暴露评估在中药危害物质限量标准中的方法、应用及展望.pdf

第42 卷 第 8 期2023 年8 月Vol.42 No.810391046分析测试学报FENXI CESHI XUEBAO（Journal of Instrumental Analysis）暴露评估在中药危害物质限量标准中的方法、应用及展望马宁，陈思越，王玉明，舒乐新，许妍妍*，李遇伯*（天津中医药大学 中药学院，天津 301617）摘要：中药“安全、有效、质量可控”是我国中医药发展的基石。然而，其内外源性危害物的存在不仅影响了中药的质量和药效，更可能给人们的用药安全带来隐患，阻碍中医药（TCM）的高质量发展。因此探究确保中药质量与安全性的有效方法对中药临床合理用药具有重要意义。暴露评估作为一种定性定量评估危害因子的方法，近年来已逐渐用于制定合理的中药危害物限量标准。为此，该文重点综述了暴露评估用于中药危害物评估的各种方法及其在中药领域中的应用，并针对我国中药危害物暴露评估体系中存在的问题提出合理建议。以期提供适合于我国中药的暴露评估模型，并为我国制定与修改中药危害物限量标准和相关安全检测提供科学的参考和指导。关键词：中药；危害物；暴露评估；限量标准中图分类号：O657.6；P342.2 文献标识码：A 文章编号：1004-4957（2023）08-1039-08Methodology，Application and Prospect of Exposure Assessment in the Quality Limit Standard of Chinese Medicine HazardsMA Ning，CHEN Si-yue，WANG Yu-ming，SHU Le-xin，XU Yan-yan*，LI Yu-bo*（School of Chinese Materia Medica，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 301617，China）Abstract：Chinese medicine is“safe，effective and quality-controlled”，which is the cornerstone of the development of Chinese medicine in ChinaHowever，the existence of endogenous and exogenous hazards not only affects the quality and efficacy of traditional chinese medic（TCM），but also may bring hidden danger to people s medication safety and hinder the high-quality development of TCMTherefore，it is important to explore effective methods to ensure the quality and safety of TCM for the rational clinical use of TCMExposure assessment，as a method for qualitative and quantitative assessment of hazard factors，has been gradually used to develop reasonable hazard limits for TCM in recent yearsTo this end，this paper focuses on reviewing various methods of exposure assessment for the assessment of TCM hazards and their applications in the field of TCM，and puts forward