应用阿帕替尼治疗进展期软组...肉瘤的临床效果与安全性评估_叶挺.pdf

骨科临床与研究杂志 2023 年 3 月第 8 卷第 2 期J Clin Orthop es，March 2023，Vol8，No2DOI:1019548/j2096-269x 202302005作者单位:430022 武汉，华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心通信作者:陈静，E-mail:chenjingunion163 com骨肿瘤诊治应用阿帕替尼治疗进展期软组织肉瘤的临床效果与安全性评估叶挺李天宇范丽张洁莹陈静【摘要】目的评估阿帕替尼对进展期软组织肉瘤患者的临床疗效与安全性。方法对 2017 年1 月至 2019 年 8 月华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心应用阿帕替尼单药治疗的进展期软组织肉瘤患者 54 例的临床资料进行回顾性分析。其中男 28 例，女 26 例;年龄(38 5 17 9)(6 74)岁;病理亚型包括腺泡状软组织肉瘤(ASPS)10 例、滑膜肉瘤 7 例、平滑肌肉瘤 7 例、横纹肌肉瘤 6 例、未分化小圆细胞肉瘤5 例、未分化多形性肉瘤4 例、脂肪肉瘤4 例、血管肉瘤3 例和其他8 例。以疾病无进展生存期(PFS)、客观缓解率(O)、疾病控制率(DC)和总生存时间(OS)等指标对疗效进行评价;通过观察治疗相关不良反应对药物的安全性进行评价;利用 COX 比例风险模型对发生率较高的非血液学不良反应与疗效相关性进行分析。结果患者总体中位 PFS 为5 8 个月;ASPS、未分化多形性肉瘤和平滑肌肉瘤为治疗优势亚型，中位 PFS 分别为 24 3个月、8 3个月和 7 4个月;1 例(1 8%)患者达到完全缓解，10 例(18 5%)达到部分缓解，34 例(63 0%)达到疾病稳定;O 为 20 4%(11 例/54 例)，DC为 83 3%(45 例/54 例)。中位 OS 为 9 个月。最常见的血液学不良反应是白细胞减少(22 例/54 例，40 7%)和贫血(21 例/54 例，38 9%)，最常见的非血液学不良反应是手足综合征(30 例/54 例，55 6%)、甘油三脂升高超过 1 mmol/L(33 例/44 例，75%)、胆红素升高(26 例/54 例，48 1%)、高血压(25 例/54 例，46 3%)和胆固醇升高(25 例/44 例，56 8%)，其中多为 级。发生手足综合征与未发生手足综合征患者的中位 PFS 分别为 12 5 个月和 3 4 个月，差异有统计学意义(P 0 001);发生腹泻与未发生腹泻患者的中位 PFS 分别为 35 0 个月和 4 5 个月，差异有统计学意义(P 0 001);发生高脂血症且胆固醇升高超过 1 5 mmol/L 与未达上述标准患者的中位 PFS 分别为 24 3 个月和 4 0 个月，差异有统计学意义(P=0 004);发生高血压和蛋白尿的患者有 PFS 延长的趋势;口腔溃疡、甘油三脂升高超过 1 mmol/L 和胆红素升高与 PFS 无显著相关性。结论应用阿帕替尼治疗进展期软组织肉瘤患者可获得令人满意的临床效果，不良反应基本可控，且部分不良反应可能作为疗效预测指标。【关键词】肉瘤;肿瘤，结缔和软组织;血管生成抑制剂;药物疗法;治疗结果;药物相关性副作用和不良反应;阿帕替尼基金项目:北京市希思科临床肿瘤学研究基金(Y-H2016-158);华中科技大学同济医学院研究型临床医师资助计划Efficacy and safety of apatinib in the treatment of advanced soft tissue sarcomaYe Ting，Li Tianyu，Fan Li，Zhang Jieying，Chen Jing Cancer Center of Union Hospital Affiliated to Tongji Medical College ofHuazhong University of Science and Technology，Wuhan 430022，ChinaCorresponding author:Chen Jing，E-mail:chenjingunion163 com【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of apatinib in the treatment of advanced softtissue sarcoma MethodsClinical data of 54 patients with advanced soft tissue sarcoma received