学术讨论—丹红牡丹花-步长制药.docx

步长 丹红部 洪万里第三章 步长倍通丹红注射液市场推广一、主要竞争产品：品种成分/功能主治用法用量社保厂家规格脉络宁成分：金银花、牛膝、石斛、玄参功效：养阴清热，活血化瘀。用于脉管炎、动脉硬化性闭塞症、脑血栓形成及后遗症、多发性大动脉炎、四肢急性动脉栓塞症、糖尿病坏疽、静脉血栓形成及血栓性静脉炎等静滴10ml-20ml /次,1次/日，10-14天/疗程甲类独家产品金陵药业10ml*10冠心宁注射液成分：丹参、川芎功效：活血化瘀，通脉养心。用于冠心病心绞痛静滴10ml-20ml /次,1次/日非7个批文6家神威药业山西恒大山西亚宝2ml10ml血塞通注射液成分：三七总皂甙功效：活血化瘀、止痛。适用于急性脑病如脑血栓、冠心病、心肌梗塞等静滴200-400mg/次,1次/日甲类41个批文云南植物三九万荣吉林东北虎2ml:100mg5ml:250mg10ml:250mg灯盏细辛注射液成分：灯盏花功效：活血化瘀，通络止痛。治疗闭塞性脑血管疾病所致瘫痪、脑出血所致后遗症及缺血性脑血管病静注20-40ml/次,1次/日乙类2个批文独家云南生物谷灯盏花10ml:45mg2ml:9mg血栓通注射液成分：三七提取物功效：活血化瘀；扩张血管，改善血液循环。用于视网膜中央静脉阻塞，脑血管病后遗症，内眼病，眼前房出血静滴2-5ml/次，1-2次/日乙类11个批文丽珠利民哈尔滨圣泰2ml:70mg5ml:175mg疏血通注射液成分：水蛭、地龙功效：活血化瘀、通经活络，用于瘀血阻络所致缺血性中风病，症见半身不遂、口舌歪斜、语言蹇涩。适用于急性期脑梗塞见上述表现者静滴6ml/日非独家产品牡丹江友博2ml*10红花注射液成分：红花功效：活血化瘀。用于治疗闭塞性脑血管疾病，冠心病，脉管炎静滴脑血管病15ml/次,1次/日冠心病5-20ml/次,1次/日非27个批文，15家神威药业雅安三九哈尔滨圣泰5ml 20ml丹参注射液成分：丹参功效：活血化瘀，养心通脉，用于胸痹血瘀症候，如胸闷、心悸、心绞痛等。亦可用于脑卒中后遗症静滴10ml/次, 1次/日乙类101个批文，不少于60家生产神威药业雅安三九正大青春宝2ml 10ml苦碟子注射液剪刀股（苦荬菜）静滴10-40ml/次,1次/日乙类2个批文，2家沈阳双鼎通化华夏10ml 20ml 40ml舒血宁注射液银杏叶提取物-12个批文，7家神威药业黑龙江珍宝岛三九万荣2ml 5ml银杏达莫注射液化学药（银杏总黄酮 +双嘧达莫 ）静滴10-25ml /次，2次/日-10个批文，5家贵州益佰5ml 10ml二、丹红功效活血化淤，通脉舒络。用于淤血闭阻所致胸痹及中风，证见胸痛，胸闷心悸，口眼歪斜，语言蹇涩，肢体麻木，活动不利等症。适于冠心病、心绞痛、心肌梗塞，淤血型肺心病，缺血性脑病、脑血栓。亦可用于眼、肾、肝、骨等科别相关疾病。三、丹红产品定位“数字中药，安全双效”数字中药：中药GAP生产基地；日韩提取设备与一流萃取工艺；微机数字化质量控制系统；全程指纹图谱技术应用。安全双效：丹参、红花为经典药物，安全性高；微机数字化质量控制系统和全程指纹图谱技术确保安全；急毒、长毒实验及临床验证提供安全证据；丹参、红花药性相辅，具有很强协同作用。四、丹红主要推广科室及适应症神经内科：脑血栓、脑栓塞、脑动脉粥样硬化、椎基底动脉供血不足、短暂性脑缺血发作等；心内科：冠心病、心绞痛、心肌梗塞、肺心病、高脂血症、心脏人工瓣膜置换术后、冠心病介入后药物支持；肾内科：急慢性肾小球肾炎、肾静脉血栓、肾病综合征；外 科：血栓闭塞性脉管炎、血栓性静脉炎、术后防血栓形成；内分泌：糖尿病合并血管病变；眼 科：视网膜血管阻塞、眼底动脉硬化；肝病科：肝炎、肝腹水、肝硬化；老干科/康复科：相关疾病的预防、治疗与康复；急诊科：相关病人临时医嘱。