性别相关因素对甲状腺癌发生发展的影响_徐发展.pdf

东南大学学报(医学版)J Southeast Univ(Med Sci Edi)2023，Feb;42(1):154-159 收稿日期2022-08-23修回日期2022-11-10 基金项目湖北陈孝平科技发展基金会 2021 年度肿瘤防治研究槐耳专项基金项目(CXPJJH121001-2021021)作者简介徐发展(1999 )，男，江苏盐城人，在读硕士研究生。E-mail:xufazhan1999163 com 通信作者桑剑锋E-mail:drsangjianfeng163 com 引文格式徐发展，姜超喻，伊丹丹，等 性别相关因素对甲状腺癌发生发展的影响J 东南大学学报(医学版)，2023，42(1):154-159 综述 性别相关因素对甲状腺癌发生发展的影响徐发展1，姜超喻2，伊丹丹2，史先彪2，王儒2，秦佳波1，桑剑锋1(1 南京医科大学 鼓楼临床医学院，江苏 南京211166;2 南京鼓楼医院 普通外科，江苏 南京210008)摘要甲状腺癌存在明显的性别差异，比如女性发病率更高，发病年龄更年轻，而男性就诊时所处的肿瘤阶段更晚，不过预后仍存在争议。性激素是产生该性别差异的重要因素，特别是雌激素对甲状腺癌的作用近年得到了较为广泛的研究。而妊娠等女性独有的生殖行为和性染色体这些具有明显性别差异的因素也可能影响甲状腺癌的发生发展。本文作者就性激素、生殖因素和遗传物质等性别相关因素与甲状腺癌发生发展关系的研究进展作一综述。关键词甲状腺癌;性别差异;雌激素;生殖因素;综述 中图分类号736 1 文献标志码A 文章编号1671-6264(2023)01-0154-06doi:10 3969/j issn 1671-6264 2023 01 023甲状腺癌(thyroid carcinoma，TC)是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，2000 年至 2018 年 TC 的发病率翻了一倍，主要是甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcino-ma，PTC)的增加1。TC 是女性第七大最常见的恶性肿瘤，但却不是男性最常见的 15 种之一。2022 年美国预计新发 TC 例数为43 800，其中女性数量约为男性的 2 68 倍2。TC 发病年龄方面女性主要在 15 49 岁，而男性则在 50 69 岁3。TC 在组织亚型方面同样存在性别差异，滤泡起源的分化型甲状腺癌(differentiated thy-roid carcinoma，DTC)约占 TC 总数的90%，在女性中更为常见，但更具侵袭性的组织亚型，比如未分化癌、甲状腺髓样癌在男性与女性中的发病率相似4。男性在被诊断为 TC 时，往往分期更晚，比如肿瘤直径更大、淋巴结转移率和远处转移率更高5。TC 在不同性别中存在流行病学差异，而产生这一现象的原因是目前国际研究中的热点。现就近年研究中性激素、生殖因素和遗传物质等性别相关因素对甲状腺癌发生发展影响的研究进展作一综述。1雌激素1 1雌激素受体雌激素受体(estrogen receptor，E)和 在甲状腺，尤其 TC 中表达较高6。雌激素或 E 激动剂可以刺激 TC 细胞的增殖，E 拮抗剂则可以抑制增殖7。E 可以通过激活细胞外调节激酶(extracellular sig-nal-regulated kinases，EK)1 和 2 等机制刺激 PTC 细胞株的增殖，而 E 降低其增殖8。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated recep-tor，PPA)可以抑制 PTC 细胞株的生长，E 的抑制或 E 的激活可以通过刺激内源性 PPA 配体的产生来诱导癌细胞凋亡来发挥该作用9。PES1 是一种乳腺癌相关基因 1(breast cancer-associated gene 1，BCA1)C 末端结构域蛋白，可以通过上调 E/E蛋白比例来促进乳腺癌和 TC 的发生和发展10-11。1 2雌激素与促甲状腺激素(thyroid stimulatinghormone，TSH)尽管男性与女性的 TSH 水平范围大致相同，但甲状腺相关激素水平具有性别差异，女性平均 TSH 水平高于男性，游离四碘甲状腺原氨酸(free thyroxine，451FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)和总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)水平则低于男性。这可能与雌激素有关12。甲状腺素结合球蛋白(thyroid binding globulin，TBG)是甲状腺激素的特异性高亲和力结合蛋白，雌激素会增加循环的 TBG 水平，导致游离甲状腺素减少和 TSH 增加13。