学术讨论—第六章3降血脂药zhiyao09.ppt

第六章第六章 3 3 降血脂药降血脂药 概述概述(i sh)(i sh)动脉粥样硬化及冠心病与血脂含量尤其是胆固醇及甘油三酯含量过高、脂质代谢紊乱有密切关系，故控制高血脂是防治动脉粥样硬化和冠心病的重要措施之一。第一页，共八十五页。当血脂长期升高后，血脂及其分解产物将逐渐沉积于血管当血脂长期升高后，血脂及其分解产物将逐渐沉积于血管当血脂长期升高后，血脂及其分解产物将逐渐沉积于血管当血脂长期升高后，血脂及其分解产物将逐渐沉积于血管(xugun)(xugun)(xugun)(xugun)壁上，并伴有纤维组织生成，使血管壁上，并伴有纤维组织生成，使血管壁上，并伴有纤维组织生成，使血管壁上，并伴有纤维组织生成，使血管(xugun)(xugun)(xugun)(xugun)通道变窄，弹性变差，通道变窄，弹性变差，通道变窄，弹性变差，通道变窄，弹性变差，最后可导致血管最后可导致血管最后可导致血管最后可导致血管(xugun)(xugun)(xugun)(xugun)堵塞。高血脂与动脉硬化密切相关。利用堵塞。高血脂与动脉硬化密切相关。利用堵塞。高血脂与动脉硬化密切相关。利用堵塞。高血脂与动脉硬化密切相关。利用降血脂药可以减少血脂含量，防止动脉粥样硬化、预防冠心病。降血脂药可以减少血脂含量，防止动脉粥样硬化、预防冠心病。降血脂药可以减少血脂含量，防止动脉粥样硬化、预防冠心病。降血脂药可以减少血脂含量，防止动脉粥样硬化、预防冠心病。第二页，共八十五页。血脂血脂 Blood-Lipid第三页，共八十五页。血脂血脂 Blood-Lipid第四页，共八十五页。血脂血脂 Blood-Lipid第五页，共八十五页。高血脂高血脂发福发福?心脑血管疾病心脑血管疾病肥胖肥胖使仪态不美，丧失自信使仪态不美，丧失自信严重危及生命严重危及生命(shngmng)健康健康第六页，共八十五页。血浆中所含的脂类血浆中所含的脂类游离胆固醇游离胆固醇（Ch）胆固醇酯（胆固醇酯（CE）甘油三酯（甘油三酯（TG）磷脂（磷脂（PL）载脂蛋白（载脂蛋白（apo）脂蛋白系统脂蛋白系统（CM、VLDL、LDL、HDL）血浆血浆一、血脂与脂蛋白：一、血脂与脂蛋白：第七页，共八十五页。二、血浆脂质代谢二、血浆脂质代谢(dixi)(dixi)紊乱：紊乱：极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（IDL）浓度正常浓度浓度正常浓度高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）浓度）浓度 230mg/100ml 230mg/100mln甘油三酯甘油三酯 140 mg/100ml 140 mg/100mln加速动脉粥样硬化的因素加速动脉粥样硬化的因素n脂质代谢紊乱、高血压、肥胖脂质代谢紊乱、高血压、肥胖(fipng)(fipng)、血小板功能亢进、血小板功能亢进n心脑血管病的主要病理基础心脑血管病的主要病理基础第八页，共八十五页。调血脂的重要性超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白载脂蛋白B 能促进动脉粥样硬化的形成和能促进动脉粥样硬化的形成和发展发展超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响良影响血浆中高密度脂蛋白血浆中高密度脂蛋白HDL或或HDL-胆固醇及胆固醇及载脂蛋白载脂蛋白A低于正常浓度，也易发生动脉粥低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关样硬化，呈负相关调整调整(tiozhng)血液脂蛋白比例，消除动脉粥样血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗硬化是治疗心脑血管疾病心脑血管疾病的重要手段的重要手段第九页，共八十五页。三、高脂血症：三、高脂血症：主要是指血浆中主要是指血浆中CM、VLDL和和LDL高于正常值，高于正常值，1970年世界卫生组织将其分为六型。年世界卫生组织将其分为六型。通常通常型均能引起动脉型均能引起动脉(dngmi)粥样硬化。粥样硬化。TG:甘油三酯甘油三酯 TC总胆固醇总胆固醇第十页，共八十五页。