医生对于药物适用范围，首先看说明书；对于说明书不能涵盖的适应症，看相关临床报告；二者都不具备的，根据临床经验和药物的作用机理来推断和延伸使用外延，如说明书上未列“视网膜血管阻塞”，厂家也暂未提供相关临床试验报告，但根据其活血化淤的功效特点，在理论上就可以应用。当然，公司也将及时提供丹红对多种适应症的临床观察报告。五、主要病种推荐使用方法缺血性脑血管病：步长倍通丹红注射液30ml，加入5%葡萄糖注射液250ml，静脉滴注，1次/天，15天为一疗程。冠心病：步长倍通丹红注射液20ml，加入5%葡萄糖注射液250ml静脉滴注，1次/天，10-14天一疗程。肺心病：步长倍通丹红注射液20ml，加入加入5%葡萄糖注射液250ml静脉滴注，1次/天，7-10天为一疗程。肾病综合征：步长倍通丹红注射液20ml，加入5%葡萄糖注射液100ml静脉滴注，1次/天，14天为一疗程，疗程结束停3-5天后进行下一个疗程，连续使用4个疗程。如同时使用低分子右旋糖酐，在静脉滴注前应询问有无过敏史，并在滴注过程中控制滴速且随时监护。视网膜血管阻塞：步长倍通丹红注射液40ml，加入5%葡萄糖注射液250ml，静脉滴注，1次/天，15天为一疗程，作为治疗后期用药。慢性肝炎：步长倍通丹红注射液20ml，加入5%葡萄糖注射液100ml-250ml静脉滴注，1次/天，60天为一疗程。六、重点名词解释1，数字中药“数字中药”就是以传统中医辩证施治为指导，采用现代计算机技术、植物化学、分析化学、药理学等学科理论和科技方法，对中药的种植、提取、制备及检测等全过程进行数字化控制，使其质量稳定可控，保证临床安全有效。具体到丹红而言，数字中药主要体现在GAP药源基地、一流的提取和制剂工艺、微机数字化质量控制系统和全程指纹图谱技术的应用。 2，中药指纹图谱是国际认可的现代分析技术。它以图谱的形式全面反映中药所含化学成分的种类和数量。采取这一技术，可有效控制中药质量，保证中药制剂质量的均一稳定，它具有整体、宏观等特点，能提供反映中药特征的丰富信息。中药材或中成药经适当处理后，采取一定的分析手段，得到能够标定该中药材、中成药特性的共有峰的图谱。它具有两个基本属性,即整体性和模糊性。整体性是指要把所得指纹图谱作为一个整体进行考察，而不是孤立地看其中某个单峰的有无、高低来判断中药材或中成药的质量；模糊性是指个体样品本身就存在着差异，难以精确地进行测量和分析，绝大多数的指纹图谱也存在着模糊性，不能保证在所得的指纹图谱中每一个峰都没有重叠，而且也不能保证所得的图谱包含样品的所有特征，不同的实验条件下所得的图谱会有很大的差异。在指纹图谱中，只要能圈定图谱中关键部分，就可对样品进行质量控制。3，GAP 中药材生产质量管理规范的简称，是为确保中药材的质量而定。该规范要求中药生产从生态环境、种植到栽培、采收到运输、包装，每一个环节都要处在严格的控制之下。该规范经国家药监局发布，2002年6月1日施行。丹红的原料分别来自于步长集团丹参及红花GAP药源基地。4，GMP 药品生产质量管理规范的简称，是为保证药品在规定的质量下持续生产的体系。目的是为把药品生产过程中的不合格危险降低到最小。 GMP有80多项认证规则，包括药品标签、使用说明书、残损药物的处理等方面的200多项检查项目，涉及软硬件及管理多项内容，实施GMP是一项复杂且耗资巨大的系统工程。国家药监局规定，2004年7月1日起，凡未取得药品制剂或原料药GMP证书的生产企业一律停产。5，四气五味药物都具有一定的性和味。性与味是药物性能的一个方面。自古以来，各种中药书籍都在每论述一药物时首先标明其性味，这对于认识各种药物的共性和个性，以及临床用药都有实际意义。药性是根据实际疗效反复验证然后归纳起来的，是从性质上对药物多种医疗作用的高度概括。