Paxlovid受访录.pdf

152 Univ.Chem.2023,38(7),152156 收稿：2022-08-09；录用：2022-09-27；网络发表：2022-12-07*通讯作者，Email: 基金资助：南京大学百位名师邀约项目；南京大学国际化课程建设项目；南京大学聘请短期国外专家项目；南京大学 2021 年度“千”层次优质课程科普 doi:10.3866/PKU.DXHX202208057 Paxlovid受访录受访录 杨铭弘1,2，陆红健2，沈珍2，陈建成2,*1南京大学新生学院安邦书院，南京 210023 2南京大学化学化工学院，南京 210023 摘要：摘要：由于对新型冠状病毒肺炎的出色治疗作用，“Paxlovid”抗病毒小队的指挥官帕罗维德被邀请到药物电视台参加节目。在与节目主持人小P的交流中，帕罗维德介绍了抗病毒小队消灭病毒的过程以及与其他药物共同作战时的相互作用。关键词：关键词：利托那韦；奈玛特韦；新型冠状病毒；作用机理 中图分类号：中图分类号：G64；O6 A Television Interview with Paxlovid Minghong Yang 1,2,Hongjian Lu 2,Zhen Shen 2,Kin Shing Chan 2,*1 Anbang Academy,College of First-Year Students,Nanjing University,Nanjing 210023,China.2 School of Chemistry and Chemical Engineering,Nanjing University,Nanjing 210023,China.Abstract:Because its ability to treat COVID-19,Paxlovid,the leader of“Paxlovid”antiviral team,was interviewed by the Medication TV station and its interactions with other drugs in the SARS-CoV-2 treatment were discussed.Key Words:Ritonavir;Nirmatrelvir;SARS-CoV-2;Mechanism of action 2019年，新冠疫情爆发，随即横扫世界。在抗击新冠疫情的过程中，许多药物都为治疗新冠疫情做出了贡献。在药物王国里，这些药物就被药物电视台邀请去参加节目抗疫英雄，分享自己在抗击新型冠状病毒的过程中发生的故事。今天出席节目的是获国家药监局附条件批准进口注册1，用于治疗新冠病毒的特效药：Paxlovid。1 代表上场代表上场 小P：大家好！欢迎收看药物电视台系列特别节目抗疫英雄，我是主持人小P。经过前几天节目的介绍，相信大家已经对不同药物在抗击新型冠状病毒中的贡献有所了解2。抗击疫情的队伍是一个大家庭，除了有我们介绍过的拥有丰富的对抗病毒经验的老将之外，还有为了对抗新型冠状病毒而进行特训的新秀，比如我们今天的访谈对象“Paxlovid”抗病毒小队。下面让我们掌声有请“Paxlovid”抗病毒小队的指挥官帕罗维德！观众席上响起了掌声。No.7 doi:10.3866/PKU.DXHX202208057 153帕罗维德：大家好，谢谢大家的掌声！我是“Paxlovid”抗病毒小队指挥官，帕罗维德。小P：您好，很荣幸能邀请您来到我们节目！我们都知道，“Paxlovid”抗病毒小队是为了对付新型冠状病毒组建的新队伍。虽然是新队伍，但他们依然获得了认可，成为了用于新冠肺炎治疗的特异性药物。