学术讨论—胰岛素及降血糖药.ppt

DM diabetes mellitus第一页，共三十一页。引言引言(ynyn)发发病病率率在在全全球球范范围围内内均均呈呈上上升升趋趋势势，已已成成为为全全世世界界发发病病率率和和死死亡亡率率最最高高的的5 5种种疾疾病病之之一一。到到20092009年年调调查查显显示示我我国国2020岁岁以以上上成成年年人人患患病病率率达达9.7%9.7%约约92009200多多万万人人。到到目目前前糖糖尿尿病病药药物物以以控控制制血血糖糖为为治治疗疗手手段段，无无法法阻阻止止B B细细胞的进一步损坏。胞的进一步损坏。糖尿病有二个类型糖尿病有二个类型:1 1型型(IDDM)(IDDM)，细胞破坏细胞破坏(phui)(phui)，胰岛素分泌缺乏，胰岛素分泌缺乏;2 2型型(NIDDM)(NIDDM)则则是是由由于于细细胞胞功功能能低低下下，胰胰岛岛素素相相对对缺缺乏乏与与胰胰岛岛素素抵抵抗抗(Insulin(Insulin resistanceresistance，INR)INR)。占占患患者者总总数数的的95%95%以上。以上。第二页，共三十一页。第一节第一节胰岛素及口服胰岛素及口服(kuf)降血糖降血糖药药胰岛素胰岛素(Insulin)SirFrederickGrantBanting第三页，共三十一页。1965年年9月月17日日，首首次次在在中中国国人人工工合合成成胰胰岛岛素素。这这也也是是世世界界上上第第一一个个蛋蛋白白质质的的全全合合成成。这这一一成成果果(chnggu)促促进进了了生生命命科科学学的发展，开辟了人工合成蛋白质的时代的发展，开辟了人工合成蛋白质的时代第四页，共三十一页。来源来源(liyun)1.1.猪、牛胰腺提取猪、牛胰腺提取2.2.人人基基因因在在大大肠肠杆杆菌菌表表达达，其其纯纯化化产产品品与与人人InsulinInsulin无区别，也称为人无区别，也称为人 Insulin Insulin3.3.用用苏苏氨氨酸酸取取代代猪猪 InsulinInsulin第第3030位位的的丙丙氨氨酸酸获获得人得人 Insulin Insulin猪猪、牛牛 Insu1inInsu1in化化学学结结构构相相似似，仅仅个个别别氨氨基基酸酸不不同同(b(b tn)tn)，猪猪InsulinInsulin与与人人的的 InsulinInsulin较较接接近，过敏性较少近，过敏性较少第五页，共三十一页。体内过程体内过程(guchng)特点：特点：1.1.popo无效，须注射给药无效，须注射给药2.2.主要在肝肾被水解灭活主要在肝肾被水解灭活3.3.有有中中、长长效效制制剂剂(均均为为混混悬悬液液)，不不能能iv(iv(作作用用(zuyng)(zuyng)时间见表时间见表)第六页，共三十一页。药理作用药理作用1.1.对代谢的影响对代谢的影响 （1 1）降降低低血血糖糖:加速葡萄糖的氧化和酵解；促进糖原(tn yun)的合成和贮存；抑制糖原(tn yun)分解和异生。（2 2）能能促促进进脂脂肪肪合合成成并并抑抑制制其其分分解解：减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用增加。（3 3）增加蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。）增加蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。第七页，共三十一页。