血清KL-6水平与常见结缔...病并发肺间质病变的关系研究_郑倩倩.pdf

血清 KL 6 水平与常见结缔组织病并发肺间质病变的关系研究郑倩倩魏小松范晓云王涛李志军基金项目:蚌埠医学院2021 年度研究生科研创新计划项目(编号:Byycxz21063)，2021 年度蚌埠医学院第一附属医院高新技术项目(编号:2021193)作者单位:233000安徽蚌埠蚌埠医学院第一附属医院风湿免疫科通信作者:李志军，bblizhijundr163 com 摘要 目的了解血清涎液化糖链抗原(KL 6)在常见结缔组织病(CTD)并发肺间质病变(ILD)患者中的表达水平及其临床意义。方法选取2021 年4 11 月蚌埠医学院第一附属医院收治的187 例 CTD 患者为研究对象，按照结缔组织病有无肺间质病变分为结缔组织病并发肺间质病变(CTD ILD)组 116 例，结缔组织病无肺间质病变(CTD NILD)组 71 例;选取 41 例同期本院体检健康者为对照组。在 CTD ILD 组中，根据肺高分辨 CT(HCT)表现分为急性组和慢性组;根据 HCT 显示的 ILD 累及范围进行分级(1 级，累及范围25%;2 级，25%累及范围50%;3 级，50%累及范围75%;4 级，75%累及范围100%);随后根据 CTD ILD 患者是否合并有肺部感染分为有肺部感染组和无肺部感染组。采用乳胶凝集法测定血清 KL 6 水平，比较不同分组血清 KL 6 水平差异。结果CTD ILD 组血清 KL 6 水平高于 CTD NILD 组和对照组，差异有统计学意义(P 0 05)。CTD ILD 患者血清 KL 6 水平在急性组高于慢性组(P 0 05)，在有肺部感染组和无肺部感染组差异无统计学意义(P 0 05);HCT示 CTD 患者 ILD 累及范围与血清 KL 6 水平成正相关(r=0 681，P 0 05)，且 ILD 累及范围是血清 KL 6 水平的主要影响因素。OC 曲线显示:CTD ILD 患者血清 KL 6 截断值为 207 8 U/mL，灵敏度为 56 0%，特异度为 98 2%。结论检测血清 KL 6 水平在临床上诊断 CTD ILD 及评估其严重程度有一定的应用价值。关键词 结缔组织病;肺间质病变;涎液化糖链抗原;高分辨 CT;肺部感染doi:10.3969/j.issn.1000 0399.2023.01.006elationship between serum KL 6 level and interstitial lung disease in common connective tissue diseasesZHENG Qianqian，WEI Xiaosong，FAN Xiaoyun，WANG Tao，LI ZhijunDepartment of heumatology，the Fist Affiliated Hospital of Bengbu Medical College，Bengbu 233000，ChinaFund project:Postgraduate esearch Innovation Program of Bengbu Medical College in 2021(No Byycxz21063)，2021 High tech Pro-ject of the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College(No 2021193)Correspondent author:LI Zhijun，bblizhijundr163 com Abstract ObjectiveTo investigate the expression level and clinical significance of Krebsvonden Lungen 6(KL 6)in patientswith common connective tissue disease(CTD)complicated with interstitial lung disease(ILD)MethodsOnehundredand eighty sevenpatients with CTD admitted to the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College from April to November 2021 were selected and dividedinto connective tissue disease with interstitial lung disease(CTD ILD)group(116 cases)and connective tissue disease without interstitiallung disease(CTD NILD)group(71 cases)according to whether connective tissue disease had interstitial lung disease or not A total of41 healthy subjects were selected as the control