HBeAg阳性慢性HBV感染分期和治疗新进展.pdf

作者单位:450000 郑州市 河南省人民医院感染病科第一作者:彭真,女,41 岁,医学博士,副主任医师。主要从事肝病和不明原因发热的诊断与治疗学研究。E-mail:通讯作者:尚佳,E-mail:专家论坛HBeAg 阳性慢性 HBV 感染分期和治疗新进展彭 真,宁会彬,李 宽,尚 佳【关键词】乙型肝炎;感染分期;治疗 DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.05.003 Infection staging and antiviral strategy in individuals with chronic serum HBeAg-positive hepatitis B viral infectionPeng Zhen,Ning Huibin,Li Kuan,et al.Department of Infectious diseases,Provincial Peoples Hospital,Zhengzhou University,Zhengzhou 450000,Henan Province,China【Key words】Hepatitis B;Infection stage;Therapy 世界卫生组织(WHO)提出,到 2030 年将慢性病毒性肝炎发病率和死亡率分别降低 90%和 65%的目标。随着治疗丙型肝炎的直接抗病毒药物的普及应用,占全球 30%(约 8100 万)HBsAg 阳性中国乙型肝炎的疾病负担将为实现 WHO 所定的战略目标提出了挑战。我国可能还存在一些未被诊断或未接受治疗的 HBV 感染者。新近发表的一些研究细化了慢性 HBV 感染者的临床分期,并建议应该给予最适合的治疗方案。扩大慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗的专家意见1是基于我国口服抗 HBV 药物价格大幅降低的背景下,为现今慢性 HBV 感染诊疗领域重要的推荐意见,结合 2022 年版慢性乙型肝炎防治指南,为我国 CHB 患者的治疗策略提出了指导意见。本文重点介绍血清 HBeAg 阳性的高病毒载量(HBV DNA7lg u/L)的慢性 HBV 感染者的感染分期和治疗策略。1 血清 HBeAg 阳性且高病毒载量的慢性 HBV 感染者的临床分期1.1 抗病毒范围扩大多国指南发布,不论血清HBeAg 状态和 ALT 水平,对于大于 30 岁,或者存在肝硬化和原发性肝癌或肝衰竭的慢性 HBV 感染者,都应该接受抗病毒治疗。尽管证据水平较低,但对于年龄在30 或40 岁的 HBeAg 阳性、HBV DNA 载量高、ALT 水平正常的 HBV 感染者,可以考虑按照2022 年版慢性乙型肝炎防治指南的推荐意见处理2:凡是 HBsAg 阳性的患者,如果有肝硬化、肝衰竭、肝癌或其他情况,就需要开始抗病毒治疗。对于HBV DNA 阳性的感染者,如果 ALT 升高,或有家族史/30 岁以上/肝组织学 G2 或 F2 以上者,也需要开始抗病毒治疗。这就意味着,我国已经将 30 岁以上的 HBV DNA 阳性的慢性 HBV 感染者全部纳入治疗,彻底颠覆了既往以血清 ALT 和 HBeAg 为标准的抗病毒治疗策略。按照最新的中国指南和专家共识,对于治疗仍有争议的地方主要集中在年龄小于30 岁、血清 HBeAg 阳性的不确定期、无肝硬化、无肝癌或无肝衰竭者,是否或何时启动抗病毒治疗。有一点值得注意,不同的指南对于血清 ALT 水平正常参考值略有差异3。美国肝病研究协会(AASLD)指南推荐男性为30 IU/和女性为19 IU/L,而 欧洲肝病学会(EASL)和亚太肝病学会(APASL)指南坚持使用传统的参考值,即 40 IU/L(不分男女)4。去年中华医学会发布的指南指出,血清 ALT水平阈值可能受人种、研究人群、研究方法和检测方法不同而有变化,暂时无法统一,但与 2022 年中华医学会肝病学分会发布的扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见的意见相同的是,指南和专家意见均建议在未经治疗的 HBV 感染者,应该降低启动抗病毒治疗的血清 ALT 阈值。1.2 HBV 感染的免疫耐受期和不确定期划分依据慢性 HBV 感染的病毒学、生物化学和组织学自然史划分,传统将慢性 HBV 感染划分为 4 个期5,6,即HBeAg 阳性慢性 HBV 感染(也称免疫耐受期、慢性HBV 携带状态)、HBeAg 阳性 CHB(也称免疫清除516实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5期、免疫活动期)、HBeAg 阴性慢性 HBV 感染(也称非活动期、免疫控制期、非活动性 HBsAg 携带状态)和 HBeAg 阴性 CHB(也称再活动期)。