动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（atherosclerosisatherosclerosis，ASAS）主主要要表表现现为为受受累累动动脉脉内内膜膜脂脂质质沉沉积积，单单核核细细胞胞和和淋淋巴巴细细胞胞浸浸润润(jnrn)(jnrn)及及血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞增增生生等等，形形成成泡泡沫沫细细胞胞、脂脂纹纹和和纤纤维维斑斑块块，引引起起血血管管壁壁硬硬化化、管管腔腔狭狭窄窄和和血血栓栓形形成成，从从而而导导致致冠冠心心病病、脑脑血管病和周围血管病。血管病和周围血管病。类类型型 脂蛋白脂蛋白血脂血脂 ab CM LDLVLDL、LDL IDLVLDL CM、VLDL TC TGTC TC TGTC TG TGTC TG 第十一页，共八十五页。AS的的治治疗疗：早早期期或或轻轻症症患患者者多多采采用用(ciyng)饮饮食食疗疗法法，低低胆胆 固固醇醇和和低低动动物物脂脂肪肪食食物物，限限制制热热量量的的摄摄入入，并并辅辅以以适适当当的的体体力力劳劳动动和和体体育育锻锻炼炼；上上述述疗疗法法无无效效或或较较重重患患者者可可应应用用药药物物、介介入入疗疗法法、外外科科手手术术或或基基因因治治疗疗等等手手段段。具具有有抗抗AS作作 用用 的的 药药 物物 统统 称称 为为 抗抗 动动 脉脉 粥粥 样样 硬硬 化化 药药（antiatherosclerotic drugs）。目目前前常常用用的的主主要要是是调调血血脂药（脂药（lipid regulators）。）。调调血血脂脂药药：通通过过调调整整血血浆浆脂脂质质或或脂脂蛋蛋白白的的紊紊乱乱治治疗疗高高脂脂血血症症及产生抗及产生抗AS作用。作用。第十二页，共八十五页。调血脂药物调血脂药物(yow)(yow)分类分类（一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物（一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂(shzh)羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂植物固醇类植物固醇类（二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物（二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物烟酸类烟酸类苯氧乙酸酯类苯氧乙酸酯类第十三页，共八十五页。降血脂药主要降血脂药主要(zhyo)(zhyo)有：有：1 1、羟甲戊二酰辅酶、羟甲戊二酰辅酶A A(Hydyoxymethyl-glutaryl(Hydyoxymethyl-glutaryl coenzyme A,HMG-CoA)coenzyme A,HMG-CoA)还原酶抑制剂。还原酶抑制剂。2 2、影响胆固醇和甘油酯代谢的药物、影响胆固醇和甘油酯代谢的药物（苯氧乙酸（苯氧乙酸类，烟酸类，和其他类）类，烟酸类，和其他类）第十四页，共八十五页。苦丁茶(辫状）降血压、血脂佳品(ji pn)血脂偏高者少食牛羊肉血脂偏高者少食牛羊肉第十五页，共八十五页。第十六页，共八十五页。木糖醇吃太多会让血脂升高(shn o)(shn o)误解误解3 可完全代替糖可完全代替糖木糖醇和葡萄糖、蔗糖一木糖醇和葡萄糖、蔗糖一样都是由碳、氢、氧元素组成样都是由碳、氢、氧元素组成的碳水化合物，木糖醇在代谢的碳水化合物，木糖醇在代谢初始，可能不需要胰岛素参加，初始，可能不需要胰岛素参加，但在代谢后期，就需要胰岛素但在代谢后期，就需要胰岛素的促进。因此，木糖醇不能纠的促进。因此，木糖醇不能纠正糖尿病人糖代谢紊乱的状况，正糖尿病人糖代谢紊乱的状况，也不能降低血糖、尿糖、改善也不能降低血糖、尿糖、改善(gishn)临床症状。糖尿病人临床症状。糖尿病人不宜多食木糖醇。不宜多食木糖醇。第十七页，共八十五页。第十八页，共八十五页。一一、血脂的化学、血脂的化学(huxu)(huxu)和生物化学和生物化学(huxu)(huxu)（略）（略）胆固醇在体内的生物合成胆固醇在体内的生物合成(hchng)以乙酸为起始原以乙酸为起始原料料伯羟基伯羟基(qingj)甲羟戊酸甲羟戊酸胆固醇胆固醇第十九页，共八十五页。第二十页，共八十五页。