group The CTD ILD group was divided into acute group and chronic group according tolung high resolution CT(HCT)findings ILD was graded according to the extent of HCT(grade 1，involvement range 25%，grade 2，25%involvement range 50%，grade 3，50%involvement range75%，grade 4，75%involvement range100%)Then CTD ILD patients were divided into pulmonary infection group and non pulmonary infection group according to whether they had pulmonary infec-tion or not The serum KL 6 level was measured by latex agglutination method，and the difference of serum KL 6 level in different groupswas compared esultsSerum KL 6 level in CTD ILD group was higher than that in CTD NILD group and control group，and thedifference was statistically significant(P 0 05)Serum KL 6 level in SS patients complicated with ILD was higher than that in SLE andA patients(P 0 05)Serum KL 6 level of CTD ILD patients in the acute group was higher than that in the chronic group(P 0 05)，and there was no significant difference between the pulmonary infection group and the non pulmonary infection group(P 0 05)HCT showed that the extent of ILD involvement was positively correlated with serum KL 6 level in CTD patients(r=0 681，P 0 05)，and the extent of ILD involvement was a risk factor affecting serum KL 6 level The cut off value of serum KL 6 in CTD ILD patients was2078 U/mL ConclusionThedetection of serum KL 6 level has certain application value in the diagnosis and evaluation of CTD ILD Key words Connective tissue disease;Interstitial lung disease;Krebs von den Lungen 6;High resolution CT;Lung infection72第 44 卷第 1 期安徽医学2023 年 1 月Anhui Medical Journal肺间质病变(interstitial lung disease，ILD)是结缔组织病(connective tissue disease，CTD)常见的并发症之一，可严重影响患者的生活质量，也是导致 CTD 患者死亡率升高的主要原因之一1 2。临床表现结合肺高分 辨 CT(high resolution computed tomography，HCT)是诊断 ILD 的常用方法3 4，肺功能检查(pul-monary function tests，PFTs)、肺泡灌洗检查和肺活检等也可用于 ILD 的诊断。然而 PFTs 需要患者高度配合，对于危重患者难以成为常规检查;肺泡灌洗检查和肺活检作为侵入性检查，创伤大、费用高，对于 CTD ILD 的临床诊断及动态监测存在局限性5 6。Kohno 等7 在肺腺癌细胞中发现涎液化糖链抗原(Krebs von denlungen 6，KL 6)，KL 6 在正常组织中主要存在于型肺泡上皮细胞，其表达与肺纤维化有关8，故有学者9 认为血清 KL 6 可作为一种血清生物标志物用于肺纤维化的诊断。本研究的目的就是探究血清KL 6 水平与 CTD ILD 的关系，为临床诊断 CTD ILD 及评估其严重程度提供参考。