作为这支神秘新队伍的指挥官，您能介绍一下这支新队伍的成员吗？帕罗维德：当然可以。俗话说得好，“众人拾柴火焰高”，我们这支队伍可不是单兵作战，而是由两位功能各异的药物分子队员组成：一种叫做奈玛特韦(图1A)，另一种叫做利托那韦(图1B)。它们就像两种分工不同的机器人，在体内搜寻并结合相应的蛋白质，让蛋白质的空间结构发生改变，最终实现消灭病毒的目标。(a)(b)图图1 奈玛特韦分子奈玛特韦分子(A)及利托那韦分子及利托那韦分子(B)结构式结构式 小P：那在消灭病毒的过程中，他们都分别承担了什么任务呢？帕罗维德：他们的任务都是改变特定蛋白质的功能，不同之处在于奈玛特韦改变的是新型冠状病毒蛋白质的功能，而利托那韦改变的是人蛋白质的功能1。这两位队员就像是刀和磨刀石，缺少了奈玛特韦这把尖刀，就不能成功消灭病毒；而没了利托那韦这块磨刀石，再厉害的刀也会变钝，不能再实现消灭病毒的目标。2 攻击病毒的尖刀奈玛特韦攻击病毒的尖刀奈玛特韦 小P：我注意到您刚刚把奈玛特韦比作消灭病毒的尖刀，这把尖刀到底是怎样成功消灭病毒的呢？您能跟我们分享一下，满足我们的好奇心吗？帕罗维德：当然可以。奈玛特韦是新型冠状病毒的主蛋白酶抑制剂1。作为一把尖刀，它刺向的正是新型冠状病毒的七寸主蛋白酶。小P：主蛋白酶是？帕罗维德：主蛋白酶是新型冠状病毒进行复制所需要的蛋白酶之一，它由两个蛋白质单体组合而成，只有当两个单体结合之后才能形成真正发挥作用的部分，也就是主蛋白酶的活性位点。在功能上，我们可以把这个活性位点想象成一个大剪刀，病毒就是用这把剪刀把合成出来的蛋白质体剪成有功能的多种蛋白质，最终组装成新的病毒3,4。小P：如果是这样的话，那这把大剪刀又是怎么知道该剪哪里呢？帕罗维德：那就需要活性位点里其他的一部分氨基酸残基发挥作用了。这部分氨基酸残基就像是这把大剪刀的眼睛和双手，有了它们，主蛋白酶就可以分辨出哪里才是需要剪切的地方。当要被剪切的部分进入活性位点时，这些氨基酸残基就可以把蛋白质前体牢牢抓住，确保大剪刀能够在正确的位置把蛋白质前体切断；如果进入活性位点的部分不是要被剪切的部分，那氨基酸残基就不会抓住蛋白质前体，剪刀也就不会剪切了(图2)4。小P：原来如此！那么奈玛特韦队员的工作一定就是把这个剪刀给破坏掉吧？154 大 学 化 学 Vol.38 图图2 主蛋白酶工作原理示意图主蛋白酶工作原理示意图 帕罗维德：你的说法已经很接近了。实际上，奈玛特韦队员的工作是把这个活性位点堵上。经过特殊的设计，奈玛特韦队员的分子结构能很好地适应主蛋白酶的活性位点，而且还能借助与主蛋白酶上氨基酸残基形成的氢键、疏水作用力、可逆性共价键等分子间作用力或化学键将自己更稳固地和活性位点结合到一起。在这之后，要被剪切的蛋白质前体也就不能被相应的氨基酸残基发现，更不要说被剪刀正确地剪切了。奈玛特韦队员就是通过这样的方式阻断了新型冠状病毒的复制，进而达到消灭病毒的目的5。小P：听起来就很惊险啊！奈玛特韦队员和活性位点结合之后不会被剪刀剪切掉吗？帕罗维德(笑)：不用担心，虽然我把主蛋白酶比喻成一把剪刀，但是这把剪刀并不像我们平日里的剪刀那么锋利，用一个词来形容它就是“欺软怕硬”它只能剪切具有特殊序列的多肽，其他的分子都不会被伤到。我们的队员并不是多肽，自然是它剪不动的“硬茬子”！帕罗维德风趣幽默的话语让观众席上响起了掌声。3 杀敌尖刀的磨刀石利托那韦杀敌尖刀的磨刀石利托那韦 小P：谢谢您为我们讲述奈玛特韦队员抗击新型冠状病毒经历！帕罗维德：更应该感谢的是在前线奋战的队员们。小P：说得好！在了解了奈玛特韦队员作为尖刀的贡献之后，想必大家对利托那韦的抗疫经历更好奇了。您把利托那韦队员的工作比喻成“磨刀石”，这是为什么呢？