发现发现(fxin)(fxin)-idea利用乙酸衍生物，干扰利用乙酸衍生物，干扰(gnro)胆固醇的生物合成胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的以达到降低胆固醇的目的最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用低胆固醇合成作用乙酰辅酶乙酰辅酶(f mi)A羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A第二十一页，共八十五页。二、血脂调节二、血脂调节(tioji)(tioji)药物药物1、降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物、降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物(yow)（1）胆汁酸螯合剂）胆汁酸螯合剂-影响胆固醇吸收和转影响胆固醇吸收和转化的药物（胆汁酸结合树脂类药）化的药物（胆汁酸结合树脂类药）第二十二页，共八十五页。胆胆固固醇醇在在体体内内代代谢谢的的主主要要去去路路是是在在肝肝脏脏内内转转化化为为胆胆汁汁酸酸，其其中中约约95%可可被被重重吸吸收收形形成成肝肝肠肠循循环环。胆胆固固醇醇生生成成胆胆汁汁酸酸的的过过程程需需-羟羟化化酶酶催催化化，胆胆汁汁酸酸能反馈性抑制此酶活性从而减少胆汁酸的合成。能反馈性抑制此酶活性从而减少胆汁酸的合成。本本类类药药物物作作为为阴阴离离子子交交换换树树脂脂，口口服服后后不不被被消消化化道道吸吸收收，在在肠肠道道内内与与氯氯离离子子和和胆胆汁汁酸酸进进行行离离子子交交换换，形形成成胆胆汁汁酸酸螯螯合合物物，从从而而阻阻断断胆胆汁汁酸酸的的重重吸吸收收，间间接接(jin ji)降降低低血血浆浆和和肝肝脏脏中中胆胆固固醇醇的的含含量量，常常用用药药物物有有考考来来烯烯胺胺和考来替泊。和考来替泊。第二十三页，共八十五页。Colestyramine（消胆胺、降脂树脂（消胆胺、降脂树脂1号）为碱性阴离子交号）为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，换树脂，不溶于水，1960年被发现并成功地用于高脂蛋白血症年被发现并成功地用于高脂蛋白血症的治疗。的治疗。ColestyramineColestyramine口口服服后后，在在肠肠道道内内不不被被吸吸收收，以以三三甲甲苯苯甲甲铵铵基基发发挥挥离离子子交交换换作作用用。与与胆胆汁汁酸酸结结合合后后，阻阻断断胆胆汁汁酸酸的的肝肝肠肠循循环环，并并增增加加其其在在肠肠道道的的排排泄泄。因因此此，可可解解除除胆胆汁汁酸酸对对肝肝细细胞胞微微粒粒体体-羟羟化化酶酶的的抑抑制制，加加速速胆胆固固醇醇转转化化为为胆胆汁汁酸酸。同同时时，因因肠肠道道吸吸收收外外源源性性胆胆固固醇醇必必须须要要有有胆胆汁汁酸酸，故故其其与与胆胆汁汁酸酸络络合合后后，也也影影响响了了外外源源性性胆胆固固醇醇的的吸吸收收。以以上上作作用用均均可可使使血血浆浆和和肝肝脏脏中中胆胆固固醇水平降低。醇水平降低。与普罗布考合用，具有与普罗布考合用，具有(jyu)降脂协同作用，且不良反应减少。降脂协同作用，且不良反应减少。考考 来来 烯烯 胺（胺（colestyramine）第二十四页，共八十五页。Colestyramine是目前最安全的降胆固醇药物。是目前最安全的降胆固醇药物。本本药药主主要要治治疗疗a型型高高脂脂蛋蛋白白血血症症，选选择择用用于于家家族族性性高高胆胆固固醇醇血血症症或或多多因因素素的的高高胆胆固固醇醇血血症症，降降低低冠冠状状动动脉脉(gunzhung-dngmi)粥粥样样硬硬化化和和心心肌肌梗梗死死的的危危险险性性。可可与与烟酸或烟酸或HMG-CoA还原酶抑制剂合用。还原酶抑制剂合用。同同类类药药物物考考来来替替泊泊（colesipol），又又称称降降胆胆宁宁、降降脂树脂脂树脂号。作用、临床应用同号。作用、临床应用同colestyramine。【临床临床(ln chun)(ln chun)应用应用】第二十五页，共八十五页。作用作用(zuyng)在肠道中与胆汁酸结合：在肠道中与胆汁酸结合：n 食物中脂类吸收；食物中脂类吸收；n 阻滞胆汁酸在肠道重吸收和利用；阻滞胆汁酸在肠道重吸收和利用；n 促肝中促肝中ChCh转化转化(zhunhu)(zhunhu)为胆汁酸；为胆汁酸；n 肝细胞表面肝细胞表面LDLLDL受体受体，活性，活性。