apatinib asmonotherapy in Cancer Center of Union Hospital Affiliated to Tongji Medical College of Huazhong University ofScience and Technology from January 2017 to August 2019 were analyzed retrospectively There were 28 malesand 26 femals with an age of(38 5 17 9)(6-74)years The pathological subtypes included alveolar soft partsarcoma(ASPS)(n=10)，synovial sarcoma(n=7)，leiomyosarcoma(n=7)，rhabdomyosarcoma(n=6)，19骨科临床与研究杂志 2023 年 3 月第 8 卷第 2 期J Clin Orthop es，March 2023，Vol 8，No2undifferentiated small round cell sarcoma(n=5)，undifferentiated pleomorphic sarcoma(n=4)，liposarcoma(n=4)，angiosarcoma(n=3)and the others(n=8)The primary end point was progression-free survival(PFS)，and the secondary end points were objective response rate(O)，disease control rate(DC)，overall survival(OS)and adverse effectsesultsThe median PFS of was 5 8 monthsASPS，undifferentiated pleomorphic sarcoma and leiomyosarcoma were the dominant subtypes with the median PFS was24 3 months，8 3 months and 7 4 months，respectively Of the all patients，one(1 8%)achieved completeresponse，10(18 5%)achieved partial response and 34(63 0%)achieved disease stability The O andthe DC were 20 4%(11/54)and 83 3%(45/54)，respectively The median OS was 9 months The mostcommon hematological adverse reactions were leukopenia(22/54，40 7%)and anemia(21/54，38 9%)Themost common non-hematological adverse reactions were hand-foot syndrome(30/54，55 6%)，elevatedtriglycerides exceeding 1 mmol/L(33/44，75%)，elevated bilirubin(26/54，48 1%)，hypertension(25/54，46 3%)and elevated cholesterol(25/44，56 8%)The median PFS of patients with hand-foot syndrome andwithout hand-foot syndrome was 12 5 and 3 4 months，respectively(P 0 001)The median PFS of patientswith diarrhea and without diarrhea was 35 0 and 4 5 months(P 0 001)，respectively The median PFS ofpatients with elevated cholesterol exceeding 1 5 mmol/L and those who did not meet the above criteria were24 3 and 4 months(P=0 004)，respectively Patients with hypertension and albuminuria tended to haveprolonged PFSOral ulcers，elevated