1资料与方法1 1一般资料选取 2021 年 4 11 月蚌埠医学院第一附属医院收治的187 例 CTD 患者为研究对象，其中结缔组织病并发肺间质病变(connective tissue disease in-terstitial lung disease，CTD ILD)组 116 例，男性 14 例(12 1%)，女性 102 例(87 9%)，年龄(56 24 13 55)岁，病程 3 0(0 5，10 0)年;结缔组织病无肺间质病变(connective tissue disease non interstitial lungdisease，CTD NILD)组 71 例，男性 10 例(14 1%)，女性 61 例(85 9%)，年龄(51 90 15 14)岁，病程 5 0(0 5，10 0)年。选择 41 例同期于本院体检健康者为对照组，男性 19 例(46 3%)，女性 22 例(53 7%)，年龄(45 46 11 34)岁。3 组对象基线资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。该研究方案获得蚌埠医学院第一附属医院伦理委员会批准(伦科批字 2022第 314 号)，所有研究对象均知情同意。12纳入与排除标准纳入标准:符合下列现行国际风湿病学会修订的结缔组病诊断(分类)标准，未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue dis-ease，UCTD)。美国胸科学会修订的 UCTD 的建议诊断标准10;类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，A)。2010 年美国风湿病学会(American college ofrheumatology，AC)和欧洲抗风湿病联盟(the Europeanleague against rheumatism，EULA)提 出 的 诊 断 标准11;干燥综合征(sjogren syndrome，SS)。2012 年AC 提出的 SS 诊断标准12;系统性红斑狼疮(sys-temic lupus erythematosus，SLE)。2019 年 EULA/AC推荐的分类标准 13;皮肌炎/多肌炎(polymyositis anddermatomyositis，PM/DM)。2016 年 AC/EULA 提出的 PM/DM 诊断标准 14;系统性硬化症(systemic scle-redema，SSc)。2013 年 AC/EULA 提 出 的 诊 断 标准 15;ANCA 相关性血管炎(anti neutrophil cytoplas-mic antibody associated vasculitis，AAV)。2012 年 chapelhill 会议提出的分类标准 16。排除标准:存在肝炎、艾滋病等传染性疾病;妊娠及哺乳期妇女;合并肺恶性肿瘤、肿瘤术后放疗等其他原因引起的 ILD;合并有精神障碍性疾病、不愿意配合本研究者。1 3方法1 3 1血清 KL 6 检测嘱上述研究对象禁食 10 h以上，采集肘部静脉血，收集到促凝真空管中，并在收集后 2 h 内以 4 000 r/min 的转速离心5 min，获血清标本3 5 mL 放置于 80冰箱冻存，6 个月内进行检测。采用乳胶凝集比浊法测定血清 KL 6 值。试剂盒购自积水医疗科技有限公司。检测仪器为全自动生化分析仪，由日本积水生产，型号为 BL0ELAB AS 160。1 3 2肺 HCT 的临床评估每位入组病例入院 1周内均进行肺部 HCT 检查，由 1 位对患者临床信息不知情的放射科副主任医生采用国际通用的(scoringsystem)半定量 HCT 检测方法对 ILD 累及的范围进行 HCT 分级(1 级，累及范围25%;2 级，25%累及范围50%;3 级，50%累及范围75%;4 级，75%累及范围100%)17 18。根据 HCT 表现将CTD ILD 组患者分为急性组(以斑片状影、磨玻璃样改变等渗出性病变为主者)和慢性组(以纤维条索状、网格状及蜂窝状改变等纤维化病变为主者)19。患者肺部是否感染根据美国胸科协会制定的肺部感染诊断标准确定20。1 4统计学方法采用 SPSS 24 0 进行统计分析，计量资料符合正态分布的使用 x s 表示，多组间均数比较采用方差分析，进一步两两多重比较采用 LSD t 检验;偏态分布资料用 M(P25，P75)表示，两组间比较采用Wilcoxon 检验，多组间比较采用 Kruskal Wallis H 检验，进一步采用 Bonferroni 法校正显著性水平的事后两两比较;计数资料以例(%)表示，组间比较采用 2检验。相关性分析采用 Spearman 相关分析;多因素分析采用多元线性回归分析。采用受试者工作特征(receiver op-erating characteristic，OC)曲线分析 KL 6 预测 CTD 82郑倩倩等:血清 KL 6 水平与常见结缔组织病并发肺间质病变的关系研究第 44 卷第 1 期2023 年 1 月ILD 的诊断效能。以 P 005 为差异有统计学意义。2结果2 1CTD 患者所患疾病构成在 CTD ILD 组中，A 患者 41 例(35 3%)，SLE 患者 21 例(18 1%)，SS患者 15 例(12 9%)，重叠结缔组织病患者 21 例(18 1%)，其他结缔组织病患者(PM/DM、SSc、AAV、UCTD 等)18 例(15 5%)。