2.2.其他其他 可可加加快快心心率率，加加强强心心肌肌收收缩缩力力和和减减少少(jinsho)(jinsho)肾血流。肾血流。在伴发相应疾病时应予充分注意。在伴发相应疾病时应予充分注意。第八页，共三十一页。临床应用临床应用治疗治疗I I型糖尿病的最重要药物型糖尿病的最重要药物(yow)(yow)，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。第九页，共三十一页。主要用于主要用于:1.1.I I型糖尿病。型糖尿病。2.2.IIII型型糖糖尿尿病病经经饮饮食食控控制制(kngzh)(kngzh)或或用用口口服服降降血血糖糖药药未未能控制能控制(kngzh)(kngzh)者。者。3.3.糖糖尿尿病病发发生生各各种种急急性性或或严严重重并并发发症症者者,如如酮酮症症酸酸中中毒及非酮症性高渗性昏迷。毒及非酮症性高渗性昏迷。4.4.合合并并重重度度感感染染、消消耗耗性性疾疾病病、高高热热、妊妊娠娠、创创伤伤以以及及手术的各型糖尿病。手术的各型糖尿病。5.5.细胞内缺钾者，细胞内缺钾者，InsIns与葡萄糖同用可促使钾内流。与葡萄糖同用可促使钾内流。第十页，共三十一页。不良反应 1.1.过敏反应过敏反应 可用其它种属动物的胰岛素代替，高纯度制剂或人Ins更好。2.2.低血糖症低血糖症 为胰岛素过量所致，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。3.3.胰岛素抵抗胰岛素抵抗 可分两型:(1)急性型:并发感染、创伤、手术、情绪激动等所致应激状态时血中拮抗(ji kn)Ins作用之物质增多(2)慢性型:临床指每日需用Ins 2OOu以上，且无并发症的糖尿病人。4.4.脂肪萎缩脂肪萎缩 见于注射部位，女性多于男性。第十一页，共三十一页。第二节第二节 口服口服(kuf)降糖药降糖药包包括括胰胰岛岛素素增增敏敏剂剂、磺磺酰酰脲脲类类、双双胍胍类类、-葡葡萄萄糖糖甙甙酶酶抑抑制制剂剂及及餐餐时时血血糖糖调调节节剂剂瑞瑞格列奈等。格列奈等。发展历史发展历史(lsh)：1918年，胍，1926，肝毒性而被终止，但双胍类却是在其基础上诞生的。1930年，磺胺，1940年（伤寒），1950s（泌尿）重视；1954第一个磺酰脲类。第十二页，共三十一页。一、磺酰脲类一、磺酰脲类作用作用1、对胰岛直接作用(1)促进(cjn)胰岛细胞释放Insulin：细胞颗粒、胰岛Insulin、胰岛细胞增生血浆Insulin (2)胰岛细胞对 Glucose的敏感度 血浆Glucose越高释放Insulin越多第十三页，共三十一页。磺磺酰酰脲脲类类促促进进(cjn)胰胰岛岛素素释释放放机机制制第十四页，共三十一页。2.外周组织中 Insulin受体的作用(1)外周组织Insulin受体数目，并使其敏感性(2)抑制 Insulin 所引起的受体数目3.Glucose转运(zhun yn)蛋白+Glucose进入胞内被代谢第十五页，共三十一页。应用应用(yngyng)有有一一定定胰胰岛岛功功能能的的非非Insulin依依赖赖型型糖糖尿病且单用饮食未能控制者尿病且单用饮食未能控制者对对Insulin耐受者耐受者近近年年来来已已试试用用与与Insulin联联合合(linh)治治疗疗而加强疗效而加强疗效第十六页，共三十一页。