triglycerides exceeding 1 mmol/L and elevated bilirubin were notsignificantly correlated with PFS ConclusionThe efficacy of apatinib in the treatment of advanced soft tissuesarcoma is satisfactory and the adverse reactions were tolerated，moreover the occurrence of some adversereactions may be used as predictors of efficacy【Key words】Sarcoma;Neoplasms，connective and soft tissue;Angiogenesis inhibitors;Drug therapy;Treatment outcome;Drug-related side effects and adverse reactions;ApatinibFund program:Beijing CSCO Clinical Oncology esearch Foundation(Y-H2016-158);FundingProgram for esearch Clinicians of Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology软组织肉瘤是一类发生于除软骨以外全身各结缔组织的恶性肿瘤。中国软组织肉瘤发病率为(2 4 5 0)/10 万1。40%60%的软组织肉瘤患者会出现肿瘤转移，肿瘤转移患者 5 年生存率约为20%2-3。除部分对化学治疗极不敏感的肉瘤如腺泡状软组织肉瘤(alveolar soft part sarcoma，ASPS)和透明细胞肉瘤等患者外，进展期软组织肉瘤患者的一线治疗是化学治疗，二线治疗没有标准方案，可以选择化学治疗或抗血管生成小分子靶向药物治疗4。具有代表性的抗血管生成小分子靶向药物培唑帕尼于 2012 年 4 月 26 日在美国获批准用于除脂肪肉瘤和胃肠道间质瘤外的晚期软组织肉瘤患者的二线治疗;国产药安罗替尼于 2019 年 7 月 5 日在中国获批准用于 ASPS、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗5-6。在 2019 年以前中国缺乏有软组织肉瘤适应证的靶向治疗药。2014 年，中国自主研发的口服抗血管生成药阿帕替尼在国内获批准用于晚期胃癌和胃食管结合部腺癌患者的三线及以上治疗，该 药 具 有 抗 血 管 内 皮 生 长 因 子 受 体-2(vascular endothelial growth factor 2，VEGF-2)的活性。为了探索阿帕替尼对软组织肉瘤的治疗作用，少数医疗中心尝试应用阿帕替尼治疗肉瘤患者，但病例数均较少，且其中部分研究纳入了骨来源肉瘤病例，干扰了对软组织肉瘤治疗结果的判断7-11。本研究应用阿帕替尼单药治疗进展期软组织肉瘤患者，取得了一定的效果。现报道如下，以期为软组织肉瘤患者的临床治疗提供新选择。资料与方法一、资料1 一般临床资料:对 2017 年 1 月至 2019 年8 月华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心应用阿帕替尼单药治疗的晚期软组织肉瘤患者54 例的临床资料进行回顾性分析。其中男 28 例，女 26 例;年龄(38 5 17 9)(6 74)岁;包括 14 种病理亚型，分别为 ASPS10 例、滑膜肉瘤 7 例、平滑肌肉瘤 7 例、横纹肌肉瘤 6 例、未分化小圆细胞肉瘤5 例、未分化多形性肉瘤 4 例、脂肪肉瘤 4 例、血管肉瘤 3 例、恶性孤立性纤维瘤 2 例、透明细胞肉瘤2 例以及纤维肉瘤、滤泡性树突状细胞肉瘤、上皮样肉瘤和上皮样恶性周围神经鞘膜瘤各 1 例;肿瘤原29骨科临床与研究杂志 2023 年 3 月第 8 卷第 2 期J Clin Orthop es，March 2023，Vol8，No2发部位包括四肢 19 例、躯干 14 例、腹膜后 13 例、内脏器官 6 例和头颈部 2 例;患者开始接受阿帕替尼治疗 时 美 国 癌 症 联 合 委 员 会(American JointCommittee on Cancer，AJCC)分期为A 期 1 例、B期 4 例和期 49 例;阿帕替尼作为一线治疗药11 例(20 4%)、二线治疗药22 例(40 7%)、三线及以上治疗药 21 例(38 9%)。