reasonable suggestions for the problems of the TCM hazard exposure assessment system in ChinaIn order to provide a suitable exposure assessment model for TCM in China，and to provide scientific reference and guidance for the development and modification of TCM hazard limits and related safety testing in China.Key words：traditional Chinese medicine；hazardous substance；exposure assessment；limit standard中国中医药事业正在迅速发展，尤其在近年来发生的重大突发公共卫生事件中，中医药（TCM）以自身独特的优势有效地控制了新冠病情的发展，提高了治愈率12，发挥了不可替代的重要作用，使得世界各国对中医药的认可进一步提高。然而，中药中的内源性危害物和外源性危害物对中药出口和人类健康造成了严重影响，因此选用合适的暴露评估方法对中药进行安全风险评估并制定合理的危害物限量标准对进一步提高中药的安全性和有效性具有重要意义。风险评估是对人类暴露于危害物后，科学评估食品或其他物质中物理性、化学性、生物性危害对人类健康产生已知的或未知的不良影响3，doi：10.19969/j.fxcsxb.23040603收稿日期：20230406；修回日期：20230508基金项目：国家自然科学基金项目（82004093，81873194）；国家中医药管理局青年岐黄学者支持项目 通讯作者：许妍妍，副教授，硕士生导师，研究方向：中药分析与代谢组学，E-mail：李遇伯，教授，博士生导师，研究方向：代谢组学/毒性评价，E-mail：第 42 卷分析测试学报由危害识别、危害特征描述、暴露评估、风险特征描述4个基本步骤组成。其中，暴露评估作为风险评估的核心步骤，是指对摄入的食品或其他来源的各类性质的危害因子进行定性定量评估4，其原理是根据目标群体的食物消费水平和污染物暴露水平，采用不同暴露评估方法计算暴露量从而确定人体暴露于危害因子的实际或预期量，并将其与安全限量或安全指导值进行比较，以评估潜在的风险水平5。本文综述了暴露评估的各种方法及其在中药危害物限量标准制定中的应用，并针对我国中药危害物暴露评估体系存在的问题提出合理建议，以提供适应于我国中药质量限量标准评估的暴露评估模型，促进中药安全风险评估并为中药质量限量标准的制定和修改提供参考依据。1 暴露评估的方法 1.1点评估法点评估法，也称为确定性评估法，是一种基于假定的暴露情况，通过计算物质的暴露水平来评估健康风险的方法。该方法通常将某一物质的摄入量设定为一个固定值（如中药规定使用量或食物消费量），乘以该物质中固定的污染物含量或浓度（通常为平均水平），并将所有来源的暴露量进行累加得到最终的单一点值暴露量6。通常用于筛选和确定食物中潜在的高风险污染物，是一种基于保护绝大数人的定性方法，操作相对简单，可以使用电子数据库程序或表格来建立模型。但也存在一些限制和不足之处。如，使用最大消费量或残留量反映高暴露人群情况时，评估结果可能会过于保守，从而高估暴露风险7。此外，该方法是基于最坏情况设定，当评估大多数人群膳食暴露情况时，包含的信息有限，因此不能很好地评估敏感人群或高暴露量人群的健康风险情况89。当用于评估农药残留膳食摄入风险时，评估多为单一农药，未考虑其他因素的影响，使用某一大类产品消费量代表具体种类消费量，不确定性因素较高，可能会导致评估风险偏高或偏低10。当用于评估真菌毒素膳食暴露情况时，点评估法忽视了真菌个体的变异性和抽样不确定性等因素11。因此，点评估法不能全面地反映真实情况，需要结合其他方法进行综合评估。