弥漫性神经内分泌细胞肿瘤病理学：共性与异质性_张波.pdf

专家笔谈弥漫性神经内分泌细胞肿瘤病理学:共性与异质性张波(北京大学基础医学院病理学系/北京大学第三医院病理科，北京100191)关键词神经内分泌细胞;神经内分泌肿瘤;分型;分级;生物标志物 中图分类号739 4 文献标志码A 文章编号1671-167X(2023)02-0210-07doi:10 19723/j issn 1671-167X 2023 02 003 Corresponding author s e-mail，zhangbo bjmu edu cn网络出版时间:2023-3-68:31:44网络出版地址:http:/kns cnki net/kcms/detail/114691 202303021758020 html19 世纪末，人们发现在肠胰腺等器官上皮中存在散在分布的常规染色呈阴性的所谓“透明细胞”，进一步发现这类细胞具有分泌颗粒，与金属铬结合反应，即嗜铬性细胞，受到内分泌细胞研究的影响，推测其可能类似内分泌细胞1。组织学研究进一步发现神经内分泌细胞不仅存在于肠黏膜，也存在于其他上皮组织。1938 年，基于胰腺和肠道神经内分泌细胞的研究，并在总结既往观察的基础上，奥地利病理学家 Frie-derich Feyrter 提出神经内分泌细胞组成弥漫性神经内分泌系统的概念。约 30 年后的 1968 年，AnthonyPearse 进一步完善这个弥漫性神经内分泌系统的概念，确定了其基本特征，即主要存在于腺上皮黏膜，位于基底部，具有胞浆分泌颗粒，可结合银染色嗜银亲银，电子显微镜下观察到致密核心的分泌颗粒，像神经细胞可以代谢胺并产生多肽激素，即 APUD(amine precursor uptake and decarboxylation)系统，形成弥漫性激素分泌系统，作用于周围细胞，并受到神经调节1 2。同时，神经内分泌细胞来源肿瘤及相关疾病具有临床病理学的独特性也得到不断发现和确立。近二十多年，神经内分泌细胞基础与相关疾病的研究取得了一系列的进展，神经内分泌细胞起源、分化、发育的共同性与差异，以及神经内分泌肿瘤分子遗传学基础得到了全面揭示。不同部位神经内分泌细胞在分化谱系、功能、分泌激素类型存在差异，其相关肿瘤涉及不同的分子途径，因此，神经内分泌肿瘤在临床病理上呈现明显的异质性，相应临床治疗策略也存在差异。这些共性、差异性与联系体现在五个方面:(1)神经内分泌细胞类群差异:弥漫性神经内分泌细胞主要分布于上皮组织，为一群特殊的上皮细胞，具有共同的特性，如在转录因子 INSM1(insulinoma-associated protein 1)调节下发育、摄取胺的前体及脱羧基作用(即 APUD)，通过其代谢酶类合成并分泌活性胺及多肽类激素，表达与大致密核心囊泡相关 CgA、与小突触样囊泡相关标志等(图 1)。近年发现这些特性与与垂体前叶细胞、甲状腺 C 细胞、甲状腺旁腺细胞，以及肾上腺髓质和交感神经节细胞具有相似的分化特征和功能的特点。同时，在一些遗传性多发性内分泌肿瘤综合征中，可与神经内分泌肿瘤同时存在，而复合性节细胞瘤/神经瘤-神经内分泌肿瘤(composite gangliocytoma/neuroma and neuroendocrine tumor，CoGNET)具有复合性神经节、周围神经细胞及神经内分泌细胞(图 2)。由于这样的重叠性，也将这些传统内分泌细胞肿瘤归为神经内分泌肿瘤进行分析和讨论3。(2)神经内分泌细胞发育谱系:依据部位和类型有所差异，尤其在胃、肠、胰腺，干细胞可以分化形成分泌不同激素、不同分布的神经内分泌细胞类型，如胃、肠、胰腺具有共同 5 个类型，而肠嗜铬样(en-terochromaffin like，ECL)细胞分布于胃，胰腺则有 A、B、D、G 细胞，而 K 细胞仅分布于小肠。