2 病例纳入与排除标准:(1)病例纳入标准:远处转移或研究者判定不适合手术治疗的局部进展期软组织肉瘤患者;全身状况符合靶向治疗的条件;接受阿帕替尼单药治疗;6 岁年龄 75岁;美国东部肿瘤协作组(Eastern CooperativeOncology Group，ECOG)评分为 0 1 分，截肢者可为2 分;预计生存期 3 个月;至少有 1 个可评价病灶;至少完成 1 次疗效评价。(2)病例排除标准:病理学诊断为原发于骨的软组织肉瘤;既往接受过抗血管生成药治疗;在接受阿帕替尼单药治疗前 4 周内接受过其他抗肿瘤治疗，包括但不限于手术、放射治疗、化学治疗、靶向治疗和免疫治疗等;在接受阿帕替尼治疗前 3 年内被诊断为任何其他恶性肿瘤(经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌和宫颈原位癌除外);治疗期间接受靶病灶局部手术或放射治疗;研究者认为参加试验不符合受试者最佳利益(例如危害其健康)或存在任何妨碍试验方案评价的情况。本研究获得华中科技大学同济医学院附属协和医院伦理委员会审批(2020 伦审字(0261)号)。二、方法1 治疗:阿帕替尼使用剂量为体表面积12 m2者 500 mg/次，体 表 面 积 12 m2者250 mg/次，1 次/d。28 d 为 1 个治疗周期，出现疾病进展或不可耐受的不良反应时停止治疗。当患者出现级及以上不良反应时暂停使用阿帕替尼，不良反应恢复至级以下时恢复使用阿帕替尼治疗。2 随访:对所有患者行常规随访和检查。每个治疗周期行体格检查和实验室检查 1 次，实验室检查包括血常规、肝肾功能、尿常规、凝血和甲状腺功能;每2 个治疗周期行影像学检查 1 次，包括原发部位的MI、肺部 CT 和肝脏及腹膜后超声检查，对 ASPS 患者和其他有脑症状患者增加脑 MI 检查。3 观察指标:主要观察指标为无进展生存期(progression-free survival，PFS);次要观察指标为客观缓解率(objective response rate，O)、疾病控制率(disease control rate，DC)、总生存期(overallsurvival，OS)和不良反应。4 评 价 标 准:依 据 实 体 瘤 疗 效 评 估 标 准(response evaluation criteria in solid tumors，ECIST)1 1 版对疗效进行评价;依据常见不良事件评价标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)5 0 版对主要不良反应进行评价。5 分层分析:对各不同病理类型患者的疗效进行分层分析;对发生率较高的非血液学不良反应与疗效的相关性进行分析。6 统计学处理:采用 SPSS 18 0 软件对数据进行统计学分析。对计量数据进行正态分布检验，对正态分布计量资料以 x s 描述，采用独立样本 t 检验进行组间比较;对不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示;采用卡方检验对组间率进行比较。应用 Kaplan-Meier 法计算 PFS 和 OS，并用 Log-rank 检验对不同分层因素的差异进行分析。P 0 05 为差异有统计学意义。结果随访至 2021 年 12 月。随访时间为 14 6(6 8，27 2)个月。一、疗效1 最 佳 疗 效:54 例 患 者 中，达 到 完 全 缓 解(complete response，C)1 例(1 8%)，部分缓解(partial response，P)10 例(18 5%)，疾病稳定(stable disease，SD)34 例(63 0%)，疾 病 进 展(progressive disease，PD)9 例(16 7%);O 为20 4%(11/54)，DC 为 83 3%(45/54)，出现肿瘤缩小 31 例(57 4%)。达到最佳疗效时肿瘤径线之和变化见图 1。不同病理亚型软组织肉瘤对阿帕替尼的应答不同，其中 ASPS 患者疗效最好，未分化小圆细胞肉瘤和血管肉瘤疗效反应最差。见表 1。2 PFS:54 例患者接受阿帕替尼治疗后的中位PFS 为 5 8 个月;在不同病理亚型中，ASPS 中位PFS 最长，为 24 3 个月，未分化多形性肉瘤和平滑肌肉瘤次之，中位 PFS 分别为8 3 个月和7 4 个月，其他亚型中位 PFS 均少于 5 8 个月。见表 2。ASPS 对化学治疗不敏感，是抗血管生成药物治疗的显著优势亚型，其 PFS 和 DC 均明显优于其他亚型。