TC20%TC20%LDL-C25%LDL-C25%第二十六页，共八十五页。血液血液(xuy)第二十七页，共八十五页。（2）羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶(f mi)(f mi)A还原酶抑制还原酶抑制剂剂内源性胆固醇在细胞质中完成内源性胆固醇在细胞质中完成由乙酸经由乙酸经26步生物合成步生物合成羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶(f mi)A还原酶还原酶-合成全过程合成全过程中的限速酶中的限速酶能催化能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸还原为甲羟戊酸为体内胆固醇合成的关键为体内胆固醇合成的关键第二十八页，共八十五页。血浆中胆固醇来源分内源与外源两部分。许多高胆固醇的患者，降低其摄入量并不改善症状，因体内2/3的胆固醇是自身合成的。由乙酰CoA生物合成胆固醇共26步反应(fnyng)(fnyng)，其中由3-羟基-3-甲基戊二酰CoA还原酶(HMG-CoA还原酶)是限速酶。如下。第二十九页，共八十五页。3-3-羟基羟基(qingj)(qingj)(qingj)(qingj)-3-3-甲基戊二酰甲基戊二酰CoACoA （HMG-HMG-CoACoA），最后可还原成），最后可还原成甲羟戊酸甲羟戊酸。是合。是合成胆固醇的关键一步。成胆固醇的关键一步。第三十页，共八十五页。因此抑制该酶的活性，从实质(shzh)(shzh)上降低了内源性胆固醇的水平，也可以使LDL水平下降,而使HDL水平上升，使胆固醇的结合形式从有害到无害。这类药物的研究成功是降血脂药的一个突破，对预防冠心病特别有效。第三十一页，共八十五页。主要是一些他汀类。洛伐他汀(Lovastatin)由土曲酶生物合成，1987年美国首次上市，1988年占胆固醇药市场的32%，1989年占38%，被认为(rnwi)(rnwi)是当前最有前途的血脂调节药。第三十二页，共八十五页。1976 Endo 桔青霉菌桔青霉菌(mjn)compactin1979 Endo 红曲霉菌红曲霉菌(mjn)monacolin k1980 Albe 土曲霉菌土曲霉菌(mjn)mevinolin 他汀类洛伐他汀他汀类洛伐他汀(Lovastatin)辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀普伐他汀(pravastatin)氟伐他汀氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀阿伐他汀(atorvastatin)发展史发展史 第三十三页，共八十五页。发现发现(fxin)(fxin)1976年桔青霉菌年桔青霉菌(mjn)的培养提取物中的培养提取物中发现康帕定（发现康帕定（Compactin）抑制抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固还原酶，能明显降低血浆胆固醇醇第三十四页，共八十五页。发现(fxin)(fxin)后来后来(huli)又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin康帕定（康帕定（Compactin）Lovastatin第三十五页，共八十五页。发现发现(fxin)(fxin)得到得到Compactin的活性代谢物普伐他的活性代谢物普伐他汀汀Lovastatin的甲基化衍生物的甲基化衍生物-Simvastadin对药物的疗效和作用对药物的疗效和作用(zuyng)机制进行了研究机制进行了研究SimvastadinLovastatin普伐他普伐他汀汀羟基(qingj)内酯结构与还原酶的四面体结构十分相似第三十六页，共八十五页。n3-羟羟-3-甲戊二酸单酰辅酶甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶）还原酶抑制剂亦称他汀类药物，抑制剂亦称他汀类药物，1976年被年被Endo等从霉菌等从霉菌的培养液中获得，是目前治疗高胆固醇血症的新的培养液中获得，是目前治疗高胆固醇血症的新型型(xnxng)(xnxng)药物。其中美伐他汀（药物。其中美伐他汀（mevastatin）和）和洛伐他汀（洛伐他汀（lovastatin）是从真菌培养物中分离而来）是从真菌培养物中分离而来的。