心跳骤停后HIBI的发病机制及治疗进展_周珂芸.pdf

临床医学研究与实践2023 年 3 月第 8 卷第 7 期Pathogenesis and treatment progress of HIBI after cardiac arrestZHOU Keyun,YANG Yadong*(Huanggang Central Hospital Affiliated to Yangtze University,Huanggang 438000,China)ABSTRACT:Hypoxic-ischemic brain injury(HIBI)refers to diffuse ischemia and hypoxia of brain tissue caused byvarious causes,which leads to neurological dysfunction and even death of patients.HIBI after cardiac arrest is the mostcommon and typical.HIBI patients are often seriously ill,with a high mortality rate and a high disability rate of survivingpatients,which brings a huge burden to themselves,families and society.Therefore,it is very important to clarify thepathogenesis of HIBI,find reliable diagnosis and treatment methods,which is conducive to reducing the morbidity anddisability rate,reducing the occurrence of long-term sequelae.This article reviews the pathogenesis and treatment progressof HIBI after cardiac arrest.KEYWORDS:cardiac arrest;hypoxic-ischemic brain injury;multi-mode monitoring;target temperature management;neural stem cells transplantation心跳骤停后 HIBI 的发病机制及治疗进展周珂芸，杨亚东*（长江大学附属黄冈市中心医院，湖北 黄冈，438000）摘要：缺氧缺血性脑损伤（HIBI）是指多种病因引起的脑组织弥漫性缺血缺氧，进而导致患者神经功能障碍甚至死亡，以心跳骤停后 HIBI 最为常见和典型。HIBI 患者往往病情重，病死率高，存活患者致残率高，给自身、家庭及社会带来巨大的负担。因此，阐明 HIBI 的发病机制、发现可靠的诊断、治疗方法至关重要，有利于降低发病率和伤残率，减少远期后遗症的发生。本文主要就心跳骤停后 HIBI 的发病机制及治疗进展进行综述。关键词：心跳骤停；缺氧缺血性脑损伤；多模态监测；目标温度管理；神经干细胞移植中图分类号：R74文献标志码：A文章编号：2096-1413(2023)07-0191-04DOI:10.19347/ki.2096-1413.202307055作者简介：周珂芸（1994），女，住院医师，学士。研究方向：心脑肺复苏。*通讯作者：杨亚东，E-mail:.综述缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemic brain injury,HIBI）指脑急性缺氧导致氧的供应和利用不能满足脑组织代谢需求而造成的弥漫性脑组织损害，早期通常会发生意识障碍或昏迷，随后恢复或进展为脑死亡或持续植物状态。常见病因包括肺栓塞、麻醉意外、主动脉夹层、休克、窒息、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、癫痫发作、低血糖昏迷、中毒或颅脑外伤等，其中以心跳骤停后大脑的缺血缺氧性损伤最为常见和典型。