HSP70、MIF、sCD74与脓毒症AKI预后.pdf

Modern Scientific Instruments Vol.40 No.4 Aug.2023 48 HSP70、MIF、sCD74 与脓毒症 AKI 预后 纪宏伟1 杨卫平2*（1.上海市松江区泗泾医院，肾内科 201601；2.上海中冶医院，肾内科 200941）摘 要 目的：探讨血清热休克蛋白 70（HSP70）、巨噬细胞移动抑制因子（MIF）、可溶性 CD74（sCD74）对脓毒症急性肾损伤（AKI）预后的预测价值。方法：选择 121 例脓毒症患者，根据是否合并 AKI 分成合并 AKI 组（50 例）、未合并 AKI 组（71 例）。结果：两组 HSP70、MIF、sCD74 水平比较差异有统计学意义（P0.05）；HSP70+MIF+sCD74预测 AUC（0.876）高于单独 HSP70、MIF、sCD74（P均0.001）。结论：脓毒症合并 AKI 患者 HSP70 水平降低，MIF、sCD74 水平升高，三者联合可作为 AKI 的预测指标。关键词 热休克蛋白 70；巨噬细胞移动抑制因子；可溶性 CD74；脓毒症；急性肾损伤；预测 HSP70,MIF,sCD74 and prognosis of septic AKI Ji Hongwei1;Yang Weiping 2*（1.Department of Nephrology,Sijing Hospital,Songjiang District,Shanghai,201601；2.Department of Nephrology,Shanghai MCC Hospital 200941）Abstract Objective:To explore the predictive value of serum heat shock protein 70(HSP70),macrophage migration inhibitory factor(MIF),and soluble CD74(sCD74)in the prognosis of septic acute renal injury(AKI).Methods:121 patients with sepsis were selected and divided into AKI group(50 cases)and non AKI group(71 cases)by whether AKI was present or not.Results:There were significant differences in the levels of HSP70,MIF,and sCD74 between the two groups(P0.05).HSP70+MIF+sCD74 predicted AUC(0.876)was higher than HSP70,MIF,and sCD74 alone(P0.001).Conclusion:The levels of HSP70 in patients with sepsis and AKI decrease,while the levels of MIF and sCD74 increase.The combination of the three can be used as a predictor of AKI.Key words Heat shock protein 70;Inhibitory factor of macrophage mobility;Soluble CD74;Sepsis;Acute kidney injury;Predict 脓毒症属于一种急危重症，在全世界范围每年新增脓毒症发病数量超过 3000 万，每年 500 多万的人类因为脓毒血症死亡，我国作为脓毒血症发病较高的国家，每年新增及死亡的脓毒血症病例对我国居民生命安全构成巨大威胁1。脓毒血症还可累及机体多个脏器，其中肾脏是累及器官之一，常可引起急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），增加治疗难度以及病死率，因此对疾病的诊断以及治疗也成为现阶段广泛关注的焦点话题之一2。热休克蛋白 70（heat shock proteins 70，HSP70）属于抗凋亡蛋白，在不同应激条件下可维持细胞成活，保持细胞稳态、细胞信号转导，研究发现 HSP70 能够有效抑制机体炎症反应，减轻组织病理损伤3。巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration Inhibitory Factor，MIF）是重要的前炎症细胞因子，参与多种炎症性疾病发生发展过程，对于预测脓毒血症有重要价值。可溶性 CD74（soluble CD74，sCD74）属于 MIF 的受体，急性肺损伤中sCD74高表达可促进MIF诱导急性炎症反应，为相关炎症病变提供依托4。而目前关于血清HSP70、MIF、sCD74 与脓毒血症 AKI 的关系鲜有研究报道。收稿日期：2023-02-08 作者简介：纪宏伟（1974-9-），男，黑龙江省哈尔滨，本科，肾内科，副主任医师，研究方向：糖尿病肾病 通讯作者：杨卫平（1984-10-），女，江西鹰潭，本科，肾内科，主治医师，研究方向：膜性肾病，邮箱： 第 40 卷 第 4 期 2023 年 8 月 纪宏伟 等 HSP70、MIF、sCD74 与脓毒症 AKI 预后 49鉴于此，本次研究探讨血清 HSP70、MIF、sCD74 对于脓毒血症 AKI 的预测价值，现报告如下。