在 CTD NILD 组中，A患者 20 例(28 2%)，SLE 患者 16 例(22 5%)，SS 患者 15 例(21 1%)，重 叠 结 缔 组 织 病 患 者 7 例(9 9%)，其他结缔组织病患者(PM/DM、SSc、AAV、UCTD 等)13 例(18 3%)。两组患者疾病构成差异无统计学意义(2=5 183，P=0 269)。2 2CTD ILD 组、CTD NILD 组及对照组血清KL 6 水平比较CTD ILD 组、CTD NILD 组及对照组血清 KL 6 水平分别为 251 40(75 95，517 87)U/mL、86 30(38 60，145 90)U/mL、49 70(18 75，76 00)U/mL，3 组患者血清 KL 6 水平差异有统计学意义(H=58 464，P 0 001)。进一步行多重比较结果显示，CTD ILD 组血清 KL 6 水平较 CTD NILD组及对照组升高，差异有统计学意义(P 0 001)。进一步分析发现，各病种血清 KL 6 水平 CTD ILD 组均高于 CTD NILD 组，差异均有统计学意义(P 0 05)。见表 1。表 1不同类型 CTD 患者 ILD 组与 NILD 组间血清 KL 6 水平比较 M(P25，P75)，U/mL疾病CTD ILD 组(n=116)CTD NILD 组(n=71)Z 值P 值类风湿性关节炎206 00(41 70，331 90)79 20(33 90，143 78)2 4740 013系统性红斑狼疮241 70(71 50，380 40)104 05(28 83，161 50)2 2690 023干燥综合征601 70(84 80，975 30)92 50(37 50，139 50)2 7170 006重叠结缔组织病269 80(128 00，508 15)75 30(38 20，106 70)2 3080 020其他结缔组织病294 85(78 98，966 80)90 50(46 50，155 25)2 2820 022注:CTD ILD 为结缔组织病并发肺间质病变，CTD NILD 为结缔组织病无肺间质病变;CTD ILD 组类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮干燥综合征、重叠结缔组织病、其他结缔组织病例数分别为 41、21、15、21、18，CTD NILD 组类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮干燥综合征、重叠结缔组织病、其他结缔组织病例数分别为 20、16、15、7、13。2 3CTD ILD 患者急性组和慢性组血清 KL 6 水平比较根据 CTD ILD 患者 HCT 表现分为急性组71 例和慢性组 45 例。急性组患者血清 KL 6 水平为295 30(103 20，628 30)U/mL，慢性组患者血清 KL 6 水平为 155 50(43 45，345 95)U/mL。急性组血清KL 6 水平高于慢性组，差异有统计学意义(Z=2 582，P=0 010)。2 4CTD ILD 患者血清 KL 6 和 HCT 分级的相关性参照国际通用的(scoring system)半定量 HCT检测方法估计肺部受累的百分比21 对 CTD 患者 ILD程度进行分级，结果显示 CTD ILD 患者肺 HCT 分级越高，血清 KL 6 水平也越高，两者成正相关(r=0 681，P 0 05)。见图 1。注:1 为累及范围25%，2 为25%累及范围50%，3 为50%累及范围75%，4 为 75%累及范围100%。图 1CTD ILD 患者血清 KL 6 水平与 HCT 分级的关系2 5血清 KL 6 诊断 CTD ILD 的 OC 曲线分析通过本研究 CTD ILD 患者 116 例及 CTD NILD 患者 71 例血清 KL 6 水平进行 OC 曲线分析显示，曲线下面积为 0 773，95%CI:0 711 0 836。将 ILD 从CTD 中诊断出来的血清 KL 6 截断值为 207 8 U/mL，对应的的灵敏度为 56 0%，特异度为 98 2%，约登指数为 0 542。见图 2。图 2KL 6 诊断 CTD ILD 的 OC 曲线2 6CTD ILD 患者有无肺部感染时血清 KL 6 水平比较CTD ILD 组中患者肺部感染率高于 CTD NILD 组，差异有统计学意义(P 0 001)。见表 2。CTD ILD 患者血清 KL 6 水平在有肺部感染组高于92第 44 卷第 1 期安徽医学2023 年 1 月Anhui Medical Journal无肺部感染组，差异无统计学意义(P 0 05)。见表 3。2 7血清 KL 6 水平多元线性回归分析将 ILD 半定量 HCT 分级、急/慢性病变及有无肺部感染作为自变量，自变量赋值:ILD 半定量 HCT 分级 1 级=0，2级=1，3 级=2，4 级=3;CTD ILD 患者无肺部感染=0，有肺部感染=1;ILD 慢性病变=0，急性病变=1。将 CTD ILD 患者血清 KL 6 水平作为因变量，采用进入法进行多元线性回归分析，结果显示 CTD 患者HCT 分级所示的 ILD 累及范围是血清 KL 6 水平的主要影响因素。