普伐他汀（的。普伐他汀（pravastatin）和辛伐他汀）和辛伐他汀（simvastatin）为人工半合成品。氟伐他汀）为人工半合成品。氟伐他汀（fluvastatin）和阿伐他汀（）和阿伐他汀（atorvastatin）是新）是新近人工合成品。除美伐他汀外此类药物均广泛应用近人工合成品。除美伐他汀外此类药物均广泛应用于临床。于临床。第三十七页，共八十五页。第三十八页，共八十五页。1调调血血脂脂作作用用 本本药药对对肝肝脏脏有有高高度度的的选选择择性性。口口服服后后能能剂剂量量依依赖赖性性地地降降低低血血浆浆TC 和和LDL-C水水平平。大大剂剂量量时时可可降降低低血血浆浆TG水水平平和和略略升升高高 HDL-C水水平平,但但作作用用不不如如苯苯氧氧酸酸类类。久久用用可可促促使使动动AS斑块消退，减轻冠状动脉狭窄的程度。斑块消退，减轻冠状动脉狭窄的程度。作作用用机机制制：是是化化学学结结构构中中开开环环羟羟基基酸酸部部分分与与HMG-CoAHMG-CoA的的化化学学结结构构十十分分类类似似，因因此此(ync)，可可于于胆胆固固醇醇合合成成的的早早期期阶阶段段，竞竞争争性性地地抑抑制制HMG-CoA还还原原酶酶。HMG-CoA还还原原酶酶是是合合成成胆胆固固醇醇的的限限速速酶酶，抑抑制制其其活活性性可可阻阻抑抑肝肝细细胞胞合合成成胆胆固固醇醇，使使胆胆固固醇醇含含量量减减少。少。2对对血血管管平平滑滑肌肌的的作作用用 Lovastatin能能抑抑制制血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞的的增增殖殖、迁迁移移和和减减少少胶胶原原纤纤维维的的合合成成，为为该该类类常常用用药药物物中中作作用用较较强强者者。机机制制可可能能与与其其增增强强某某些些抑抑制制性性蛋蛋白白的的表表达达、调调节节血血管管平平滑滑肌肌细细胞内胞内Ca2+含量等有关。含量等有关。【药理作用及机制药理作用及机制(jzh)(jzh)】第三十九页，共八十五页。药理作用及机制药理作用及机制(jzh)n1 1调血脂作用：调血脂作用：nLDL-CLDL-CTCTCTG,TG,略略HDL-CHDL-C。n特点：剂量依赖性，特点：剂量依赖性，2 2周疗效明显，周疗效明显，4 46 6周达高峰，长期周达高峰，长期(chngq)(chngq)应用可维持疗效。应用可维持疗效。第四十页，共八十五页。作用作用(zuyng)机制机制 n竞争性抑制竞争性抑制(yzh)HMG-CoA还原酶，还原酶，Ch合成。合成。n代偿性增加代偿性增加LDL受体数量及活受体数量及活 性。性。n减少肝脏减少肝脏VLDL的合成及释放。的合成及释放。第四十一页，共八十五页。第四十二页，共八十五页。活性必须(bx)开环后起(huq)作用新伐他汀新伐他汀第四十三页，共八十五页。Lovastatin Lovastatin在结构上分为在结构上分为(fn(fn wi)wi)3 3部分，六氢萘环的母核，四氢部分，六氢萘环的母核，四氢吡喃基（或叫作六元内酯环），吡喃基（或叫作六元内酯环），2-2-甲基丁酸酯基。甲基丁酸酯基。第四十四页，共八十五页。结构结构(jigu)(jigu)特点特点第四十五页，共八十五页。辛伐他汀辛伐他汀(Simvastatin)(Simvastatin)结构较洛结构较洛伐他汀多一个甲基，伐他汀多一个甲基，作用作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)时间延长，时间延长，长效，一日一次。长效，一日一次。二者均为无活性前药，二者均为无活性前药，在体内六元内酯在体内六元内酯环环水解转化为水解转化为-羟基羟基酸酸才有抑酶活性。与才有抑酶活性。与HMG-CoAHMG-CoA还原酶作还原酶作用底物很相似。用底物很相似。故能抑制羟甲戊二酰故能抑制羟甲戊二酰辅酶辅酶A A还原酶，导致体内胆还原酶，导致体内胆 固醇合成受固醇合成受阻。阻。-甲基丁酯基甲基丁酯基是必需的。是必需的。第四十六页，共八十五页。普伐他汀普伐他汀第四十七页，共八十五页。氟伐他汀，与前者氟伐他汀，与前者(qin zh)(qin zh)(qin zh)(qin zh)结构完全不结构完全不同，与同，与HMG-CoAHMG-CoA很相似。很相似。第四十八页，共八十五页。