通常根据公式（1）计算急性点评估暴露量（Acute dietary exposure portion，EXPa），式中，LP为中药每日最大消费量97.5百分位点值（kg/d），我国参考 中国药典 中药的日摄入规定量；HR为中药中危害物的最大残留量（mg/kg）；BW为评估群体的平均体重，我国人均体重一般为 60 kg；f 为加工因子。根据公式（2）计算慢性点评估暴露量（Chronic dietary exposure portion，EXPc），式中，I为中药平均消费量（kg/d）；R为中药危害物的平均值（g/kg）。可采用此方法评估灵芝孢子粉、人参、枸杞、丹皮、番木瓜、何首乌等中药的质量8，1216。EXPa=LP HRBW f（1）EXPc=k=1pI RBW f（2）1.2概率评估法概率评估法（又称不确定性评估法）是一种用于精确评估污染物暴露量的方法，特别是当暴露量大于相应健康指导值时，如每日暂定最大耐受摄入量（PMTDI）、参考残留剂量、每日允许摄入量（ADI）等17。该方法将消费量和污染物浓度分别看作一个总体，并通过数千次抽取分布的可能数值进行模拟暴露分布，从中得到平均值后用P50，P90，97.5，P99作为摄入量的评估值18。相比于点评估法，概率评估法通过定量分析现有数据的不确定性和变异性，实现了由群体评估到个体分布评估的定量转变，同时减少了评估的保守性，避免了过高偏见且无须专门建立分析方法来分析变异性和不确定性19。但概率评估模型费用较高，大范围评估较难实施，需专业计算软件操作，且运算量较大。目前常用于农药残留、食品添加剂等。概率评估法如式（3）所示，式中，Yij为待评估个体 i在 j天中某物质的摄入量（g/kg mbi）；Xijk为j天中食物k的消费量（g）；Cijk为j天中食物k的化学污染物浓度（mg/kg）；mbi为个体i的体重（kg）；P为食物种类。已采用此方法评估山药、红枣、槟榔、酸枣仁、山楂、薏苡仁等中药中危害物的暴露情况2022。Yij=k=1pXijk，Cijkmbi fk（3）1040第 8 期马宁等：暴露评估在中药危害物质限量标准中的方法、应用及展望1.3简单分布评估法简单分布评估法是结合了污染物浓度/残留量和物质摄入量的分布，以考虑消费模式中的变异性进行风险评估的方法。该方法通常假定污染物浓度固定，未考虑浓度变化时的影响。因此可能会导致结果过于保守。常采用公式（4）计算暴露量，式中，EXP为日暴露量（g/kg BW）；Fi为个体对第i种食物的消费量（g/d）；Ci表示第i种污染物的平均含量（g/g）；BW表示某个体体重（kg）；n表示消费食物种类数。EXP=i=1nFi CiBW（4）1.4积累性暴露评估法积累性暴露评估是指具有相同毒性机制的多种化学物可通过多渠道、多来源同时或先后暴露于人体并产生可能较单一化学物增加或降低的毒性联合效应23。已有研究表明，食品或中药中存在相互作用的化合物具有比单一物质更低或更高的毒性效应21，24。因此，开展积累性暴露评估对于用药安全及相关质量限量标准的制定有重要意义。目前在中药领域中常用的积累性暴露评估法包括暴露边界法（Margin of exposure，MOE）、相对效能因子法（Relative potency factor，RPF）、危害指数法（Hazard index，HI）、靶标危害系数法（Target hazard quotients，THQ）等。表1对上述方法以及其他常见风险评估方法进行了简要介绍。需关注的是，生理药动力学（Physiologically based pharmacokinetic modeling，PBPK）模型是对体内组织/器官进行定量模拟，可实现评估污染物暴露量和污染物作用于靶器官的蓄积量，直接有效地预测内暴露水平，降低了不确定性，提高了评估结果的精确性25。因此，PBPK模型也为中药危害物安全值制定提供了新的参考方法。中药菊苣根、三七、金银花、莪术、白术、艾叶、黄芩、车前草、巴戟天、黄连、枸杞、脑立清丸、西洋参、麦冬、龙胆泻肝丸等常采用上述几种方法进行暴露风险评估2633。2 中药限量标准的制定 中药危害物质限量标准的制定与暴露评估密切相关。