至于药味的确定，是由口尝而得，从而发现各种药物所具不同滋味与医疗作用之间的若干规律性的联系。因此，味的概念，不仅表示味觉感知的真实滋味，同时也反映药物的实际性能。寒、热、温、凉四种药性，古时也称四气。其中温热与寒凉属于两类不同的性质。而温与热，寒与凉则分别具有共同性；温次于热，凉次于寒，即在共同性质中又有程度上的差异。对于有些药物，通常还标以大热、大寒、微温、微寒等词予以区别。此外，还有一些平性药，是指药性寒、热之性不甚显著、作用比较和缓的药物。其中也有微寒、微温的，但仍未越出四性的范围；所以平性是指相对的属性，而不是绝对性的概念。五味，就是辛、甘、酸、苦、咸五种味。由于每一种药物都具有性和味，因此，两者必须综合起来看。例如两种药物都是寒性，但是味不相同，一是苦寒，一是辛寒，两者的作用就有差异。反过来说，假如两种药物都是甘味，但性不相同，一是甘寒、一是甘温，其作用也不一样。所以，不能把性与味孤立起来看。6，升降沉浮由于各种疾病在病机和证候上，常常表现出向上（如呕吐、喘咳）、向下（如泻利、崩漏、脱肛），或向外（如自汗、盗汗）、向内（如表证不解）等病势趋向，因此，能够针对病情，改善或消除这些病证的药物，相对说来也就分别具有升降浮沉的作用趋向。这种性能，可以纠正机体功能的失调，使之恢复正常，或因势利导，有助于祛邪外出。升和降，浮和沉都是相对的，升是上升，降是下降，浮表示发散，沉表示泄利等作用。一般具有升阳发表、祛风散寒、涌吐、开窍等功效的药物，都能上行向外，药性都是升浮的；而具有泻下、清热、利尿渗湿、重镇安神、潜阳熄风、消导积滞、降逆、收敛及止咳平喘等功效的药物，则能下行向内，药性都是沉降的。药物升降浮沉的性能与药物本身的性味有不可分割的关系，能升浮的药物大多具有辛、甘味和温、热性；能沉降的药物大多具有酸、苦、咸、涩味和寒、凉性。7，组织纤溶酶原激活物（t-PA）t-pA是由血管内皮细胞分泌的纤溶酶原激活物之一，它对纤维蛋白亲合力很强，能在纤维蛋白上激活纤溶酶原，溶解血栓，保证血流通畅；但若t一pA活性过高，则会导致纤溶亢进。8，NADPH氧化酶全称为尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶。活性氧（ROS）是调节血管结构和功能状态的重要信号分子，血管内皮细胞、平滑肌细胞和动脉外膜细胞等均可产生活性氧，活性氧过多却是动脉粥样硬化的危险因素之一。体内有多种酶参与了活性氧的生成，研究表明NADPH氧化酶目前被认为是血管内生成活性氧的主要酶体，NADPH氧化酶参与了动脉粥样硬化的发生和发展过程。 NOX（NADPH oxidase）是NADPH的同工酶，现已发现的NOX家族有NOX1、NOX2、NOX3、NOX4、NOX5等成员。在血管细胞中，内皮细胞主要表达NOX4，是血管细胞活性氧的主要来源。最新的研究表明NADPH氧化酶和新发现的NOX蛋白家族与动脉粥样硬化的发生及其病灶的严重程度密切相关。主要表现在：损伤血管内皮、促进低密度脂蛋白的氧化和加速动脉粥样硬化的发展。9，自由基自由基有多种,如氧自由基和羟自由基 ,是指那些最外层电子轨道上含有不配对电子的原子、离子或分子。自由基具有高度的氧化活性它们极不稳定,活性极高,它们攻击细胞膜、线粒体膜,与膜中的不饱和脂肪酸反应，造成脂质过氧化增强。脂质过氧化产物（MDA等）又可分解为更多的自由基，引起自由基的连锁反应。这样，膜结构的完整性受到破坏，引起肌肉、肝细胞、线粒体、DNA、RNA等广泛损伤从而引起各种疾病，诸如炎症、癌症、扩张性心肌病、老年性白内障、哮喘等疾患。因此自由基是人体疾病、衰老和死亡的直接参与和制造者。