不良反应不良反应 发生率：第一代药(36%)第二代药(24%)1、低血糖：较Insulin少见，氯磺丙脲与格列本脲可引起持久低血糖，老人肝、肾功能不全者易发生2、胃肠反应：恶心(xn)、呕吐、腹痛、腹泻等，发生率达30%3、大剂量氯磺丙脲可引起精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调、郁积性黄疸及肝脏损害4、皮疹、对光过敏5、粒细胞、血小板、溶血性贫血等第十七页，共三十一页。药物相互药物相互(xingh)作用作用 1SU与血浆蛋白结合量与血浆蛋白结合量保保泰泰松松、水水杨杨酸酸钠钠、吲吲哚哚(yn du)美美辛辛、青青霉霉素素、双香豆素等双香豆素等 2SU在肝脏的代谢在肝脏的代谢磺胺类、保泰松、双香豆素、氯霉素磺胺类、保泰松、双香豆素、氯霉素第十八页，共三十一页。药物药物(yow)相互作用：相互作用：3SU从肾脏排泄：从肾脏排泄：水水杨杨酸酸盐盐、丙丙磺磺舒舒、别别嘌嘌呤呤醇醇、保保泰泰松松、磺胺类磺胺类4、拮抗、拮抗SU降糖作用降糖作用(zuyng)：糖糖皮皮质质激激素素、高高血血糖糖素素、普普萘萘洛洛尔尔、甲甲状状腺腺素、氢氯噻嗪、口服避孕药素、氢氯噻嗪、口服避孕药第十九页，共三十一页。二、双胍类二、双胍类甲甲福福明明（Metformine）与与苯苯乙乙福福明明（Phenformine，苯乙双胍），苯乙双胍）第二十页，共三十一页。机制机制(jzh)对对正正常常人人无无降降血血糖糖作作用用，对对糖糖尿尿病病人人有有降降血血糖作用：糖作用：1Insulin的的作作用用，（Insulin与与其其受受体体结结合能力等）合能力等）2Glucose从肠胃道的吸收从肠胃道的吸收 3周围组织对周围组织对Glucose的摄取的摄取 4糖原糖原(tnyun)异生异生 5血浆高血糖素血浆高血糖素第二十一页，共三十一页。应用应用(yngyng)：轻轻症症患患者者，尤尤适适用用于于肥肥胖胖且且控控制制饮饮食食(ynsh)无无效效者者不良反应：不良反应：胃肠反应：食欲胃肠反应：食欲、恶心、呕吐、腹泻等、恶心、呕吐、腹泻等苯苯乙乙福福明明易易引引起起乳乳酸酸性性酸酸中中毒毒，尤尤其其在在肝肝功功能能不不良良者者。很很多多国国家家已已停停用用，国国内内用用量量较较少少，发发生乳酸性酸中毒报导不多生乳酸性酸中毒报导不多第二十二页，共三十一页。三、三、-葡萄葡萄(pto)糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂阿卡波糖阿卡波糖是是从从放放线线菌菌（Actinoplanesutahensis）培培养养液液中中分分离离得得到到(ddo)对人体小肠中对人体小肠中糖苷酶强烈的抑制作用糖苷酶强烈的抑制作用糖糖苷苷酶酶是是位位于于小小肠肠黏黏膜膜细细胞胞刷刷状状缘缘内内的的一一组组水水解解酶酶（如如麦麦芽芽糖糖酶酶、蔗蔗糖糖酶酶、淀淀粉酶）粉酶）第二十三页，共三十一页。所以能抑制(yzh)餐后的高血糖，并抑制(yzh)伴随的胰岛素分泌，改善过度的胰岛素反应，使血糖控制在良好状态。应用：在以单独饮食治疗控制不佳的患者中，阿卡波糖可作为第一线治疗药物。不良反应以胃肠症状为主第二十四页，共三十一页。四、胰岛素增敏剂四、胰岛素增敏剂噻唑烷酮类化合物（噻唑烷酮类化合物（thiazolidinediones）一一类类新新型型的的胰胰岛岛素素增增敏敏剂剂，能能改改善善(gishn)B细细胞胞功功能能，显显著著改改善善(gishn)胰胰岛岛素素抵抵抗抗及及相相关关代代谢谢紊紊乱乱，对对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。