中药危害物质限量标准是指对中药中可能存在的有毒、有害成分的含量进行规定，以保障中药的安全性和有效性，其标准的制定需考虑到该物质的毒性、暴露途径、人群暴露量、剂量效应关系等因素。而暴露评估则是对人类暴露于某种化学物质表1我国常见中药安全风险评估的计算方法Table 1Various calculation methods for safety risk assessment of common Chinese medicines in ChinaMethod（方法）暴露边界法（MOE）相对效能因子法（RPF）危害指数法（HI）靶标危害系数法（THQ）安全限值（MOS）慢性风险的消费者保护水平（CPLc）慢性膳食摄入风险（%ADI）急性膳食摄入风险（%ARfD）Formula（公式）MOE=BMDL/EDIMOE=BMDL/EXPEXPm=i=1nEXPi RPFiHI=i=1nHQi=i=1nEXPRfDTHQ=EF ED IRD CRfD BW ATMOS=EDI/TDIMOS=Em/PTMICPLc=ADI/TMDI%ADI=C FBW ADI 100%ARfD=U HR V+()LP-U HRBW/ARfD 100%Limited assessment subject（限量评估对象）具有遗传毒性的真菌毒素、重金属适用于具有共同作用机制的化合物适用于毒性相似且具备明确的剂量反应关系的化合物用于评估单个或多个化学物质混合暴露的健康风险有阈值的真菌毒素、重金属慢性农药残留重金属、农药残留、真菌毒素等重金属、农药残留、真菌毒素等Safety limit（安全限值）MOE 104低于指数化学物的参考剂量RfDHI 1THQ 1MOS 1CPLc 1%ADI 100%ADI 100%Reference（文献）17，2229343589141515BMDL：待评估化合物的基准剂量；EDI：日均估计摄入量；EXP：摄入量；TDI：每日最大耐受量；Em：月摄入量；TMDI：理论最大每日摄入量；PTMI：暂定每月耐受量；AT：平均暴露时间；RfD：单个化合物的安全参考剂量，如，ADI，ARfD；EF：暴露次数；ED：暴露时间；TRD：日摄入量：农药在某食品中的规范残留试验中值；F：平均消费量；EPXi：i化学物的暴露量；U：可食用部分单个产品重量；V：变异因子；ARfD：急性参考剂量1041第 42 卷分析测试学报的可能性和程度进行评估，以判断其对人体健康的潜在危害。暴露评估通常需考虑化学物质的来源、暴露途径、人群暴露量、剂量效应关系等因素。因此，中药危害物质限量标准的制定需要参考暴露评估的结果，以确定该物质的安全含量，从而保障人类的健康和安全。暴露评估也可在制定中药危害物质限量标准时提供重要的科学依据，以帮助决策者制定更为科学的标准。在采用暴露评估确定中药危害物限量值时，通常首先需要确定目标危害物及其毒理学特征，并收集相关的含量数据、人群暴露数据和消费数据；其次，需要进行暴露评估，通过合适的方法计算人群的暴露水平，如简单分布法、点评估法、PBPK模型等；最后，将暴露水平与安全限值进行比较，进行安全风险评估并确定危害物的限量标准。通常采用公式（5）计算中药材及饮片中重金属及有害元素的最大残留量（Maximum residue limit，MRL），式中，A为相关部门制定的中药危害物ADI（g/kg）或PMTDI（mg/kg）数据，如JECFA发布的残留危害物数据；BW为评估群体体重（kg）；F为中药日服用量（g）；10%为风险系数36。采用公式（6）计算中药中农药残留的最大限量值，式中，A为每日允许摄入量（mg/kg）；W为人均体重（kg）；M为人均日服用最大剂量（kg）；AT为平均寿命天数；EF为中药服用频率（天/年）；ED为一生服用中药的暴露年限；t为农药的转移率（%）；100为安全因子，表示每日从中药中摄取的农药残留量不大于日总暴露量（包括食物和饮用水）的1%。MRL=A BW 10%F（5）L=A W AT LM 100 EF ED t（6）3 暴露评估在中药危害物评估中的应用 3.1在内源性危害物评估中的应用中药化学成分通常具有毒性和药效性，主要包括毒蛋白、生物碱类、萜类、苷类、金属元素类及内酯类等37。