自然病程是复杂和动态的。近几年来,不同于 4 个传统慢性HBV 感染分期的不确定期7被提出,主要要件是初治慢性 HBV 感染者血清 HBV DNA 和 ALT 水平。有研究发现7,8,不确定期患者肝硬化和肝细胞癌(HCC)发生风险显著升高,由此推测近期研究9,10认为的疾病进展的“免疫耐受期”患者可能是处于HBeAg 阳性的不确定期阶段。血清 HBeAg 高水平一般发挥免疫耐受和免疫调节作用,使机体免疫系统无法识别 HBV 感染,不能引起肝组织炎症活动11。因此,HBeAg 阳性且高病毒载量的慢性 HBV感染多被分到免疫耐受期,HBV DNA 载量多处于高位,无肝组织炎症活动,无需抗病毒治疗。因此,血清 ALT 水平正常的 HBeAg 阳性且高病毒载量的慢性 HBV 感染应该分为免疫耐受期和不确定期。目前,关于慢性 HBV 感染不确定期的研究主要集中于 HBeAg 阴性人群,而缺少对血清 HBeAg 阳性/ALT 水平正常不确定期患者的研究。2022 年,延安大学附属医院单中心研究纳入了 161 例血清HBeAg 阳性/ALT 水平正常的慢性 HBV 感染者12,其中 72 例 ALT1ULN 者被确定为不确定期,包括以下人群:(1)血清 HBV DNA2107IU/ml,HBsAg1 104IU/ml,肝组织病理学炎症为 G2 3 级和(或)纤维化分期为 F2 4 期的慢性 HBV 感染者 16 例;(2)HBV DNA2107IU/ml 和 HBsAg1104IU/ml的慢性 HBV 感染者 11 例;(3)HBV DNA 2 107IU/ml 和 HBsAg1104IU/ml 的慢性 HBV 感染者16 例;(4)HBV DNA2107IU/ml 和 HBsAg1104IU/ml 的慢性 HBV 感染者29 例。动态观察 HBVDNA、HBsAg、HBeAg、抗 HBc 水平和肝脏硬度测量(LSM)等指标变化,以区分 ALT 正常、HBeAg 阳性免疫耐受期和不确定期患者。结果发现,血清 HBVDNA 水平与严重并发症,如肝硬化和 HCC 发生的风险增加相关。该研究还发现,HBV DNA2107IU/ml的不确定期患者肝组织存在明显炎症的比例显著高于 HBV DNA2107IU/ml 患者。因此,建议对于血清 ALT 正常、HBeAg 阳性、高 HBV DNA 载量患者定期随访,必要时积极进行肝穿刺活检以免错过治疗时机。在 2023 年,一项最新的荟萃分析比较了非肝硬化 HBeAg 阳性 CHB 患者未治疗的耐受期 HCC 发病率和病死率以及免疫耐受期分期变化13,最终纳入 13 项研究,共 11903 例患者,结 果 非 肝 硬 化HBeAg 阳性 CHB 患者未治疗的免疫耐受期和接受治疗的活动期患者 HCC 发病率和病死率相当,但需要注意的是,耐受期与活动期有相互转化的可能,需要密切监测。这项研究还有其他很有意义的发现,即血清 HBV DNA 载量越高,出现疾病进展的风险越低。对于血清 HBV DNA 载量高低的标准,不同作者给出的结果不同,有以 1107copies/mL、1106IU/mL、1107IU/mL 等。这些研究报告了较低的5a 和10 a累积发病率(分别为 0.0%0.5%和 1.3%4.3%)5,14,15。这些研究发现表明,高水平的血清HBV DNA 载量应被用来定义具有良好长期预后的真正免疫耐受期16。有研究显示 HBV DNA 载量为6 7 lg IU/mL 的患者 HCC 发生风险最高,而大于 8lg IU/mL 患者 HCC 发生的风险反而很低。因此,需要进一步的研究以更严格的标准定义免疫耐受阶段。不同研究对肝硬化的定义也不同。两项研究使用瞬时弹性成像和纤维化-4 指数评估肝脏硬度值,另一项研究使用 AST/血小板比指数评分诊断肝硬化17,3 项研究以肝穿刺作为诊断标准5,18,19,在其他研究中,肝硬化的诊断依据是临床超声表现、门静脉高压症的临床特征、血小板减少症。2HBeAg 阳性且高病毒载量的慢性 HBV 感染者的治疗2.1 一线抗病毒药物对于抗病毒治疗方案的选择,各种指南没有太大的变化。一类是核苷(酸)类似物(NAs),如恩替卡韦(entecavir,ETV),富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)、富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamidefumarate,TAF)和我国指南推荐的艾米替诺福韦(tenofovir amibufe-namide,TMF)。其他口服药物被淘汰,因为血清HBV DNA 载量与严重并发症发生的风险增加相关。