫治疗 RFS 生存曲线;摇 摇 摇 摇 B:晚期患者免疫治疗 OS 生存曲线表 6摇 10 例晚期女性生殖道黑色素瘤的治疗方式患者编号(n=10)治疗方式PD鄄1 单抗1KIT 抑制剂2化疗恩度手术治疗放疗依同步化疗干扰素X24菁菁X29菁菁X31菁菁菁X32菁菁X34菁X36菁菁X37菁菁X43菁菁菁菁X45菁菁X46菁摇 摇 注:PD鄄1 单抗:包括特瑞普利、帕博丽珠单抗;KIT 抑制剂:包括阿西替尼、伊马替尼表 7摇 10 例晚期生殖道黑色素瘤 PD鄄1 单抗治疗的生存情况特征治疗方式PD鄄1 单抗组无 PD鄄1 单抗组Pn(%)4(40.0)6(60.0)复发n(%)2(50.0)5(83.3)死亡n(%)1(25.0)2(33.3)中位 RFS(95%CI)8.2 个月(无法有效统计)3.5 个月(1.482 5.518)0.063中位 OS(95%CI)未达到8.5 个月(无法有效统计)0.3203摇 讨摇 论3.1摇 女性生殖道黑色素瘤的不同部位与分期3.1.1摇 不同部位摇原发性女性生殖道黑色素瘤恶性程度高,预后差,以外阴及阴道部位常见。研究报道,阴道黑色素瘤的 5 年生存率为 10%27%3,外阴黑色素瘤为 30%58%3,宫颈黑色素瘤为10%4。本研究中外阴黑色素瘤的复发率为 13/19(68.4%),死亡率为 10/19(52.6%),5 年无瘤生存率为27.6%,5 年生存率为57.1%;阴道宫颈黑色素瘤的复发率为 12/16(75.0%),死 亡 率 为 7/16(43.8%),3 年无瘤生存率分别为 8.6%,3 年生存率为 38.9%。因本研究中有 15 例阴道宫颈黑色素瘤为 2018 年之后诊断,最长随访时间为 57.6 个月(2 个转移淋巴结、淋巴血管侵犯和无免疫抑制6,并且有密切随访条件的患者,推荐按芋期予以术后辅助治疗,若存在以上危险因素或妇检、影像学提示淋巴结转移患者则需考虑行区域淋巴结切除术20-21。术后使用辅助治疗的中位 RFS 显著长于未辅助治疗组(50.9 个月 vs 5.3 个月,P=0.003),本研究中手术治疗的玉/域期患者占 16/21(76.2%),提示对于玉/域期外阴黑色素瘤患者术后加用辅助治疗可延长患者的无瘤生存期,但根据目前的数据,单独比较玉/域期患者的辅助治疗 RFS 及 OS 差异无统计学意义。恶性黑色素瘤的术后辅助治疗包括化疗、大剂量干扰素治疗、局部放疗、白介素治疗及免疫及靶向治疗。早期黑色素瘤术后辅助治疗以大剂量干扰素为主,2018 年 Lian 等在国际期刊上发表的一篇芋期临床研究表明,替莫唑胺+顺铂化疗优于大剂量干扰素治疗21-22。2021 年国内发表的外阴与阴道黑色素瘤诊断与治疗的专家推荐意见6已明确指出:不推荐大剂量干扰素用于外阴与阴道黑色素瘤的术后辅助治疗21。目前的术后辅助治疗主要以免疫治疗或达卡巴嗪/替莫唑胺+顺铂化疗为主。本研究中干扰素治疗的中位 RFS 及 OS 均长于化疗(103.2 个月 vs 36.0 个月,P=0.43;82.0 个月vs 31.6 个月,P=0.181),但差异均无统计学意义。因本研究的部分患者使用干扰素治疗的同时也使用了其他药物治疗,故目前无法判断干扰素对治疗有效性的贡献度。化疗是外阴及阴道黑色素瘤辅助治疗的主要治疗,但本研究行辅助化疗患者的中位RFS 及 OS 均臆3 年,且其疗效一直存在争议。部分研究表明,化疗可改善黏膜黑色素瘤 OS,部分研究则表示可改善 RFS,对 OS 无意义,另有研究表明对RFS 及 OS 均无意义23-25,因此对于黑色素瘤的辅助治疗药物仍需继续探索。