根据 2022 年美国心脏协会（AmericanHeart Association,AHA）发布的最新心脏病和卒中统计数据，经治疗的院外心跳骤停存活率仅为 9%，而院内心跳骤停存活率仅 36%1，存活患者往往遗留严重的并发症。本文对最为典型的心跳骤停后 HIBI 的发病机制及治疗进展进行综述。1发病机制1.1 氧输送障碍心跳骤停导致全身多器官功能障碍，全身血流重分配机制无法正常运行，脑血流自主调节功能失效2。大脑营养储备极其有限，在脑血流停止几分钟内将发生低血糖和代谢障碍，导致神经细胞大量死亡3。1.2 细胞代谢紊乱氧输送减少导致三磷酸腺苷（adenosine triphosphate,ATP）减少、离子泵功能障碍，脑细胞不能维持细胞膜内外的离子浓度差，K+、Mg2+自细胞内逸出，Na+及 Ca2+进入细胞内，脑细胞的氧化代谢功能受到损害。细胞内钠内流引起兴奋性氨基酸过度释放，导致细胞毒性水肿，钙超量流入触发细胞死亡途径4，诱导神经细胞凋亡。1.3 血管内皮损伤脑缺血缺氧时血管内皮损伤，导致血脑屏障功能障碍、微循环障碍，加重细胞缺血5。脑血管阻力增加，同时血管内的水通过多孔的血脑屏障外渗，导致血管内血液黏稠、脑组织水肿，进一步加重脑损伤。1.4 氧自由基形成有临床研究显示，Ca2+快速流入导致线粒体肿胀和膜塌陷，引发细胞凋亡并产生氧自由基6。钙的流入触发一氧化氮合酶产生一氧化氮，通过氧自由基的形成和过氧亚硝酸盐的产生导致损伤。脑氧自由基会导致神经组织的氧化应激。线粒体在缺血期间发生功能障碍，可导致进一步的氧化应激7。自由基不仅会导致初始毒性，还会阻止神经元的恢复。1.5 脑自动调节功能受损缺氧时脑血管的自动调节功能降低，脑灌注受全身血压下降影响而减少；血管周围的细胞肿胀和血管内皮细胞水泡样变性，使脑血管管腔变窄甚至闭塞8。自主循环恢复191-临床医学研究与实践2023 年 3 月第 8 卷第 7 期后，脑仍呈低灌注状态，造成区域性缺血或梗塞，并且逐渐发展致脑实质不可逆性损害。1.6 炎症因子表达缺血诱导黄嘌呤氧化酶等酶的构象变化，并引发促炎介质的形成和促进白细胞/内皮细胞黏附相互作用的黏附分子的表达。脑缺血时，血脑屏障发生破坏，大量中性粒细胞流入脑缺血梗死及其周围区域9。损伤脑组织中的免疫细胞释放促炎细胞因子（即肿瘤坏死因子-和白细胞介素-1）以及自由基，从而增加炎症反应并上调细胞黏附分子的表达，促进白细胞生长和跨内皮迁移并介导炎症级联反应，导致进一步的脑损伤10。1.7 再灌注当脑组织由低灌注转移到再灌注时，会出现一系列病理生理改变，例如氧自由基大量增加，导致细胞膜分解、血脑屏障破坏和脑水肿加重；Ca2+内流使线粒体氧化磷酸化过程障碍，导致神经细胞代谢紊乱；兴奋性氨基酸如谷氨酸和门冬氨酸增加，使 Na+、Ca2+内流，导致神经细胞肿胀、死亡8，11。2病情及预后监测在多种机制的联合作用下，HIBI 起病后将出现脑水肿形成、微血栓形成和脑血流受限等多种异常病理状态，单一监测手段无法准确评估病情及预后，通过应用多种监测手段，获取脑氧合、脑血流、脑自动调节、脑电活动、颅内压、脑代谢等参数，整合数据后评估，可明确患者目前病情并进一步预测临床结局12。监测技术包括床旁监测（脑氧合监测、脑血流监测）、实验室检查、影像学检查、神经电生理监测等。2.1 床旁监测有临床研究显示，临床神经学检查是监测 HIBI 患者病情严重程度的最准确标准，但在临床中发现的变化往往较病理生理学迟滞，不足以发现和预防继发性脑损伤13-14，因此通过综合、全面、及时的床旁监测可在发生不可逆脑损伤之前发现早期神经功能恶化，快速评估患者病情，指导患者管理、监测治疗反应，早期发现不良反应，改善患者的预后。2.1.1 脑氧合监测。脑组织氧合与外周血氧饱和度并不相同，受脑血流、脑动静脉压差等影响，可通过正电子发射断层扫描、脑实质内氧传感器、核磁共振光谱、颈静脉球血氧饱和度监测、近红外光谱等测定，其中经正电子发射断层扫描测定氧摄取分数被认为是金标准。