快速有效抑制病毒复制可以使得患者获得更好的生化学应答,防止疾病进展;另一类是干扰素 治疗。我国已批准聚乙二醇化干扰素(Peg-IFN-)和干扰素 用于治疗 CHB 患者。我国 SWITCH 和 NewS-witch 研究20,21表明,长期 NAs 治疗可通过抑制病毒复制大量耗竭 HBV 共价闭合环状(ccc)DNA,并在一定程度上减少整合的 HBV DNA,患者血清 HBeAg阴转和血清学转换且血清 HBsAg 低于 1500 IU/mL后,加用或换用免疫调节药物如-干扰素继续治疗可使较多的患者获得临床治愈。2.2 在研新药当下,还没有一种药物可以完全清除感616实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5染肝细胞内的 cccDNA,也是当前的抗病毒药物不能治愈 CHB 的主要原因。随着现代医药水平的进步以及对 HBV 复制周期的深入了解,不同靶点的新型药物正处于研发和临床试验阶段,有望在不久的将来上市。如何评价新药的抗病毒疗效,观察其延缓CHB 患者疾病进展和获得功能性治愈(临床治愈)或理想的临床治疗终点的有效性和安全性的能力,并判断药物治疗对疾病转归和结局(如减少肝硬化、肝功能失代偿、HCC 和 HBV 相关肝病死亡等)的影响给出了具体的指南意见22。目前,治疗 CHB 的新药大致分为两大类23。第一类主要针对 HBV 的生命周期,比如穿入抑制剂(entry inhibitor)Bulevirtide,靶向 cccDNA 的 CRISPR/Cas9,靶向病毒 mRNA等;第二类主要针对宿主的免疫系统,包括固有免疫和适应性免疫,多为治疗性疫苗,比如 Gilead 和 Glo-beImmune 公司研发的 GS-4774,目前都还在继续研究中。总之,对于慢性 HBV 感染者,大部分是需要治疗的,剩下的免疫耐受和不确定的人群需要进一步分期,密切的随访,及时开始合适的抗病毒治疗,防止疾病进展,改善预后。【参考文献】1中华医学会肝病学分会.扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见.中华肝脏病杂志,2022,30(2):131-136.2中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2022 年版).实用肝脏病杂志,2023,26(3)S18-39.3Likhitsup A,Lok AS.Understanding the natural history of hepatitisB virus infection and the new definitions of cure and the endpoints ofclinical trials.Clin Liver Dis,2019,23(3):401-416.4Yim HJ,Kim JH,Park JY,et al.Comparison of clinical practiceguidelines for the management of chronic hepatitis B:When to start,when to change,and when to stop.Clin Mol Hepatol,2020,26(4):411-429.5Hui CK,Leung N,Yuen ST,et al.Natural history and diseaseprogression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-toler-ant phase.Hepatology,2007,46(2):395-401.6EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hep-atitis B virus infection.J Hepatol,2017,67(2):370-398.7Huang DQ,Li X,Le MH,et al.Natural history and hepatocellularcarcinoma risk in untreated chronic hepatitis B patients with indeter-minate phase.Clin Gastroenterol Hepatol,2022,20(8):1803-1812,e5.8Spradling PR,Xing J,Rupp LB,et al.Distribution of diseasephase,treatment prescription and severe liver disease 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