1 资料与方法 1.1 一般资料 选取 2020 年 1 月-2022 年 2 月收治的 121 例脓毒症患者为研究对象。男性 75 例，女性 46 例；年龄3485 岁，平均年龄（61.152.48）岁。根据患者是否合并 AKI 分组，分成合并 AKI 组 50 例，未合并AKI 组 71 例。纳入标准：（1）脓毒症诊断参照中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)5的标准，AKI 诊断参照 KDIGO 急性肾损伤临床实践指南6的标准，指南将 AKI 分成 3 期。（2）无严重急慢性感染以及认知障碍。（3）无血液系统疾病。（4）本人知情同意并签署同意书。排除标准：（1）经组织病理学确诊合并恶性肿瘤疾病的患者。（2）血液疾病及自身免疫疾病者。（3）精神疾病者或者认知障碍者。1.2 方法 所有的患者在入院受均收集基本资料，包括性别、年龄、体重、基础疾病（糖尿病、高血压、冠心病）。进行一般的血常规检验，检测指标包括白细胞计数（white blood cell，WBC）、血小板计数（platelet count，PLT）。采取顺序序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）评分、急性生理和慢性健康状况（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）评分评价。采集患者确诊后第 2d 晨起外周肘静脉血液 4ml，将采集的血液标本置入抗凝试管中，试管置入离心机以 3000r/min 速度持续离心 10min 分离血浆，离心半径 10cm。静置分离血清，血清标本置入-70冰箱保存待检，相关血清指标在采集后 48h 内完成检测。采取酶联免疫吸附法检测血清 HSP70、MIF、sCD74 水平。HSP70试剂盒购自美国R&D公司（批号180532）；MIF 试剂盒购自美国 R&D 公司（批号 174523）；sCD74试剂盒购自上海酶联科技生物公司（批号 AD183516）。相关操作均是严格按试剂盒说明书进行。1.3 观察指标（1）一般资料。对比两组患者的一般资料。其中 SOFA 评分根据患者每天监测的呼吸系统、血液系统、神经系统以及循环系统、胆红素、肌酐及尿量最差值进行计算。APACHE评分则主要从急性生理、年龄、慢性健康三个方面评分，通过最差值进行计算。（2）检测指标。对比合并 AKI 组、未合并 AKI 组一般生化检验指标及血清检测指标。此外针对合并 AKI组参照 KDIGO 急性肾损伤临床实践指南 分成 1/2/3期，对不同分期的血清 HSP70、MIF、sCD74 水平比较。1.4 统计学方法 采用 SPSS23.0 软件做统计学结果分析，正态计量资料应用 s表示，多组间比较用方差分析，两组间对比用独立 t 检验，计数资料采取（%）表示，应用 x2检验。评价血清 HSP70、MIF、sCD74 对脓毒症AKI 的诊断价值，最佳诊断临界值=Max（灵敏度+特异度-1），以 P0.05 表示差异具有统计学意义。2 结果 2.1 基本资料情况 两组基线资料比较，性别、年龄、体重、基础疾病、WBC、PLT 水平组间比较差异无统计学意义（P0.05），而合并 AKI 组 SOFA 评分、APACHE评分明显高于未合并 AKI 组（P0.05），见表 1。表 1 两组基本资料比较 组别 n 性别（男/女）年龄（岁）体重（kg）基础疾病 WBC（1012/L）PLT（109/L）SOFA 评分（分）APACHE评分（分）糖尿病 高血压 冠心病合并 AKI 组 50 34/16 60.852.58 58.156.15 31（62.00）25（50.00）14（28.00）15.864.2298.8620.12 9.122.1218.223.16未合并 AKI 组 71 41/30 61.412.61 58.296.22 40（56.34）32（45.07）19（26.76）16.014.25100.0221.11 6.012.2612.123.45t/x2-1.309 1.167 0.122 0.387 0.286 0.022 0.191 0.303 7.645 9.911 P-0.253 0.245 0.902 0.533 0.593 0.880 0.848 0.762 0.001 0.001 Modern Scientific Instruments Vol.40 No.4 Aug.2023 50 2.2 两组血清检测结果 合并AKI组血清HSP70水平低于未合并AKI组，而血清 MIF、sCD74 水平均高于未合并 AKI 组，差异均有统计学意义（P0.05），见表 2。表 2 两组患者血清检测结果比较（s）组别 n HSP70（g/L）MIF（ng/ml）sCD74（ng/ml）合并 AKI 组 50 1.420.41 52.245.86 71.6212.86未合并 AKI 组 71 2.050.56 27.124.18 50.2810.16t-6.775 27.535 10.184 P-0.001 0.001 0.001 2.3 不同 AKI 分期检测结果 合并 AKI 组不同 AKI 分期患者，血清检测结果显示，血清 HSP70 水平 1 期2 期3 期，血清 MIF、sCD74 水平 1 期2 期3 期，两两组间比较，差异有统计学意义（P0.05），见表 3。