为排除 ASPS 可能对总体 PFS 造成的偏倚，本研究对非 ASPS 软组织肉瘤进行生存分析，结果显39骨科临床与研究杂志 2023 年 3 月第 8 卷第 2 期J Clin Orthop es，March 2023，Vol 8，No2图 154 例患者达到最佳疗效时肿瘤径线之和变化瀑布图表 1不同病理亚型软组织肉瘤患者的最佳疗效病理亚型C例(%)P 例(%)SD例(%)PD 例(%)O(%)DC(%)ASPS(n=10)1(100)2(200)7(700)0(0)300100平滑肌肉瘤(n=7)0(0)1(143)5(714)1(14 3)14385 7滑膜肉瘤(n=7)0(0)2(286)3(428)2(28 6)28671 4横纹肌肉瘤(n=6)0(0)1(166)4(667)1(16 6)16683 3未分化小圆细胞肉瘤(n=5)0(0)0(0)4(800)1(20 0)080 0未分化多形性肉瘤(n=4)0(0)1(250)3(750)0(0)250100脂肪肉瘤(n=4)0(0)1(250)2(500)1(25 0)25075 0血管肉瘤(n=3)0(0)0(0)1(333)2(66 7)033 3其他亚型(n=8)0(0)2(250)5(625)1(12 5)25087 5注:C 为完全缓解;P 为部分缓解;SD 为疾病稳定;PD 为疾病进展;O 为客观缓解率;DC 为疾病控制率;ASPS 为腺泡状软组织肉瘤表 254 例软组织肉瘤患者接受阿帕替尼单药治疗后总体及其各病理亚型的中位 PFS(月)病理亚型中位 PFS标准误95%CI上限下限ASPS(n=10)24 34 315 9327平滑肌肉瘤(n=7)743 603145滑膜肉瘤(n=7)301 00951横纹肌肉瘤(n=6)501 12872未分化小圆细胞肉瘤(n=5)401 02159未分化多形性肉瘤(n=4)83脂肪肉瘤(n=4)18血管肉瘤(n=3)281 60060恶性孤立性纤维瘤(n=2)45透明细胞肉瘤(n=2)30其他亚型(n=4)385 700150总体581 62690注:PFS 为无进展生存期;ASPS 为腺泡状软组织肉瘤49骨科临床与研究杂志 2023 年 3 月第 8 卷第 2 期J Clin Orthop es，March 2023，Vol8，No2示非 ASPS 患者中位 PFS 为4 8 个月(95%CI:3 1 5 9 个月)，显著低于 ASPS 患者(P 0 05)。见图2，3。3 OS:54 例患者接受阿帕替尼治疗后中位 OS为 9 个月(95%CI:5 1 12 9 个月)。见图 4。二、安全性1 治疗相关不良反应:最常发生的血液学不良反应是白细胞减少(40 7%)和贫血(38 9%);最常发生的非血液学不良反应是手足综合征(55 6%)、胆红素升高(48 1%)和高血压(46 3%)。多数不良反应为 级，总体可以耐受。发生率超过 5%的 级血液学不良反应是贫血(13 0%)、血小板减少(9 3%)、中性粒细胞减少(7 4%)和白细胞减少(7 4%);发生率超过 5%的 级非血液学不良 反 应 是 手 足 综 合 征(18 5%)、高 血 压(13 0%)、蛋白尿(7 4%)、腹泻(5 6%)和口腔溃疡(5 6%)。未发生药物相关性病死。见表 3。其中 10 例患者缺少治疗前或治疗后血脂数据，因此对高脂血症进行单独统计。高胆固醇血症发生率为 级 56 8%(25/44)，未见 级;高甘油三酯血症发生率为 级 63 6%(28/44)，级 11 4%(5/44)，未见级。2 不良反应与疗效的相关性:血液学不良反应可能受到前期化学治疗所致骨髓抑制的影响。本研究通过 COX 比例风险模型对发生率较高的非血液学不良反应与疗效的相关性做进一步分析。见图 5。讨论1971 年 Judah Folkman 提出“肿瘤生长依赖于血管生成”的理论，之后肿瘤血管新生成为肿瘤治疗的重要靶点12。软组织肉瘤一般表现为肿瘤体积较大、瘤负荷较重、瘤组织血供丰富，在生长和播散过程中不断有病理性血管生成;基础研究结果表明软组织肉瘤中血管新生相关分子呈高表达13。理论上抗血管生成治疗对进展期软组织肉瘤患者有潜在应用价值。因此，本文作者在安罗替尼获批准软组织肉瘤适应证之前开展了阿帕替尼治疗软组织肉瘤的临床探索。本研究组 54 例患者的总体中位 PFS 为 5 8 个月，O 为 20 4%，DC 为 83 3%，OS 为 9 个月。使用经典二线化学治疗药物达卡巴嗪治疗进展期软组织肉瘤患者的中位 PFS 为 2 个月，O 为 7 5%，DC 为 20 0%14;使用同类型靶向药物培唑帕尼治图 210 例腺泡状软组织肉瘤患者接受阿帕替尼单药治疗的无进展生存期累积函数。中位无进展生存期为 24 3 个月(95%CI:15 9 327 个月)图 344 例非腺泡状软组织肉瘤患者接受阿帕替尼单药治疗的无进展生存期累积函数。中位无进展生存期为 4 8 个月(95%CI:3 1 59 个月)图 454 例软组织肉瘤患者接受阿帕替尼单药治疗的总生存期累积函数。