消化系统这些细胞来源肿瘤呈现各自独特的特点。胃神经内分泌肿瘤多起源于 ECL 细胞，而源于 A、B 细胞的功能性肿瘤胰腺最多4。(3)神经内分泌细胞功能:神经内分泌细胞具有感受刺激以及分泌功能，不同部位、类型神经内分泌细胞分别直接感受物理性(机械性压力、张力、温度)或化学性(氧、一氧化碳、尼古丁、离子浓度、细菌产物等)，以及营养成分(外源性氨基酸、多肽、血糖)刺激。在刺激作用下神经内分泌细胞通过合成与分泌小分子调节氨基酸、多肽类激素、神经递质等调节周围细胞与神经，以及通过血液循环影响全身代谢、免疫、应012北京大学学报(医学版)JOUNAL OF PEKING UNIVESITY(HEALTH SCIENCES)Vol55No 2Apr 2023激等2。疾病状态下，神经内分泌细胞可以自主分泌活性胺及多肽类激素，而且可以分泌一种或多种，或者发生异常分泌，甚至转换分泌类型。异常的激素分泌常引起副肿瘤综合征3。(4)神经内分泌细胞多起源性:神经内分泌细胞与相应部位组织和器官的来源相一致，内胚层来源较多，可以表达与器官发育相关的转录因子(参加后节免疫组织化学检测)，而肾上腺髓质、副神经节细胞和皮肤 Merkel 细胞来源于神经嵴。多起源性不仅为混合性神经内分泌肿瘤提供了依据，也为一些没有典型神经内分泌细胞的组织和器官(如乳腺、前列腺等)发生神经内分泌肿瘤提供了可能的解释，与这些部位干细胞的神经内分泌细胞发育途径激活有关1 2。(5)神经内分泌肿瘤分子遗传学:神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor，NET)与神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)有明显差异，NET 的分子改变多样，部分涉及遗传性多发性内分泌综合征，而 NEC 则较趋于一致3。上述方面，弥漫性神经内分泌细胞在细胞发育、肿瘤类型、分子遗传学的深入认识，揭示了神经内分泌肿瘤具有器官与部位的异质性，也更新了对于神经内分泌细胞疾病/肿瘤诊治的理念，在最新版 2022 WHO classification of endocrine and neuroendocrine tumors 中这些认识有着充分体现3。本文聚焦上皮性器官弥漫性神经内分泌细胞肿瘤，探讨其共性、差异与临床病理学的联系。图 1神经内分泌细胞及肿瘤分子标志物图 2神经内分泌细胞类群及肿瘤1分化良好神经内分泌肿瘤NET 为弥漫性神经内分泌细胞常见肿瘤，但不同解剖部位(器官或组织)的 NET 存在明显异质性，反映112张波弥漫性神经内分泌细胞肿瘤病理学:共性与异质性了细胞发育、分化谱系和分子遗传学的差异。1 1一般病理学特征NET 具有相似的组织学特点，一般细胞呈巣状、梁状、迷路样等所谓器官样排列，但排列不具有前肠、中肠与后肠的差异性，通常可以呈现组合性排列。直肠与中耳 L 细胞肿瘤可呈缎带形成的漩涡排列，小肠 EC细胞肿瘤由嗜碱性细胞组成大细胞巣，局灶腺样结构，间质纤维化。肺中央型 NET 呈上皮样细胞，而周围型可为梭形细胞。分泌胰岛素肿瘤可有淀粉样物质，十二指肠分泌生长抑素肿瘤可有砂粒体，但细胞异型性小，有分裂象和坏死。NET 具有相似的免疫组织化学特征，表达 INSM1、Syn、CgA、生长抑素受体(SST2/5)，以及角蛋白 AE1/AE3，尤其 CAM5 23，5。1 2与器官或系统相关的分级系统NET 组织学分类(或分级)是近十多年来研究的热点，目前有代表性的分类/分级主要有两类(表 1)。