这类药物选择性强，疗效这类药物选择性强，疗效(lioxio)(lioxio)确切，确切，能显著降低能显著降低LDL(LDL(低密度脂蛋白低密度脂蛋白)中胆固中胆固醇水平，并能提高血浆中高密度脂蛋白醇水平，并能提高血浆中高密度脂蛋白（HDLHDL）的水平。副作用较少。洛伐他）的水平。副作用较少。洛伐他汀汀(Lovastatin)(Lovastatin)对杂合性家族性高胆固对杂合性家族性高胆固醇血症，严重或轻度原发性高胆固醇血醇血症，严重或轻度原发性高胆固醇血症疗效症疗效(lioxio)(lioxio)显著，能明显降低冠心病发显著，能明显降低冠心病发病率和死亡率。具有肌毒性，致横纹肌病率和死亡率。具有肌毒性，致横纹肌水解。水解。第四十九页，共八十五页。洛伐他丁 Lovastatin第五十页，共八十五页。体内体内(t ni)(t ni)活化活化Lovastatin是前药在体内(t ni)水解为羟基酸衍生物成为（羟甲戊二酰辅酶A HMG-CoA）还原酶的有效抑制剂Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物第五十一页，共八十五页。药理作用药理作用可竞争性抑制(yzh)HMG-CoA还原酶选择性高能显著降低LDL水平并能提高血浆中HDL水平第五十二页，共八十五页。作用作用(zuyng)(zuyng)机制机制当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成同时细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿(di chn)性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低因为肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少第五十三页，共八十五页。Lovastatin 的体内(t ni)(t ni)代谢第五十四页，共八十五页。Lovastatin 的构效关系的构效关系(gun x)(gun x)第五十五页，共八十五页。发展发展(fzhn)(fzhn)方向方向天然他丁类药物降脂作用明显天然他丁类药物降脂作用明显(mngxin)，耐受，耐受性良好，无严重不良反应性良好，无严重不良反应化学结构复杂化学结构复杂异构体多异构体多,合成不易合成不易开发结构简单、安全有效的开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原还原酶抑制剂酶抑制剂第五十六页，共八十五页。氟伐他丁钠盐氟伐他丁钠盐对氟苯基取代的吲哚(yn du)环系统氟伐他丁能直接抑制肝脏的HMG-CoA还原酶第五十七页，共八十五页。2、降低甘油三酯（、降低甘油三酯（TGTG）和极低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白（VLDLVLDL）的药物的药物（1）苯氧乙酸类药物 胆固醇的合成是从乙酸(y sun)(y sun)开始的，因而合成了大量的乙酸(y sun)(y sun)衍生物，已有数百种化合物进入体内试验，上市的有30种左右。首先发现的是氯贝丁酯(1962,Clofibrate),临床仍最为常用，对甘油三酯敏感，其代谢物也有降脂作用。第五十八页，共八十五页。发现发现(fxin)(fxin)-Clofibrate氯贝丁酯不良反应较多不良反应较多长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率善冠心病的病死率目前临床目前临床(ln chun)上已比较少用上已比较少用第五十九页，共八十五页。氯贝丁酯氯贝丁酯(1962,Clofibrate)(1962,Clofibrate)有降有降低甘油三酯和低甘油三酯和VLDLVLDL的作用的作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)。不不良反应较多，易形成胆结石。良反应较多，易形成胆结石。第六十页，共八十五页。化学化学(huxu)(huxu)名为名为2-(4-2-(4-氯苯氧基氯苯氧基)-2-)-2-甲基丙酸甲基丙酸乙酯乙酯(2-(4-Chlorophenoxy)-2-(2-(4-Chlorophenoxy)-2-methylpropanoicacidethylester)methylpropanoicacidethylester)，又称，又称安妥明、降脂乙酯、氯苯丁酯。