中位总生存期为 90 个月(95%CI:51 12 9 个月)59骨科临床与研究杂志 2023 年 3 月第 8 卷第 2 期J Clin Orthop es，March 2023，Vol 8，No2表 354 例进展期软组织肉瘤患者阿帕替尼单药治疗相关不良反应 例(%)不良反应总数 级 级血液学不良反应白细胞减少22(407)18(333)4(74)中性粒细胞减少15(278)11(204)4(74)血小板减少11(204)6(111)5(93)贫血21(389)14(259)7(130)非血液学不良反应手足综合征30(556)20(370)10(185)胆红素升高26(481)24(444)2(37)高血压25(463)18(333)7(130)腹泻18(333)15(278)3(56)厌食16(296)16(296)0(0)乏力16(296)15(278)1(19)甲状腺功能减退16(296)15(278)1(19)转氨酶升高15(278)14(260)1(19)口腔溃疡14(259)11(204)3(56)恶心呕吐10(185)10(185)0(0)蛋白尿8(148)4(7 4)4(74)声嘶7(130)7(130)0(0)便血7(130)5(9 3)2(37)皮疹6(111)6(111)0(0)头发变白4(7 4)4(7 4)0(0)血尿1(1 9)1(1 9)0(0)皮肤变白1(1 9)1(1 9)0(0)疗软组织肉瘤患者的中位 PFS 为 4 6 个月，O 为6%，DC 为 73%，OS 为 12 5 个月15;使用安罗替尼治疗软组织肉瘤患者的中位 PFS 为 6 27 个月，O 为 10 13%，DC 为 55 7%16。本研究结果显示阿帕替尼对进展期软组织肉瘤的疗效较达卡巴嗪有明显优势，不同抗血管生成靶向药物有相似疗效。本研究中 ASPS 为疗效最好的病理亚型，O为 30%，DC 达 100%，其次为未分化多形性肉瘤和平滑肌肉瘤。既往文献报道培唑帕尼的优势病理亚型为平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤，瑞格非尼的优势病理亚型为滑膜肉瘤，但这两种药的临床研究均未纳入 ASPS 病例17-19。既往研究结果表明安罗替尼的优势病理亚型为 ASPS、平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤16;另一项真实世界研究结果也显示安罗替 尼 的 优 势 病 理 亚 型 为 ASPS 和 平 滑 肌 肉瘤20。现有文献中不同抗血管生成药的优势病理亚型不完全相同，其原因可能如下:(1)不同药物的作用靶点和代谢途径不同。阿帕替尼高度选择性 抑 制 VEGF-2，主 要 由 酶 细 胞 色 素 P-450(cytochrome P-450 3A4，CYP3A4)代谢，其次经酶CYP2D6，CYP2C9 和 CYP2E1 代谢;安罗替尼是多靶点抑制剂，对 VEGF-2 的抑制最强，其他靶点依次为 VEGF-3，cKIT，VEGF-1 和血小板衍生生长 因 子 受 体 (platelet-derived growth factorreceptor，PDGF-)，主 要 由 酶 CYP1A2 和CYP3A4/5 代 谢，其 次 经 酶 CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19 和 CYP2D6 代谢;(2)研究样本偏少，可能造成结果偏倚。本研究出现的治疗相关不良反应多为 级，发生率超过 5%的 级非血液学不良反应是手足综合征、高血压、蛋白尿、腹泻和口腔溃疡，患者总体可耐受。目前，较多靶向治疗相关研究结果提示，部分治疗相关不良反应与更好的疗效相关。一项关于应用阿帕替尼治疗转移性胃癌患者的研究结果表明，高血压、手足综合征和蛋白尿 3 种最常见不良反应多出现在治疗后 4 周内，出现不良反应患者的中位 PFS、中位 OS 和 DC均高于未出现不良反应患者21。为了明确肉瘤患者是否存在类似现象，并排除前期化学治疗对患者骨髓功能的影响，本研究选择总体发生率 30%或其中 级的发生率 5%的非血液学不良反应与疗效进行相关性分析。结果显示，发生 手 足 综 合 征、腹 泻 和 胆 固 醇 升 高 超 过1 5 mmol/L的患者获得更长的 PFS，发生高血压和蛋白尿的患者 PFS 有延长趋势，而发生口腔溃疡、甘油三脂升高超过 1 mmol/L 以及胆红素升高与 PFS 无显著相关性。在安罗替尼治疗软组织肉瘤的相关研究中也有类似发现，接受安罗替尼治疗后出现手足综合征的患者 PFS 明显更优(9 38个月对比 4 3 个月，P 0 01)出现高血压的患者PFS 有 延 长 趋 势(7 个 月 对 比 4 37 个 月，P=0 36)16，22。