您能满足一下我们的好奇心吗？帕罗维德(笑)：当然没问题。曾经参与过人体内消灭病原体的药物都知道，我们药物分子在人体内并不会一直存在下去。进入人体内的药物分子会被一些酶代谢掉，进而排出体外。对于奈玛特韦队员来说，它也面对着类似的情况，代谢它的酶主要是细胞色素P4503A4(CYP3A4)6。在这种酶的催化作用下，奈玛特韦队员将会被迅速地代谢并排出体外，导致体内药物分子的浓度迅速降低。这就像奈玛特韦队员这把“尖刀”在迅速变钝，它消灭病毒的效率就会大大下降甚至变成零！小P：哦，我懂了！所以利托那韦队员这位“磨刀石”的作用就是让“尖刀”不会变钝，是这样吗？帕罗维德：准确地说是让变钝的这个过程减缓。利托那韦队员可以让主要代谢奈玛特韦队员的酶活性降低，这样它就不能迅速地代谢奈玛特韦队员，我们抗病毒小队的作用时间也可以延长了。小P：原来如此。那您能具体地为我们介绍一下利托那韦队员的工作过程吗？帕罗维德：好的。利托那韦队员的工作过程其实和奈玛特韦队员很像，它们都是通过占据酶的活性位点来削弱酶的能力。小P：所以利托那韦队员的工作也是堵住口袋，不让剪刀靠近奈玛特韦队员吗？帕罗维德(笑)：你说得很对。当然，这两位队员的工作过程也有所不同。细胞色素P4503A4作为No.7 doi:10.3866/PKU.DXHX202208057 155氧化代谢酶的一种，它具有一些独特的性质。比如，它通过氧化途径代谢药物的时候，会有电子从药物分子上转移到它身上，只有等到细胞色素P450还原酶(CPR)把它身上的电子再转移走，它才能继续氧化代谢药物(图3)。这个过程就像是用杯子把水从一个碗里转移到另一个碗里，只有杯子是空的，这个转移的过程才能继续，如果杯子被水装满了，但又不能倒到另一个碗里去，这个转移的过程就停止了。对于利托那韦队员来说，被氧化后转为活性中间体的它不仅能与CYP3A4的血红素和活性位点的氨基酸残基结合，使CYP3A4失去活性，还可以降低CYP3A4的氧化还原电位，让电子不能从CYP3A4转移到CPR身上，这样就阻止了CYP3A4的还原过程，导致无法继续氧化代谢药物分子7。这样，奈玛特韦队员在人体内的代谢速率也就大大降低，能更有效地去消灭新型冠状病毒了。图图3 细胞色素细胞色素P4503A4(CYP3A4)工作原理示意图工作原理示意图 小P：也就是说，利托那韦队员除了像奈玛特韦队员那样结合活性位点以外，还通过阻止CYP3A4转变成可以进行氧化代谢的状态降低了奈玛特韦队员的代谢速率，对吗？帕罗维德：是的，这样密切的配合也是我们抗病毒小队成功的原因。4 抗病毒小队的注意事项药物影响抗病毒小队的注意事项药物影响 小P：在听完帕罗维德指挥官的讲解之后，相信大家和我一样对“Paxlovid”抗病毒小队在消灭病毒过程中的经历有了更多的了解，也更能体会到其中的艰辛。谢谢您今天愿意和我们分享这么多经历！帕罗维德：消灭病毒本就是我们小队的目标，再艰辛也是本分。观众席上响起了掌声。小P：(鼓掌)说得好啊！关于抗病毒小队，我还有一个疑问：据说抗病毒小队不能和其他一些药物共同作战，这是真的吗？帕罗维德：这并不完全准确。更准确地说是有一些药物绝大多数情况下不会和我们共同作战，还有一些药物是不能与我们共同作战。小P：这是为什么呢？难道会打架吗？帕罗维德(笑)：当然不是。一些药物绝大多数情况下不会和我们小队一起作战的原因是我们会发生药物相互作用，可能导致不良反应的发生。这样的药物包括高度依赖CYP3A4进行清除的药物和CYP3A4抑制剂等。