安妥明、降脂乙酯、氯苯丁酯。第六十一页，共八十五页。本品为无色或微黄色本品为无色或微黄色(hungs)澄明油状液体，澄明油状液体，味初辛辣后变甜，有特殊臭味。光照后颜味初辛辣后变甜，有特殊臭味。光照后颜色加深，需遮光保存。色加深，需遮光保存。本品具有酯的性质，在碱性条件下与羟胺本品具有酯的性质，在碱性条件下与羟胺生成异羟肟酸钾，再经酸化后，加生成异羟肟酸钾，再经酸化后，加1的三的三氯化铁水溶液生成异羟肟酸铁，显紫色。氯化铁水溶液生成异羟肟酸铁，显紫色。第六十二页，共八十五页。对苯氧乙酸类降血脂药的构效关系进行对苯氧乙酸类降血脂药的构效关系进行(jnxng)(jnxng)总结可归纳如下规律：总结可归纳如下规律：以氯贝丁酯以氯贝丁酯(Clofibrate)(Clofibrate)为标准，在为标准，在氯贝丁酯结构中增加苯基数目，活性增加氯贝丁酯结构中增加苯基数目，活性增加趋势，如苄氯贝特趋势，如苄氯贝特(Beclobrate)(Beclobrate)和非诺贝和非诺贝特特(Fenofibrate)(Fenofibrate)的降血脂作用较氯贝丁的降血脂作用较氯贝丁酯为强。酯为强。第六十三页，共八十五页。发现发现(fxin)(fxin)-Gemfibrozil吉非贝齐吉非贝齐评价数以百计的苯氧基烷酸类衍生物评价数以百计的苯氧基烷酸类衍生物应用应用(yngyng)于临床的约于临床的约30个个Gemfibrozil代表代表非卤代的苯氧戊酸衍生物非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高的同时，还能升高HDL。第六十四页，共八十五页。吉非贝齐吉非贝齐第六十五页，共八十五页。吉非贝齐吉非贝齐Gemfibrozil结构结构(jigu)(jigu)与化学名与化学名2，2-二甲基二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸二甲基苯氧基）戊酸5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid第六十六页，共八十五页。结构结构(jigu)(jigu)特点特点羧基药物(yow)降脂活性作用的必要条件戊酸的衍生物芳基芳基脂肪酸脂肪酸第六十七页，共八十五页。吉非贝齐吉非贝齐合成(hchng)(hchng)-丙二酸二乙酯合成法第六十八页，共八十五页。吉非贝齐吉非贝齐作用(zuyng)(zuyng)有明显的降甘油三酯作用有明显的降甘油三酯作用主要降低极低密度脂蛋白（主要降低极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）降低较少）降低较少作用机制尚不完全清楚作用机制尚不完全清楚已知能抑制已知能抑制(yzh)肝脏分泌脂蛋白（尤其是肝脏分泌脂蛋白（尤其是VLDL）抑制甘油三酯合成）抑制甘油三酯合成还具降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅还具降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶酶A的作用的作用第六十九页，共八十五页。苯氧烷酸类都有芳基和脂肪酸(或易水解的酯)两部分构成。吉非贝齐(Gemfibrozil)则在苯环邻位引入取代基。为非卤代的苯氧戊酸衍生物。吉非贝齐显著降低甘油三脂和VLDL，LDL，同时使HDL上升1982年美国首次上市(shng sh)(shng sh)，我国已有生产。第七十页，共八十五页。吸收吸收(xshu)(xshu)和代谢和代谢在体内在体内(t ni)被广泛代谢被广泛代谢尿中排泄的原形药仅占尿中排泄的原形药仅占5%代谢物大都随尿排出代谢物大都随尿排出第七十一页，共八十五页。GemfibrozilGemfibrozil在体内在体内(t ni)(t ni)广泛广泛代谢，尿中排泄的原药只占代谢，尿中排泄的原药只占5%5%，主要代谢物是苯环和苯环上甲基主要代谢物是苯环和苯环上甲基的羟化物，甲基氧化成羧酸以及的羟化物，甲基氧化成羧酸以及原药的结合反应。从尿排出。原药的结合反应。从尿排出。第七十二页，共八十五页。第七十三页，共八十五页。Gemfibrozil 的构效关系的构效关系(gun x)(gun x)第七十四页，共八十五页。