10，动脉粥样硬化（AS）指动脉某些部位的内膜下有脂质沉积，同时有平滑肌细胞和纤维基质成分的增殖，逐步发展形成动脉硬化性斑块，斑块部位的动脉壁增厚、变硬，斑块内部组织坏死后与沉积的脂质结合，形成粥样物质，故称粥样硬化。病理学术语。11，静息心电图是指在安静状态下应用心电图机记录的心电图也就是我们临床医生应用最广泛的心电图。标准的静息心电图包括12个记录导联记录到的心电图，基本上可以反映心脏每一个部位的心肌电活动情况。12，心电图ST-T心电图ST-T是指心电图中的ST段和T波。通常这表示了心脏心室肌的电恢复到静息状态的过程。很多因素都能影响到心电图ST-T，但最常见的影响因素是心脏的供血，因而临床医生常常将心电图的ST-T改变与心肌供血不足相联系。13，心肌耗氧指数心肌氧耗的多少由心肌张力、心肌收缩情况和心率所决定。反映心肌作功或氧需求的心肌氧耗指标心肌耗氧指数通常以 “心率x收缩压”的形式表示，亦称“二重乘积”。14，红细胞压积血液中的成分可分为有形成分和血浆两个部分组成。血液中的有效成分包括红细胞、白细胞、血小板等，而红细胞占有形成分中的绝大部分，其他成分几乎可以忽略不计。当应用离心技术将血液中的有形成分与血浆分离的时候，测定出血液中的有形成分占血液中的比例，我们把它叫做红细胞压积。15，神经功能缺损 脑卒中病人的康复治疗过程中，了解疾病的发展规律，并能依据病损情况，评估患者的预后是非常重要德。神经功能缺损就是一种评估脑卒中病人康复状况的一项指标。我国于1988年制定了脑卒中患者临床神经功能缺损评分标准，根据病人神经功能缺损评分作为神经功能缺损的依据，以此来确定病人的恢复状况和预后前景。16，热原与热原反应医院临床在使用药品注射剂时，常有发生冷感、寒战、发热、头痛、恶心、呕吐、肤色灰白、休克、严重时导致死亡，这种症状称为热原反应。 对于热原，目前国内外仍未有统一的认识，但从国内外文献报道中，一个共同的意见，都普遍认为：它是指细菌内毒素的脂多糖。欧洲药典委员会副主席提出：“严格地讲，不是每一种热原都具有脂多糖的结构，但所有已知的细菌内毒素脂多糖都有热原活性”。在药品生产质量管理规范条件下，药品生产的质量控制一般可以接受的观点是：不存在细菌内毒素意味着不存在热原。17，细菌内毒素 细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上的一种脂多糖和微量蛋白的复合物，它的特殊性不是细菌或细菌的代谢产物，而是细菌死亡或解体后才释放出来的一种具有内毒素生物活性的 物质。其化学成分广泛分布于革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、布氏杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌、沙门氏菌等）及其它微生物（如衣原体、立克次氏体、螺旋体等）的细胞壁层的脂多糖，其化学成份主要是由O-特异性链、核心多糖、类脂A三部分组成。18，过敏反应过敏反应是指已免疫的机体在再次接受相同物质的刺激时所发生的反应。反应的特点是发作迅速、反应强烈、消退较快；一般不会破坏组织细胞，也不会引起组织损伤，有明显的遗传倾向和个体差异。引起过敏反应的物质叫做过敏原，如花粉、室内尘土、鱼、虾、牛奶、蛋类、青霉素、磺胺、奎宁等。有些人接触到过敏原时，在过敏原的刺激下，由效应B细胞产生抗体。这些抗体吸附在皮肤，呼吸道或消化道黏膜以及血液中某些细胞的表面。当相同的过敏原再次进入机体时，就会与吸附在细胞表面的相应抗体结合，使上述细胞释放出组织胺等物质，引起毛细血管扩张、血管壁通透性增强，平滑肌收缩和腺体分泌增多等，上述反应如果发生在皮肤，则出现红肿、寻麻疹等；如果发生在呼吸道，则出现流涕、喷嚏、哮喘、呼吸困难等；如果发生在消化道，则出现呕吐、腹痛、腹泻等。