见表 4。表2CTD ILD 组与 CTD NILD 组肺部感染率比较 例(%)组别例数有肺部感染组 无肺部感染组2值P 值CTD ILD 组11662(534)54(46 6)CTD NILD 组7118(254)53(74 6)14 203 0 001注:CTD ILD 为结缔组织病并发肺间质病变，CTD NILD 为结缔组织病无肺间质病变。表3CTD ILD 中合并有肺部感染与无肺部感染时血清 KL 6水平比较 M(P25，P75)组别例数KL 6(U/mL)Z 值P 值有肺部感染组6226875(8625，66348)无肺部感染组5421485(5943，34945)1 7190086注:CTD ILD 为结缔组织病并发肺间质病变，KL 6 为涎液化糖链抗原。表 4CTD ILD 患者血清 KL 6 水平多因素线性回归分析项目偏回归系数标准误标准化回归系数P 值t 值VIF 值常量174 459HCT 分级288 19641 2760 5530 0016 9821 071急/慢性病变91 19586 8050 0820 2961 0511 048有无肺部感染55 84085 1700 0520 5130 6561 057注:CTD ILD 为结缔组织病并发肺间质病变，KL 6 为涎液化糖链抗原，HCT 为高分辨 CT，VIF 为方差膨胀因子。3讨论CTD ILD 早期表现隐匿，难以及时发现;活动期症状与合并肺部感染难以鉴别;终末期出现肺部间质纤维化难以逆转。急性患者及晚期患者易合并重症感染、呼吸衰竭等多种并发症，是 CTD 患者死亡的主要原因之一。在临床上，对于 A、SS、SLE 等常见 CTD 患者 ILD的发生情况尚无理想的临床诊断与鉴别诊断方法。血清 KL 6 是一种由 MUC1 编码的高分子量糖蛋白22。其最早被报道在癌症患者中表达水平升高，随后有学者发现血清 KL 6 在特发性肺纤维化、放射性肺炎、超敏性肺炎等其他原因引起 ILD 的患者中有明显升高23，本研究针对血清 KL 6 与 CTD ILD 的关系进行深入研究。本研究结果发现，CTD ILD 组患者血清 KL 6水平较 CTD NILD 组和对照组高;在 CTD ILD 组中，血清 KL 6 水平与 HCT 示 ILD 累及范围成正相关;且急性组血清 KL 6 水平较慢性组升高，可能与急性期患者病情活动性高，自身免疫反应攻击更多 型肺泡上皮细胞，血管通透性增加，使血清 KL 6 水平进一步升高有关。上述研究结果提示测定血清 KL 6 有望成为一项重要血清生物标志物用于临床诊断 CTD ILD及评估其病情严重程度。有研究24 报道，诊断癌症患者合并 ILD 时血清KL 6 水平截断值为500 U/mL，由于血清 KL 6 水平可能会受到其他肺部疾病的影响，如肺癌等其他可引起肺间质病变的因素，因此本研究排除合并肺恶性肿瘤、肿瘤术后放疗等其他原因引起的 ILD，通过 OC曲线分析得出，血清 KL 6 将 ILD 从 CTD 中诊断出的截断值为207 8 U/mL。CTD NILD 患者的血清 KL 6 平均水平为98 58 U/mL，1 级的 CTD ILD 患者的平均水平为10279 U/mL，2 级、3 级和 4 级的平均值依次为31913 U/mL、55630 U/mL 和1 11216 U/mL，相关性分析结果显示，CTD ILD 患者肺 HCT 分级与血清KL 6 水平成正相关。以上研究结果提示动态监测CTD 患者血清 KL 6 水平的变化，结合定期的肺HCT 检查有可能成为监测 CTD ILD 病情变化更为有效的方案。对 CTD ILD 患者血清 KL 6 水平与 HCT 分级、急/慢性病变、是否合并感染进行多因素回归分析进一步明确上述因素与 KL 6 的关系，结果发现其中HCT 所示的 ILD 的累及范围是血清 KL 6 水平的主要影响因素。综上所述，检测血清 KL 6 水平创伤小、易操作，费用相对较低。因此，血清 KL 6 有可能成为 CTD ILD 患者临床诊断及 ILD 严重程度评估的一项重要参考指标。本研究作为一项横断面病例对照研究，其涉及的病种较多，有的病种例数较少，未能进行分层分析。不同类型 CTD 患者 ILD 的发生率并不相同，其血清 KL 6表达水平有无差异，其对 CTD ILD 的诊断及病情严03郑倩倩等:血清 KL 6 水平与常见结缔组织病并发肺间质病变的关系研究第 44 卷第 1 期2023 年 1 月重程度评估的价值还有待于进一步深入研究;CTD 患者血清 KL 6 的动态变化及其与治疗反应和预后关系亦有待深入探索。参考文献 1 JEE A S，COTE T J Current andemerging drug therapies forconnective tissue disease interstitial lung disease(CTD ILD)J Drugs，2019，79(14):1511 1528 2 TEZCAN D，SIVIKAVA A，EGUN D，et al Evaluationof serum 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