（2）烟酸烟酸(yn sun)(yn sun)及其衍生物及其衍生物Nicotinic acid是水溶性维生素，是是水溶性维生素，是1955年第年第一个广泛一个广泛(gungfn)(gungfn)用于降低胆固醇水平的药物。大用于降低胆固醇水平的药物。大剂量的剂量的nicotinic acid对多种类型高脂蛋白血症对多种类型高脂蛋白血症均有效。现多应用均有效。现多应用nicotinic acid的衍生物，如的衍生物，如阿昔莫司、烟酸肌醇酯等。阿昔莫司、烟酸肌醇酯等。烟酸Nicotinic acid(o)第七十五页，共八十五页。5-氟烟酸氟烟酸(yn sun)第七十六页，共八十五页。烟酸类烟酸类(对血中甘油三脂对血中甘油三脂)烟酸和烟酰胺最早是防止皮肤粗糙的烟酸和烟酰胺最早是防止皮肤粗糙的药物，后发现药物，后发现(fxin)(fxin)(fxin)(fxin)有降脂作用。但烟酸有有降脂作用。但烟酸有致心率不齐副作用，且可以扩张面部毛细致心率不齐副作用，且可以扩张面部毛细血管而引起面部潮红。副作用是由烟酸的血管而引起面部潮红。副作用是由烟酸的羧基羧基引起的。引起的。第七十七页，共八十五页。发现发现(fxin)(fxin)烟酸烟酸(yn sun)类维生素类维生素维生素维生素B5或维生素或维生素PP曾发现大剂量的曾发现大剂量的Nicotinic acid可降低血浆可降低血浆中的甘油三酯中的甘油三酯抗动脉粥样硬化作用与抗动脉粥样硬化作用与Nicotinic acid的维的维生素作用无关生素作用无关第七十八页，共八十五页。作用作用(zuyng)(zuyng)特点特点Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降LDL的作用较弱Nicotinic acid还能升高(shn o)血浆HDL2载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值最近确认Nicotinic acid为少有的脂蛋白LP降低药第七十九页，共八十五页。烟酸烟酸(yn sun)(yn sun)的前药的前药第八十页，共八十五页。一些烟酸酯类可以减少这些副作用。一些烟酸酯类可以减少这些副作用。3-3-吡啶甲醇吡啶甲醇(ji chn)(ji chn)(ji chn)(ji chn)（烟醇，（烟醇，nicotinyl alcoholnicotinyl alcohol）可以氧化代）可以氧化代谢成烟酸。谢成烟酸。第八十一页，共八十五页。Nicotinic acid的还原产物(chnw)（生物前体）在体内可被生物氧化为Nicotinic acid而起作用不适反应较Nicotinyl alcohol第八十二页，共八十五页。第八十三页，共八十五页。平时(pngsh)(pngsh)作业问答题问答题1.从盐酸胺碘酮的结构出发，简述其理化性质、代谢特点及从盐酸胺碘酮的结构出发，简述其理化性质、代谢特点及临床用途。临床用途。2.以以Captopril为例，简要为例，简要(jinyo)说明说明ACEI类抗高血压药的作用类抗高血压药的作用机制及为克服机制及为克服Captopril的缺点，对其进行结构改造的方法。的缺点，对其进行结构改造的方法。3.简述简述NO Donor Drug扩血管的作用机制。扩血管的作用机制。Lovartatin为何被称为前药为何被称为前药?说明其代谢物的结构特点。说明其代谢物的结构特点。4.降血脂的作用机理是什么降血脂的作用机理是什么?5.苯氧乙酸类降血脂药是如何发展起来的苯氧乙酸类降血脂药是如何发展起来的?6.简述氯贝丁酯的合成路线。简述氯贝丁酯的合成路线。7.简述高血压产生的病因及抗高血压药作用的机理。简述高血压产生的病因及抗高血压药作用的机理。8.心律失常分几种类型心律失常分几种类型?抗心律失常的药如何分类抗心律失常的药如何分类?第八十四页，共八十五页。内容(nirng)总结第六章 3 降血脂药。浓度正常浓度。胆固醇在体内代谢的主要去路是在肝脏内转化为胆汁酸，其中约95%可被重吸收形成肝肠循环。1976年桔青霉菌(mjn)的培养提取物中发现康帕定（Compactin）抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇。羟基内酯结构与还原酶的四面体结构十分相似。因为肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少。已知能抑制肝脏分泌脂蛋白（尤其是VLDL）抑制甘油三酯合成第八十五页，共八十五页。