男性和女性在儿童时期的甲状腺体积相当，而女性在青春期时甲状腺体积较大14。TSH 对甲状腺的刺激，可能参与了青春期后女性甲状腺体积的增加，也参与了女性 TC 发病率的提高。1 3雌激素与癌症干细胞假说癌症干细胞样细胞(Cancer stem-like cells，CSC)是新兴的甲状腺致癌假说，尽管存在争议。该假说中干细胞或癌症干细胞的增殖特性可以解释正常甲状腺细胞转化为 TC 细胞所需要的突变和其他遗传或表观遗传变化的来源15。这些细胞可以在低附着条件和无血清培养基中成长为球状体，也可以在基质胶中培养成长为类器官16。与正常甲状腺细胞相比，源自结节性甲状腺肿的甲状腺干细胞和祖细胞表达更高水平的 E 和 E17。lncNA-H19 可以上调甲状腺乳头状癌 CSCs 中 E 的表达来促进其干细胞样特性18。雌二醇在存在 E 的情况下可以促进 PTC 类器官的细胞增殖，而与 E 和 G 蛋白偶联 E 的表达无关16。1 4雌激素与氧化应激在甲状腺细胞生理学中，NADPH 氧化酶产生大量甲状腺激素生物合成所必需的 OS，这可能是甲状腺组织中观察到的高水平 DNA 氧化损伤的原因，例如DNA 碱基损伤和链断裂，这会促进染色体不稳定并促进肿瘤的发生19。甲状腺组织的 H2O2主要由 NAD-PH 氧化酶 4(NADPH oxidase 4，NOX4)与双重氧化酶1(dual oxidase 1，DUOX1)提供20。雌性大鼠甲状腺中的 H2O2产生和 NOX4 表达更高，外源性 17-雌二醇可以刺激 NOX/DUOX 高表达及 H2O2的产出，这种作用主要通过 E 介导21。同样，在甲状腺细胞中存在着非常强的抗氧化系统，主要由过氧化物酶和其他一些抗氧化机制维持。而 TC 组织中的抗氧化酶比如硒蛋白谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GPx1)和硫氧还原蛋白还原酶(thioredoxin reductases，Trx1)表达降低22。在成年雌性大鼠甲状腺中过氧化氢酶 mNA 的表达和活性以及甲状腺硫醇水平显著降低23。女性甲状腺细胞的 OS 清除能力可能较弱，因此更容易出现 DNA 损伤。1 5雌激素与 TC 的侵袭转移除了 TC 的发生与增殖，雌激素亦可促进肿瘤细胞的侵袭转移24。TC 细胞分泌血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)从而提高肿瘤的侵袭转移25，而 E 的表达与 TC 的侵袭转移负相关26。双酚 A 是一种与雌激素结构相似的内分泌干扰物，可以促进 BAF 突变的甲状腺细胞的上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)过程，增强了细胞的迁移、侵袭与克隆性的能力27。1 6雌激素与细胞自噬自噬不仅涉及保护细胞免受压力源的影响，还涉及 TC 的发展和去分化以及小分子药物的耐药过程28。雌激素以 E 依赖性方式诱导甲状腺乳头状癌自噬，这种自噬与 OS 的产生与 EK1/2 的激活有关，并且该自噬的抑制显著降低了癌细胞的存活率，促进了细胞凋亡，证实了雌激素可以通过诱导自噬促进PTC 的发展29。分子伴侣介导的自噬(chaperone-me-diated autophagy，CMA)是一种具有选择性降解底物的自噬类型，能够促进 PTC 的增殖和转移，并且这一过程受到 E 的正向调节30。2雄激素及雄激素受体与雌激素不同的是，雄激素对 TC 的作用仍有争议。最近的研究表明，尽管男性正常甲状腺组织中的雄激素受体(androgen receptor，A)表达高于女性，但肿瘤组织中 A 的表达低于正常组织，男性 TC 与女性TC 的 A 表达没有明显差异31。A 的过表达抑制了 TC 细胞的迁移活性与 EMT。这表明 A 的抑制可能促进 TC 患者的侵袭性行为。程序性死亡受体配子1(ligand 1 of programmed death-1，PD-L1)在女性 TC 中的表达高于男性32。在 TC 中，A 的表达同样减弱了PD-L1 的表达，这可能是通过抑制 NF-B 信号传导导致的33。该研究表明，雄激素在 TC 中通过延缓细胞从 G1期进入 S 期来减少细胞增殖，提示 A/雄激素在TC 中发挥保护性、抗增殖作用34。雄激素可以促进CD8+T 细胞耗竭，从而导致肿瘤细胞更快生长，阻断雄激素-A 信号轴，能够重塑肿瘤微环境，有利于效应T 细胞分化并增强 PD-1 免疫检查点抑制剂的治疗效果35。这可能部分解释为什么年轻男性的 TC 发病率低于女性，而男性却在发现时往往具有更晚的肿瘤分期5。同样，在携带 BAF 基因突变的 PTC 中，男性是死亡的独立风险因素，而在野生型 BAF PTC 患者中，男性与死亡率不相关36。