3.2.2摇 阴道黑色素瘤不同治疗方式摇黑色素瘤的治疗以手术治疗为主,但阴道黑色素瘤中,因解剖位置差异,本研究中心对于局部肿瘤超出阴道壁的患者大多直接选择全身化疗或免疫治疗,虽差异无统计学意义,但未手术组中位 RFS 长于手术治疗组(8.2 个月 vs 4.5 个月,P=0.216)。表明对于阴道黑色素瘤,应更仔细评估肿瘤的位置及肿瘤与周围066现代妇产科进展 2023 年 9 月第 32 卷第 9 期摇 Prog Obstet Gynecol,Sep.2023,Vol郾 32,No郾 9组织的关系,对于肿瘤超出阴道壁范围的患者,直接选择化疗或免疫治疗可能获益更大。手术治疗方式中,局切组中位 RFS 及 OS 均低于根治组(4.5 个月vs 11.0 个月,P=0.073;23.6 个月 vs 29.5 个月,P=0.695),虽两者差异无统计学意义,但结合生存曲线可看出,对于肿瘤局限于阴道壁的阴道黑色素瘤患者,根治性手术治疗较局部肿瘤切除治疗获益更大。阴道黑色素瘤区域淋巴结未清扫组中位 RFS 长于清扫组(8.9 个月 vs 3.2 个月,P=0.321),中位 OS差异不显著(未达到 vs 29.5 个月,P=0.918)。表明在能手术治疗的阴道黑色素瘤患者中,若影像学或妇检未提示淋巴结转移,区域淋巴结清扫术无法使患者获益。3.3摇 晚期女性生殖道黑色素瘤 PD鄄1 单抗治疗摇 目前免疫治疗越来越成为晚期黑色素瘤治疗的重要部分,部分研究在对晚期皮肤黑色素瘤应用 PD鄄1 单抗、CTLA鄄4 抑制剂以及靶向药物的治疗中取得重大进展25。在免疫治疗应用于晚期黏膜黑色素瘤的研究中,已证实免疫治疗在外阴、阴道黑色素瘤中有良好反应,且免疫药物(如 PD鄄1 抗体)、靶向药物(如 BRAF/MEK 抑制剂)已被推荐用于芋 郁期女性生殖道黑色素瘤术后辅助治疗以及不可切除或转移性女性生殖道黑色素瘤的首选用药6,但目前对于免疫治疗在晚期女性生殖道黑色素瘤中的疗效报道很少。本研究初步探讨了免疫治疗在晚期女性生殖道黑色素瘤中的疗效,免疫治疗组中位 RFS 较未免疫治疗组延长(8.2 个月 vs 3.5 个月,P=0.063),免疫治疗组中位 OS 未达到,未免疫治疗组中位 OS为 8.5 个月(P=0.320),因免疫治疗为 2018 年之后开始应用于晚期生殖道黑色素瘤患者,且免疫治疗通常存在拖尾效应26。目前免疫治疗组与未免疫治疗组比较 RFS、OS 差异均无统计学意义,但从两者的 RFS 与 OS 的生存曲线可看出免疫治疗相较于其他治疗能延长患者 RFS 及 OS 的趋势,相信随着随访时间的延长以及样本量的扩大,免疫治疗的疗效会日益凸显。参摇 考摇 文摇 献1摇 连斌,郭军.黏膜黑色素瘤M.北京:人民卫生出版社,2014:3992摇 Gadducci A,Carinelli S,Guerrieri ME,et al.Melanoma ofthe lower genital tract:prognostic factors and treatmentmodalitiesJ.Gynecol Oncol,2018,150(1):180鄄1893摇 许方玉.原发女性生殖道恶性黑色素瘤 26 例病例分析及文献复习D.河北:河北医科大学,20214摇 Lian B,Cui CL,Zhou L,et al.The natural history and pat鄄terns of 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