这些成分在治疗风湿、肿瘤和内分泌疾病方面具有很好的优势，但治疗窗较窄且具有剂量阈，使用不当时极易引起毒性反应38。因此，对于有毒中药应进行暴露风险评估，以确保该类型中药的安全性和有效性。Wang等39采用点评估法和MOE法对中药中内源性毒性成分吡咯烷类生物碱（PAS）进行急性和慢性风险评估，结果表明PAS的安全摄入水平应低于0.007 g/kg bw/天。然而，部分中药的PAS的日暴露量值大于安全摄入值，MOE值 104，说明可能存在健康风险，应严格控制这些中药的质量。然而，据统计，我国毒性中药仍然缺乏相关风险评估和限量标准的制定40。现代研究表明，临床上应用较多的马兜铃酸类中药、大黄、何首乌、千里光、菊三七等中药同样含有毒性成分且未进行风险评估41。因此，对于有毒中药的临床用药安全进行风险评估并确定安全剂量是我国未来研究的方向。我们可以借鉴国外先进暴露评估法确定安全剂量。欧洲药品管理局在2020年5月发布的“掌叶大黄和药用大黄及其根的评估报告”中指出，大黄及其根含有的羟基蒽衍生物（主要成分为大黄酸）可能会对人体造成内源性毒性，因此规定大黄药用的单次剂量应相当于20 30 mg羟基蒽衍生物的草药制剂（以大黄酸计），每晚服1次42。这一规定可作为我国中药内源性毒性成分限量标准制定的参考。3.2在外源性危害物评估中的应用3.2.1用于农药残留质量控制农药残留是指在中药生产过程中由于缺乏规范的农药使用指导或者在中药加工、运输、储存等过程不规范使用农药，从而导致其在药用部位产生对人体有害的物质。因此采用暴露评估法对农药残留进行风险评估并制定相关限量标准尤为重要。王莹等27采用HI法和RPF法对枸杞中检出的甲氰菊酯、氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、氰戊菊酯4种农药进行风险评估，其中HI值为0.000 218，RPF值为0.000 205，结果均小于1，说明人体通过枸杞摄入的拟除虫菊酯类农药风险较低。此外，采用点评估法对人参中有机氯进行慢性和急性风险评估，发现部分人参中农药五氯硝基苯（PCNB）和六氯苯的限量值超过了已有的限量标准，但风险评估结果表明PCNB和总六六六的慢性风险商均 100%，总六六六的急性风险商 1，说明存在健康风险，因此采用食品添加剂联合专家委员会（Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives，JECFA）规定的ADI值计算各重金属在牛黄清胃丸中的最大残留值以确保用药安全。结果表明，牛黄清胃丸中Cu、As、Pb、Hg、Cd的最大残留限值分别为13、0.6、1、0.2、0.3 mg/kg，通过对比找出超标的元素，一定程度为牛黄清胃丸的质量控制提供了保障。栾永福等29通过计算日暴露量和THQ法对脑立清丸中Pb、Cd、As、Hg、Cu进行风险评估，结果表明，部分脑立清丸中上述重金属的THQ 1，说明存在健康风险。因此采用最大残留量计算公式确定脑立清丸中各重金属的最大限量理论值分别为4.0、2.5、10、2、150 mg/kg。杨国宁等45采用危害商值（HQ）和HI法对三七片中Pb、Cd、Cu、As、Hg、Al进行风险评估并按照最大残留量分别计算各金属限量值，结果表明，HI 104，DON、ZEN的MOS值均 1，说明暴露风险均较低，表明薏仁中真菌毒素含量符合限量标准，并发现了存在两种及以上真菌毒素相互作用后会产生更强的联合毒性，从而为中药联合暴露评估和相关限量标准的制定提供了一定的方向。许莉等47采用UHPLCMS/MS法对使君子中22种真菌毒素进行检测，并采用MOE法对AFB1进行风险评估。结果表明，使君子易受AFBs和OTs的影响，有2批中药中AFB1超过5 g/kg，男女MOE值均 104，表明存在健康风险，也说明使君子中AFB1限量标准别应不超过5 g/kg。孙梅峰20采用Monte Carlo模拟法构建暴露评估模型，以MOE法对酸枣仁中黄曲霉毒素进行风险评估。