有研究通过在颅内置入微导管直接测量脑组织氧分压和颅内压、在颈内静脉置管监测颈内静脉氧分压，发现部分患者其颈内静脉氧分压及脑组织氧分压存在明显的梯度差，此类患者往往会出现继发性脑缺氧，提示预后不佳11。研究发现，通过逆行颈内静脉置管测定颈静脉球血氧饱和度可监测全脑氧合情况，同时研究发现颈静脉球血氧饱和度55%是需要临床干预的阈值14。研究认为，脑近红外光谱可作为趋势监测仪，监测患者实时脑氧饱和度是否偏离个人基线值，以便及时采取干预措施，降低不良临床事件的发生率15。Bhatia等16研究发现，脑缺血患者脑血管痉挛的发作与同侧近红外光谱信号下降趋势密切相关，且发作的严重程度与其下降程度呈正相关。2.1.2 脑血流监测。经颅多普勒超声可监测脑血流及脑血管痉挛，评估脑部血管反应性及脑血流流速，Bouzat 等17提出，经颅多普勒超声提示颅内动脉停搏时具有高度特异性，检查发现双侧或三种不同动脉中出现短暂的收缩期正向血流峰值伴舒张期血流逆转或消失是脑死亡的有效判断标准。2.2 实验室检查研究发现，HIBI 的严重程度随着血清神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase,NSE）浓度的增加而增加，且预后不良者的NSE 水平显著高于预后良好者。但使用NSE预测HIBI患者预后的精准阈值仍未确定。Endisch等18通过临床试验测定 NSE67.0 g/L 可能提示预后不佳，并且随病情进展，部分患者的 NSE 会进一步升高，可能提示复苏后二次损伤发生。2.3 影像学检查Endisch 等18研究发现，头颅计算机断层扫描计算灰白质比1.1 可能提示 HIBI 患者预后不佳，且通过解剖发现病情严重者其海马体及皮质往往损伤严重。有研究收集520 例院外心脏骤停患者自主循环恢复后 2 h 内的头颅计算机断层扫描影像资料，发现超早期神经影像学异常与神经系统预后不良和死亡密切相关19。磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）是临床常用的影像学检查方法，能早期敏感反映脑缺氧所致的脑水肿，能够明确本病的损伤部位、范围及与周围结构的关系，在早期诊断及预后评价中具有重要意义。其中弥散加权成像（diffusion weighted imaging,DWI）MRI 发现，10%的脑组织中表观弥散系数（apparent diffusion coefficient,ADC）65010-6mm2/s 提示患者预后不佳20-21。研究发现，皮质灰质、海马体、尾状核、壳核和丘脑在预后不良的患者中往往损伤严重，随病情进展，上述区域 ADC 通常呈下降趋势21。Peckham 等22研究发现，低 b 值 DWI 或许可以排除镇静等干扰早期诊断脑死亡。2.4 神经电生理监测Peckham 等22研究显示，脑电图是预测患者预后的有效指标，呈全面抑制提示病情最为严重，其次是爆发-抑制和叠加在抑制背景上的普遍周期性放电。研究发现，心跳骤停后 24 h 内的脑电图具有较强的临床预测价值23，脑电图呈复杂性、规律性变化，提示患者预后较好，而癫痫样放电指向预后不良。Endisch 等18研究发现，体感诱发电位也可作为该病的预后指标之一，HIBI 患者病情的严重程度随体感诱发电位的升高而降低。192-临床医学研究与实践2023 年 3 月第 8 卷第 7 期3治疗进展HIBI 的病因复杂，目前除亚低温治疗作为公认有效的治疗方法外，尚无统一的治疗方案，其一般治疗包括维持内环境稳定、降低颅内压、营养神经、早期康复治疗、防治并发症等。目前国内外公认，实施亚低温治疗时，维持3336 为宜，由于低体温具有降低心率等常见并发症，进一步探索亚低温治疗的时间窗、患者是否真实获益，规范亚低温治疗方案的实施，减少不良反应的发生，具有一定的必要性。此外，通过检索文献发现，包括神经干细胞移植、高压氧等在内的新型神经保护治疗措施可能对特定病因的 HIBI 患者有益。3.1 目标体温管理1987 年由 Busto 等24首次提出了全身亚低温脑保护概念。此后经临床研究证实，低温可以有效改善 HIBI 患者神经功能预后，具有明确的脑保护作用25。