个别病情严重的，可因支气管痉挛，窒息或过敏性休克而死亡。由于过敏反应是机体接触过敏原而引起的，因此找出过敏原，并且尽量避免再次接触该过敏原，是预防过敏反应发生的主要措施。如果自己不能找出过敏原，可由医生用医学方法检测出来，已发生过敏反应的，应及时去医院诊断治疗。七、丹红产品知识问答问：丹红使用是否安全？答：丹参和红花是应用多年的经典药物，在原料和生产质量保证的前提下，本身是非常安全的。丹红药材全部来自GAP基地，从源头上确保安全性；采用先进设备和工艺进行提取和制剂生产，确保生产过程的安全性；采用微机数字化质量控制体系和全程指纹图谱技术，确保成品制剂安全性。产品急毒和长毒试验以及大量临床应用，均未发现有严重不良反应。因此，丹红的安全性是较高的。 当然，中药针剂发生不良反应的原因较复杂（见前面介绍），为慎重起见，建议不要与其他药物合用（如低分子右旋糖酐等），对于高敏病人，建议用0.1ml丹红进行皮试。问：丹红的价格为什么比较高？答：大家对中药针剂最关心的是质量和安全性，丹红在这方面下了很大功夫，从GAP药源基地到生产到质量控制，采取了一系列数字化保障手段，成本较高。此外，作为效果显著的独家品种，和同类产品如舒血通、灯盏细辛相比，每日最高消费并不是最高的。而且丹红目前是医保品种，也减轻了很多患者负担。问：丹红中医理论基础是什么？答：源于赵步长教授两大理论，即“脑心同治”“供血不足乃万病之源”，因此内部也叫丹红为“脑心通注射液”。问：丹红的疗程多长？答：10-14天。问：医院已有丹参和红花，医生认为丹参和红花合用不就跟丹红作用一样么？答：首先，丹参和红花的质量和安全性是与药材来源及工艺、质控密切相关的，不同厂家产品合用其安全性很难保障。丹红原材料均来自于步长GAP药源基地且采用一流的提取和制剂工艺生产，并用数字化系统进行质量控制；其次，丹红不等于丹参和红花简单的相加，其配比和提纯都有严格要求，相关的配伍实验结果也表明其疗效的差异性。此外，丹红药效学作用是作为一个整体来研究的，研究结果也表明其疗效优于丹参注射液和红花注射液的简单加和。问：如果发现个别色差大的丹红，是否可使用？答：不可以。过度深色是由于运输不当安瓿产生微缝，药液受氧化所致，不可以再使用，应按相关流程向公司退换。问：丹红使用需要注意什么？答：用法用量上，根据临床实际使用经验，向医生推荐的用法是一次20-40ml，加入到5%葡萄糖注射液250ml液体中，如有液体量限制的，可加入到100ml5%的葡萄糖注射液中缓慢静滴。 此外，丹红使用中，除了孕妇禁用外，还有几个注意事项：一是过敏体质的病人慎用；二是有出血倾向的病人慎用；还有就是对本品成分过敏者慎用。八、不良反应报告程序中药注射剂在临床中的不良反应是普遍关注的焦点。其主要成因前篇已作介绍，一般而言，对于品牌厂家，质量问题导致的不良反应并不多，往往是应用过程中多种复杂原因引起的。作为一个负责任的厂家，公司要求办事处必须在第一时间将市场发生的任何不良反应反馈到公司。具体操作程序见以下汇报流程图。其中，不良反应事态分级参照以下标准：一级：不良反应较为轻微，如一过性皮疹或其他轻微反应，停药后即可恢复，不会对患者造成严重后果。二级：不良反应程度中等，虽停药但已对患者造成一定程度损害，如持续性皮疹、较严重的热原反应等。三级：不良反应后果严重，患者出现过敏性休克，甚至死亡。按颜色划分，一级为黄色警报，二级为橙色警报，三级为红色警报。内容总结（1）第三章 步长倍通丹红注射液市场推广一、主要竞争产品：二、丹红功效活血化淤，通脉舒络（2）第三章 步长倍通丹红注射液市场推广一、主要竞争产品：二、丹红功效活血化淤，通脉舒络（3）七、丹红产品知识问答问：丹红使用是否安全（4）答：源于赵步长教授两大理论，即“脑心同治”“供血不足乃万病之源”，因此内部也叫丹红为“脑心通注射液”