不过在复发率方面，不同性别是否具有差异性一直存在争议。一项来自加拿551徐发展，等 性别相关因素对甲状腺癌发生发展的影响大的注册研究37 表明，高分化 TC 患者的复发风险在男性中高于女性，且与就诊时肿瘤分期无关。最近的一些大型队列研究38-40 则表明，男性与女性患者的复发率相当。3其他激素人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotro-pin，hCG)是糖蛋白激素家族的成员，该家族还包括TSH，它们共享一个共同的 亚基，但各自拥有独特的 亚基。不过 hCG 和 TSH 的 亚基之间存在相当大的同源性，因此 hCG 表现出较弱的促甲状腺活性41，这导致了妊娠早期甲状腺激素的增加，妊娠剧吐与滋养细胞肿瘤、葡萄胎和绒毛膜癌中的甲亢、妊娠期间甲状腺体积的增加相关42，也可能是妊娠期甲状腺微小乳头状癌进展的原因之一43。泌乳素(prolactin，PL)与 TSH 均属于垂体激素。PL 具有免疫调节的作用，尤其是自身免疫44。甲状腺是受自身免疫影响最常见的器官。高泌乳素血症患者的甲状腺体积、甲状腺自身免疫病和甲状腺结节患病率显著增加或增高45-46，但极少有研究聚焦于 PL与甲状腺癌的关系。4生殖因素几项研究47-49 分析了女性的生殖因素包括怀孕次数、初潮年龄、绝经以及激素避孕药的使用与甲状腺癌发病率之间的关系，结果提示仅在年轻女性(40岁)它们之间有相关性，而从生理学上这些生殖因素似乎只是雌激素作用的间接表现方式。妊娠本身对 TC 的生长与侵袭的影响一直存在着争议。妊娠会引起碘缺乏、高 hCG 和高雌激素水平50，这些似乎都可以促进甲状腺良恶性结节的生长。未行手术的甲状腺微小乳头状癌患者，妊娠更容易促进肿瘤增大43。但后续研究表明妊娠期肿瘤发生进展的患者比例并不高51。而另一项研究中，与非妊娠期发生的肿瘤相比，妊娠期诊断出的 TC 预后较差52。PTC 治疗后的妊娠不会改变 TC 的预后53-54，在 DTC 肺转移患者手术和放射性碘治疗后的妊娠也一样55。5基因与染色体通常，性别特异性生理差异的研究集中在性腺类固醇激素的作用，其影响细胞识别和信号转导，近期的研究56 强调了遗传物质在导致癌症表现的性别二态性中的作用。Y 染色体基因表达(extreme downregula-tion of chromosome Y，EDY)的极度下调是男性患癌症风险的标志57，也支持逃避 X 灭活肿瘤抑制基因(es-cape from X-inactivation tumor-suppressor，EXITS)假说58。X-和 Y-连锁染色质修饰基因，例如编码赖氨酸去甲基化酶的 KDM6A、UTY 和 KDM5C、KDM5D 等基因，也可能影响性别特异性癌症的发病率与预后59。这些观点可以解释为什么男性总体癌症的发病率高于女性，但与 TC 的女性高发病率相悖。TC 表现出的性别二态性可能在遗传物质方面的解释可能需要进一步的研究。生物信息学分析是寻找差异基因的方法。在甲状腺中 16 种性别偏见基因(sex-biased genes，SBG)先前被报道为癌症驱动因素，其中 11 种在女性正常甲状腺中过度表达，包括致癌基因 CAD11、EZH2 和 IL7等60。抗沉默功能 1B(anti-silencing function 1B，ASF1B)基因是最近通过生物信息学分析得到的男性TC 患者无病生存率差的唯一独立危险因素，且体外细胞功能实验证实了 ASF1B 的敲低抑制了 KTC-1 细胞增殖，促进了细胞凋亡，并阻断了细胞周期61。6总结雌激素对 PTC 的影响目前研究得最为深入，其可能在 PTC 的发生、增殖和侵袭转移方面均有一定促进作用，作用机制也较为广泛。而雄激素对 PTC 的作用尚未得到充分的探索，考虑到男性的低发病率与较高的临床分期，雄激素作用的机制可能更为精细复杂，值得研究探索。妊娠对 TC 的影响仍有争议，目前指南中对于妊娠期发现的 TC 主要推荐观察，需要更多的研究评估妊娠期肿瘤发生进展的风险。尽管遗传物质层面关于癌症性别二态性原因的观点很多，但大多无法解释 TC 的性别差异。生物信息学分析为常用的研究方法，但目前分析所得的差异基因并未得到广泛认可，需要进行更进一步的功能学验证来提供更多证据。综上所述，鉴于 TC 流行病学方面的性别差异，性别相关因素对 PTC 发生发展的影响需要开展更多的临床或基础研究，以便更好地研究 TC 的生物学行为，并为其诊疗提供新的靶标和武器。参考文献 1MEGWALU U C，MOON P K Thyroid cancer incidence andmortality trends in the United States:2000-2018 J 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