综上，阿帕替尼对进展期软组织肉瘤有一定的抗肿瘤活性，不良反应基本可控，手足综合征、腹泻和胆固醇升高等不良反应与更长的 PFS 相关，有可能作为疗效预测指标。69骨科临床与研究杂志 2023 年 3 月第 8 卷第 2 期J Clin Orthop es，March 2023，Vol8，No2图 5各项不良反应对阿帕替尼治疗后患者无进展生存期的影响函数图A 手足综合征:发生 30 例，未发生 24 例，中位无进展生存期分别为125 个月(95%CI:000 25 70 个月)和 3 4 个月(95%CI:225 455 个月)，H=0 48(95%CI:023 1 02)，P 0 001B 腹泻:发生 18例，未发生 36 例，中位无进展生存期分别为 35 0 个月(95%CI:16 27 53 73 个月)和 4 5 个月(95%CI:3 00 5 99 个月)，H=0 31(95%CI:0 11 0 85)，P 0 001C 胆固醇升高超过 1 5 mmol/L:发生 14 例，未发生 30 例，中位无进展生存期分别为 24 3 个月(95%CI:000 4890 个月)和4 0 个月(95%CI:238 5 62 个月)，H=0 30(95%CI:012 071)，P=0004D 高血压:发生25 例，未发生 29 例，中位无进展生存期分别为 243 个月(95%CI:0 00 3113 个月)和 4 0 个月(95%CI:239 6 61 个月)，H=1 00(95%CI:0 48 2 06)，P=0 067E 蛋白尿:发生 8 例，未发生 46 例，中位无进展生存期分别为 243 个月(95%CI:0 35 48 25 个月)和 5 0 个月(95%CI:3 07 6 93 个月)，H=0 33(95%CI:0 10 1 13)，P=0 067F 甘油三脂升高超过1 mmol/L:发生21 例，未发生23 例，中位无进展生存期分别为 8 3 个月(95%CI:062 15 98 个月)和 5 1 个月(95%CI:400 627 个月)，H=0 80(95%CI:038 169)，P=0 562G 口腔溃疡:发生 14 例，未发生 40 例，中位无进展生存期分别为 5 8 个月(95%CI:0 00 15 36 个月)和 5 6 个月(95%CI:2 53 8 67 个月)，H=1 44(95%CI:0 66 314)，P=0648H 胆红素升高:发生 28 例，未发生 26 例，中位无进展生存期分别为 74 个月(95%CI:274 1206 个月)和 5 6 个月(95%CI:4 32 681 个月)，H=093(95%CI:049 177)，P=0 82979骨科临床与研究杂志 2023 年 3 月第 8 卷第 2 期J Clin Orthop es，March 2023，Vol 8，No2参考文献 1 牛晓辉，徐海荣 肢体软组织肉瘤的诊断与治疗J 中国肿瘤外科杂志，2015，7(1):1-5 DOI:10 3969/j issn 1674-4136201501001 2 Ferguson PC，Deheshi BM，Chung P，et al Soft tissue sarcomapresenting with metastatic disease:outcome with primary surgicalresectionJ Cancer，2011，117(2):372-379 DOI:10 1002/cncr 25418 3 Maretty-Nielsen K Prognostic factors in soft tissue sarcomaJ DanMed J，2014，61(11):B4957 PMID:25370967 4 Patrikidou A，Domont J，Cioffi A，et al Treating soft tissue sarcomaswith adjuvant chemotherapyJ Curr Treat Options Oncol，2011，12(1):21-31 DOI:10 1007/s11864-011-0145-5 5 Nakano K，Takahashi S Precision medicine in soft tissue sarcomatreatmentJ Cancers(Basel)，2020，12(1):221DOI:103390/cancers12010221 6 Gao Y，Liu P，Shi Anlotinib as a molecular targeted therapy fortumorsJ Oncol 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