结果表明，酸枣仁中AFB1日均暴露量平均水平为0.008 6，中值为0.002 1，95%和97.5%分位统计量分别为0.034 0和0.057 3，远小于目前我国致肝癌暴露水平，说明通过摄入酸枣仁致AFB1的暴露风险较低，但高摄入人群MOE值为15.20，危害程度较常规摄入人群高约5.5倍，需重点关注。综上说明，对中药进行暴露评估研究可以有效控制中药质量和确保用药安全。3.2.4用于二氧化硫质量控制中药中SO2残留主要来源于硫熏，其次来源于空气、土壤或药物本身的含硫化合物。研究表明，硫熏后的中药酸性增强，能与部分中药的化学成分反应从而降低药效，并对人体健康产生危害48。因此控制SO2限量并进行风险评估具有重要意义。如，李耀磊等28采用HI法评估菊苣根中SO2的残留风险，结果表明菊苣根作为药品时暴露量较作为食品时低，但HI均 1，无明显健康风险。说明当下菊苣根的SO2限量标准（不超过150 mg/kg）较为适合。王艳红等49采用点评估和概率评估法评价人参中SO2残留风险，结果表明各人参品种暴露风险系数（HQ）不同，但HQ均 1，其中保鲜参和生晒参的SO2残留量分别为62.70、89.16 mg/kg时，虽然超过我国人参限量标准50 mg/kg，但无明显健康风险。一定程度上可为两种人参限量标准的修改提供参考。聂黎行等50通过计算日暴露量和THQ法对板蓝根中SO2进行风险评估，结果表明THQ 1，说明板蓝根中的SO2残留风险较低。综上表明，通过暴露评估法进行风险评估对确保中药质量及用药安全具有重要意义。4 结语与展望 本文通过介绍中药暴露评估的各种方法、公式以及其优缺点，总结了目前已有的中药暴露风险研1043第 42 卷分析测试学报究，探讨了暴露评估与中药限量标准制定之间的关系和应用。尽管我国在采用暴露风险评估开展中药危害物的限量研究方面已取得了一定的进展，然而在研究中仍存在一些问题，如缺乏相关加工因子，数据不完善，暴露途径复杂难以准确评估，缺乏准确且统一的暴露评估方法等。因此，探究合适的方法解决我国中药限量标准研究中存在的问题对未来临床用药研究具有重要意义。一方面，可以通过借鉴和吸收国外先进的暴露评估模型和积累数据改进我国的中药暴露评估。同时，在实验和探索过程中，需充分掌握各种暴露评估方法的优缺点和适用范围，以提高实验结果的准确性和可靠性。例如，点评估法操作简单易行、适用范围广，但评估结果不确定性较高，缺乏实验验证。因此，其应用于中药质量评价和筛选高污染物时，需结合其他方法以提高评估结果的准确性。概率评估方法准确度高、全面性强、可重复性好，但需大量数据支撑，且适用性有限，多用于中药安全性评估。积累性暴露评估可用于中药长期使用风险和限量标准制定评估。此外，还需各部门共同努力建立健全的中药危害物限量标准体系和质量安全体系，以加强数据采集和整理工作，并探索新的评估方法共同解决中药危害物限量研究中存在的问题。另一方面，可通过控制中药材生产、加工、运输等环节中引入的危害物，以降低中药对人体的不良影响。例如，硫熏是导致中药材中SO2超标的主要原因，可使用红外干燥、超高压处理技术、微波干燥技术及热风干燥等替代硫熏48。针对农药残留问题，应规范农药使用，并加强非靶向筛查技术的研发和应用51。此外，可采用多种方法如-巯丙基键合硅胶法、超临界CO2络合萃取法、孔螯合树脂吸附法、絮凝沉淀法等去除中药中有害重金属残留48。对于高毒真菌霉毒素（如AFB1等）危害物质，应采用适当的暴露评估法，严格限制其含量。对于中药内源性危害物质，可通过配伍、煎煮、控制服用时间和改良中药剂型等方法降低中药的内源性毒性。总之，中药化学成分和外源性毒性物质复杂多样，各模型在用于中药限量安全风险评估过程中均有一定的优缺点，选择合适的暴露评估模型则可大大提高准确性。未来，中药暴露评估的发展方向将更加多元化和个性化，需要综合应用多种技术和方法，以确保中药的安全性和有效性。参考文献：1Du H Z，Hou X Y，Miao Y 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