亚低温治疗的作用包括防止线粒体功能障碍、明显降低机体的能量代谢、改善脑葡萄糖的使用、减少 p53 及肿瘤坏死因子-等促细胞凋亡介质来预防凋亡以及增加抗凋亡蛋白如 B细胞淋巴瘤/白血病-2 的表达等。同时，亚低温还会在哺乳动物中诱导一部分应激反应蛋白，包括冷休克 RNA 结合基序蛋白 3，RNA 结合基序蛋白 3 通过多种细胞和分子机制在各种压力条件下具有神经保护作用，例如通过RTN3 维持突触可塑性26，抑制聚 ADP-核糖聚合酶裂解，以及抑制内质网状应激诱导的细胞凋亡27，还在脑室下区和颗粒下区这两个持续性成人神经发生区域中刺激神经元分化和抑制缺氧缺血诱导的细胞凋亡。在治疗的同时，低体温可能导致心动过缓、肌肉震颤、低血压、凝血功能障碍等并发症，因此采用靶向目标温度管理至关重要28。近年来，临床医生普遍将 3336 作为合适的目标温度29。Sandroni 等28发现，将体温控制在 33 和正常体温相比，临床结局无明显差异，因此针对 HIBI 患者的目标体温管理策略由既往的亚低温治疗已变化为避免发热（体温37.7 ）至少 72 h。3.2 神经干细胞（neural stem cells,NSC）疗法NSC 疗法可分为两类，分别是外源性神经干细胞移植30和内源性神经干细胞的自我修复。多项研究表明，NSC移植在治疗缺氧缺血性脑病中是有效的31-32。NSC 移植方式包括颅内立体定向移植、血管内途径及脑脊液途径33。目前尚无准确的移植时机，一般选择在病后 24 h 内完成移植，一项针对大鼠的实验发现，缺氧缺血后 3 h 进行 NSC移植可能是最佳时机34。但也有研究表明，NSC 的延迟移植（病后 10 d）仍然可以改善长期功能恢复并减少脑损伤的发生32。对成人而言，NSC 移植对于卒中35、创伤36等病因导致的神经系统损害有明确效果。其作用方式主要包括以下几点。NSC 分化为多种类型的成熟神经元、星状细胞、少突胶质细胞，修复、取代缺损的神经细胞，重建损伤结构（血管、神经环路），恢复其完整性。通过“旁观者效应”分泌各种因子，发挥神经保护作用、免疫调节和抗炎作用，减少细胞凋亡，促进内源性血管内皮和神经再生37，如通过促进脑源性神经营养因子、血管内皮生长因子（vascularendothelial growth factor,VEGF）等的生成，可促进新生血管生成，为神经功能的恢复提供充足的血供。NSC 分泌的VEGF 主要通过激活星形胶质细胞中的磷脂酰肌醇 3-激酶蛋白激酶 B 通路来上调谷氨酸转运蛋白 1 的表达，进而降低细胞外的谷氨酸浓度，改善神经功能损伤，抑制VEGF 则会使 NSC 的神经保护作用显著下降。MSC 移植减少了炎症反应的发生、抑制了胶质细胞的增生，且促进了室管膜下区内源性 NSC 的增殖和迁移，整体提高了神经细胞的修复能力38。移植 NSC 在宿主体内的情况是对干细胞治疗安全性与有效性的重要评估内容，移植后细胞位置的不确定性是治疗中存在的主要问题，因此需要长期、安全有效且无创的体外监测手段39。MRI 具有多种优点，是监测移植细胞的理想方法，在临床诊断方面应用广泛。超顺磁性纳米颗粒（superparamagnetic iron oxide nanoparticles,SPIONs）具有对比度高、毒性低、生物相容性好等优点，是目前常用的细胞标记 MRI 示踪剂40-42。近年来，MRI 与 SPIONs 的联合应用已被提出作为监测植入体内的干细胞分布和迁移的金标准33。4小结与展望HIBI 的病因较为复杂，其发病机制主要包括氧输送障碍、细胞代谢紊乱、血管内皮损伤、氧自由基形成、脑自动调节功能受损等，临床神经学检查是评估病情的最准确指标，但往往较为迟滞，不够理想。多模态监测是目前认为较为可靠、准确的方法，由于监测指标复杂，可联合 23种方法进行分析，如近红外光谱和 MRI 分析其对预后的影响。目前对于 HIBI，暂无特异性的治疗方案，一般以维持内环境稳定、降低颅内压、防治并发症等作为治疗手段。维持体温37.7 至少 72 h 是最新的目标温度管理策略。NSC 移植或许能改善患者预后，但其最佳时间窗尚存争议。参考文献：1 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