表3 合并AKI组患者不同AKI分期血清检测结果比较（s）分期 n HSP70（g/L）MIF（ng/ml）sCD74（ng/ml）AKI 1 期 27 1.860.52 37.154.26 59.2510.35AKI 2 期 14 1.380.42*50.255.41*74.1411.65*AKI 3 期 9 1.010.37*#73.326.25*#88.2513.85*#F/P-12.145/0.001 16.254/0.001 13.325/0.001t/PAKI 1 期与 AKI 2 期-2.981/0.005 8.509/0.001 4.186/0.001t/PAKI 1 期与 AKI 3 期-4.517/0.001 19.565/0.001 6.684/0.001t/PAKI 2 期与 AKI 2 期-2.156/0.043 9.400/0.001 2.635/0.016注：与AKI 1期比较，*P0.05；与AKI 2期比较，#P0.05。2.4 血清 HSP70、MIF、sCD74 预测脓毒症 AKI 的价值 当 HSP70 截断值取 1.51g/L、MIF 截断值取40.25ng/ml、sCD74 截断值取 63.29ng/ml 的时候，预测脓毒症患者并发 AKI 的 AUC 分布为 0.756、0.771、0.801，HSP70+MIF+sCD74 的 AUC 为 0.966，联合指标检测明显高于单纯血清指标。具体各种指标预测脓毒症 AKI 的效能见表 4。表 4 血清 HSP70、MIF、sCD74 预测脓毒症 AKI 的价值分析 指标 AUC（95%CI）P 灵敏度（%）特异度（%）约登指数HSP70 0.756（0.7010.846）0.001 72.25 66.250.45MIF 0.771（0.6890.836）0.001 73.45 67.120.46sCD74 0.801（0.7450.865）0.001 73.26 66.170.48HSP70+MIF+sCD740.876（0.8220.937）0.001 88.75 64.320.533 讨论 脓毒症属于全身炎症反应综合征，炎症反应可引起炎性细胞浸润、肺泡上皮细胞以及毛细血管内皮细胞损伤，造成肺间质水肿以及持续低氧血症7。AKI是脓毒症常见的一种严重并发症，已有研究报道显示脓毒症合并 AKI 同肾脏血流动力变化以及炎症刺激肾小管细胞凋亡的因素相关，合并疾病的发病会明显增加患者病死率，因此早期诊断脓毒症合并 AKI 至关重要8。现阶段对肾功能敏感的指标主要是血尿素以及肌酐，但是研究显示脓毒症患者发生 AKI 之前在血尿素、肌酐指标上无明显变化，预测价值较低9-10。近年来，多种生物学指标证实对脓毒症合并 AKI的早期预测价值突出。HSP70 是热休克蛋白家族成员，对应激反应敏感度高，能够经多种途径参与机体免疫调节，有效抑制炎症反应11。肾损伤后 HSP70 可通过抑制炎症反应减轻组织病理损伤，发挥保护肾脏功能的作用。本研究显示，合并AKI组血清HSP70明显低于未合并AKI组，提示 HSP70 水平降低是脓毒症患者合并 AKI 的危险因素之一。分析原因主要是 HSP70 的缺失使得机体抑制炎症反应、细胞凋亡功能降低，导致炎症反应扩大以及脏器器官损伤加剧，诱发 AKI12。MIF可促进炎性细胞因子、嗜酸性粒细胞趋化分泌，诱导肺泡炎症反应，参与 AKI 的发病，而 CD74 作为 MIF受体，巨噬细胞表明可大量表达，CD74 同 MIF 结合主要是激活下游炎性信号通路，促进炎症反应发生及扩大，并且使中型粒细胞在肺内浸润，加重组织损伤情况13。sCD74为CD74可溶性形式，检测血清sCD74可观察肝肾等组织炎症反应情况14-15。本次研究显示合并 AKI 组在血清 MIF、sCD74 水平明显高于未合并 AKI 组，提示 MIF、sCD74 水平的增高诱导及加 第 40 卷 第 4 期 2023 年 8 月 纪宏伟 等 HSP70、MIF、sCD74 与脓毒症 AKI 预后 51重组织炎症反应，促使 AKI 的发生。本次研究结果表明，合并 AKI 组不同分期的患者，随着分期的增加，在血清 HSP70 水平上降低，而血清 MIF、sCD74 水平升高，提示血清 HSP70、MIF、sCD74 对于诊断脓毒症合并 AKI 的病理分期有积极作用。此外研究结果显示，血清 HSP70、MIF、sCD74 均对于预测脓毒症合并 ARDS 有较高效能，但是灵敏度、特异度却不理想，但是将三种指标联合用于预测，AUC 为 0.876，灵敏度、特异度分别为88.75%、64.32%，提示联合 HSP70、MIF、sCD74 三项指标检测可以减少对预测脓毒症合并 AKI 的漏诊误诊情况，对于指导临床合理干预疾病有重要帮助。综上所述，脓毒症并发 AKI 的患者，血清 HSP70水平降低，MIF、sCD74 水平升高，并且随着 AKI分级的增加在指标上变化明显。实际中通过联合测定血清清 HSP70、MIF、sCD74 三项指标对于脓毒症并发 AKI 预测中的效能突出。参考文献 1 凡丽华,刘征,周艳,等.血清PCT和MIF水平对脓毒症诊断,疾病危重分层及预后的预测效能J.河北医药,2020,42(12):1789-1792.2 Duran P,Concepcion L A.Usefulness of prolonged renal replacement therapy in patients with acute kidney injury requiring 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