当我们小队与前者共同作战时，由于我们小队中利托那韦队员对CYP3A4的抑制作用，这些高度依赖CYP3A4进行清除的药物就不能及时代谢排出，导致药物分子在人体内的浓度过高，进而引起不良反应；当我们小队和CYP3A4的抑制剂共同作战时，奈玛特韦队员的代谢速度会进一步降低，这也会引起奈玛特韦队员在人体内的浓度过高，可能会引起不良反应。当然，如果在一些极端条件下，治疗效果的收益大于不良反应的风险时，我们还是有可能共同作战的6。小P：那为什么有些药物不可以和抗病毒小队共同作战呢？156 大 学 化 学 Vol.38帕罗维德：这些药物是CYP3A4的诱导剂，它们可以让CYP3A4的活性提高，也就是让它能更快地代谢药物分子。当它们和我们一起作战的时候，就会出现这样矛盾的情况：利托那韦队员好不容易将CYP3A4的活性减弱，结果它们又把CYP3A4的活性提高了。这样奈玛特韦队员的代谢速度就会比我们单独作战时更快，导致奈玛特韦队员在人体内的浓度过低，影响消灭病毒的效果不说，要是让病毒对我们有了抵抗性，那就更得不偿失了！小P：原来如此！那抗病毒小队在作战过程中会遇到不利因素吗？帕罗维德：会的。比如在面对新冠病毒Omicron突变体时，65岁以下的患者体内就是不利于我们作战的环境，我们更擅长在65岁及以上的患者体内对付病毒8；此外，作为进口药物，我们的价格相对较高，这也是我们遇到的不利因素。5 结语结语 小P：今天帕罗维德指挥官跟我们分享了很多抗疫的故事，虽然它们在被讲述的时候是轻松愉快的，但这丝毫不影响我们感受到“Paxlovid”抗病毒小队工作过程中的不容易。让我们再次用掌声感谢帕罗维德今天来到我们的节目，谢谢您！观众席上响起了掌声。帕罗维德：谢谢，谢谢大家！小P：好了，我们这期 抗疫英雄 节目到这里就结束了。下一期的节目我们将邀请和“Paxlovid”抗病毒小队一起在前线战斗的战友阿兹夫定(Azvudine)。作为由中国科学家研制的抗病毒药物，它具有价格较低，对轻重症新型冠状病毒肺炎均有显著的治疗效果等特点9。如果您也对它的抗疫故事感到好奇，敬请关注将在明天同一时间播出的抗疫英雄节目。我是主持人小P，我们不见不散！参参 考考 文文 献献 1 陈洋洋,陈伟.江苏大学学报(医学版),2022,32(5),1.2 Phulen,S.;Manisha,P.;Pramod,A.;Hardeep,K.;Subodh,K.;Bikash,M.Indian J.Pharmacol.2020,52(1),1.3 Rolf,H.FEBS J.2014,281(18),4085.4 Zhang,L.L.;Lin,D.Z.;Sun,X.Y.Y.;Ute,C.;Christian,D.;Lucie,S.;Stephan,B.;Katharina,R.;Rolf,H.Science 2020,368(6489),409.5 Zhao,Y.;Fang,C.;Zhang,Q.;Zhang,R.X.;Zhao,X.B.;Duan,Y.K.;Wang,H.F.;Zhu,Y.;Feng,L.;Zhao,J.Y.;et al.Protein Cell 2022,13(9),689.6 张竞文,胡欣,赵紫楠,金鹏飞.中国药学杂志,2022,57(10),845.7 Irina,F.S.;Thomas,L.P.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2010,107(43),18422.8 Ronen,A.;Yael,W.S.;Moshe,H.;Erez,B.;Gil,L.;Ruslan,S.;Michael,F.;Jacob,G.W.;Noa,D.;Ran,B.;et al.N.Engl.J.Med.2022,387(9),790.9 阿兹夫定.2022-09-26.https:/