临床上常用的包括罗格列酮、吡格列酮等。临床上常用的包括罗格列酮、吡格列酮等。第二十五页，共三十一页。噻唑噻唑(sizu)烷二酮类烷二酮类：罗格列酮（文迪雅）：罗格列酮（文迪雅）【药理作用】【药理作用】1改善胰岛素抵抗、降低高血糖。2改善脂肪代谢紊乱(wnlun)。3对2型糖尿病血管并发症的防治作用。4改善胰岛B细胞功能。第二十六页，共三十一页。选选 择择 性性 激激 活活 过过 氧氧 化化 物物 酶酶 体体 增增 殖殖 活活 动动 受受 体体（PPAR）,增增 加加 多多 种种 蛋蛋 白白 质质 如如 葡葡 萄萄 糖糖 转转 动动 子子4（GLUT-4）、脂脂蛋蛋白白脂脂酶酶等等的的合合成成,它它们们在在细细胞胞对对胰胰岛岛素素产产生生生生物物反反应应时时参参与与葡葡萄萄糖糖转转运运和和利利用用以以及及脂脂代谢过程。代谢过程。主要用于主要用于NIDDM。直直接接(zhji)对对胰胰岛岛素素抵抵抗抗进进行行治治疗疗，可可能能有有助助于于延延缓缓疾病的进展和疾病的进展和细胞功能衰竭细胞功能衰竭第二十七页，共三十一页。【不良反应】【不良反应】有良好有良好(lingho)(lingho)的安全性和耐受性，低血糖发生率低。的安全性和耐受性，低血糖发生率低。副副作作用用主主要要有有嗜嗜睡睡、肌肌肉肉和和骨骨骼骼痛痛、头头痛痛、消消化化道道症症状状等等。值值得得注注意意的的是是该该类类药药物物中中的的曲曲格格列列酮酮对对极极少少数数高高敏敏人人群群具具有有明明显显的的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。第二十八页，共三十一页。五、其它五、其它(qt)瑞格列奈（瑞格列奈（repaglinide，诺和龙，诺和龙）瑞瑞格格列列奈奈是是第第一一个个用用于于治治疗疗糖糖尿尿病病的的苯苯甲甲酸酸衍衍生生物物，它它通通过过与与胰胰岛岛细细胞胞膜膜上上一一种种种种蛋蛋白白质质结结合合，关关闭闭ATP敏敏感感性性钾钾通通道道抑抑制制钾钾离离子子外外流流，造造成成细细胞胞膜膜去去极极化化，导导致致细细胞胞外外钙钙离离子子通通过过电电压压依依赖赖性性钙钙通通道道内内流流入入细细胞胞，细细胞胞内内钙钙离离子子浓浓度度升升高高(shno)，刺刺激激胰胰岛素分泌。岛素分泌。第二十九页，共三十一页。瑞瑞格格列列奈奈口口服服吸吸收收迅迅速速，起起效效快快而而持持续续时时间间短短，主主要要刺刺激激餐餐时时胰胰岛岛素素分分泌泌，因因此此可可以以餐餐时时服服用用。能能有有效效地地刺刺激激胰胰岛岛素素的分泌，降低空腹和餐后血糖水平。的分泌，降低空腹和餐后血糖水平。主主要要用用于于通通过过饮饮食食、运运动动(yndng)及及其其它它药药物物控控制制不不佳佳的的2型型糖糖尿尿病病患患者者，它它可可以以单单独独使使用用，也也可可与与二二甲甲双双胍胍联联合合应应用用。其其用药原则为用药原则为“进餐服药，进餐服药，不进餐不服药不进餐不服药”。第三十页，共三十一页。内容(nirng)总结胰岛素和抗糖尿病药。这一成果促进了生命科学的发展，开辟了人工合成蛋白质的时代。3.有中、长效制剂(均为混悬液)，不能iv(作用时间见表)。(1)外周组织(zzh)Insulin受体数目，并使其敏感性。发生率：第一代药(36%)第二代药(24%)。1Insulin的作用，（Insulin与其受体结合能力等）。在以单独饮食治疗控制不佳的患者中，阿卡波糖可作为第一线治疗药物第三十一页，共三十一页。