胃、肠、胰腺消化系统细胞增殖活性核分裂及 Ki-67 指数为 G1、G2、G3 级发展，而在肺、纵隔、胸腺则依据细胞坏死、分裂象，分为类癌和非典型类癌，因 Ki-67 指数在类癌与非典型类癌具有重叠性，没有区分值，因此不作为分级依据，但实际工作中仍建议作为参考指标。在其他上呼吸道、涎腺、女性生殖系统尽管有采用G1、G2、G3 级系统，但分裂象、Ki-67 指数的阈值与胃、肠、胰腺消化系统有所不同，并且坏死通常也是分级的依据(表 1)。由于分级所依据的细胞增殖和坏死等指标，在不同部位与器官有所差异，需注意各部位具体分级、分类标准。目前建议在运用新的分类时同样给出传统的命名类型。核分裂、Ki-67 指数、坏死三个标准不一致时需要按照就高原则(个人意见)，同时，NET 各级(类癌、非典型类癌)并非为连续性的谱系，没有混合存在。表 1神经内分泌肿瘤代表性分级系统神经内分泌肿瘤分级诊断标准胃肠、胰腺、胆道NETNET，G12 mitoses/2 mm2和/或 Ki-67 3%NET，G22 20 mitoses/2 mm2和/或 Ki-67 3%20%NET，G3，无 NEC 组织学特点20 mitoses/2 mm2和/或 Ki-67 20%NECSmall cell NEC(小细胞特征)20 mitoses/2 mm2和/或 Ki-67 20%(often 70%)，小细胞特征Large cell NEC(大细胞特征)20 mitoses/2 mm2和/或 Ki-67 20%(often 70%)，大细胞特征上呼吸道、涎腺NETNET，G12 mitoses/2 mm2，无坏死，Ki-67 20%NET，G22 10 mitoses/2 mm2和/或坏死，Ki-67 20%NET，G3，无 NEC 组织学特点10 mitoses/2 mm2和/或 Ki-67 20%NECSmall cell NEC(小细胞特征)10 mitoses/2 mm2和/或 Ki-67 20%(often 70%)Large cell NEC(大细胞特征)10 mitoses/2 mm2，和/或 Ki-67 20%(often 55%)肺、胸腺NET典型类癌/NET，G12 mitoses/2 mm2，无坏死非典型类癌/NET，G22 10 mitoses/2 mm2，坏死(点状)NECSmall cell(lung)carcinoma(小细胞特征)10 mitoses/2 mm2，坏死，Ki-67(often 70%)，小细胞特征Large cell NEC(大细胞特征)*具有高增殖活性非典型类癌10 mitoses/2 mm2，坏死，Ki-67 20%(often 40%)，大细胞特征*非典型类癌组织学，higher(10 mitoses/2 mm2)mitotic count 和/或 higher(30%)Ki-67NET，神经内分泌肿瘤;NEC，神经内分泌癌。近年来在消化道和胰腺，部分组织学为 NET，但细胞增殖活性达到 NEC 水平时，分入 G3 级神经内分泌细胞肿瘤，属于分化良好神经内分泌肿瘤的高级别类型，其恶性度增高，但仍然比神经内分泌癌预后好。NET 与 NEC 的区别在于 NET G3 级具有与 G1、G2 级(或类癌、非典型类癌)相似的组织学特点，而 NEC 为高级别癌;NET G3 级临床特点基本同 G1、G2 级，症状轻、进展慢，而 NEC 则为恶性肿瘤特点，症状明显，进展212北京大学学报(医学版)JOUNAL OF PEKING UNIVESITY(HEALTH SCIENCES)Vol55No 2Apr 2023快;NET G3 级 SST2 表达或分子显像阳性，而 NEC 阴性或灶状阳性;NET G3 级 CgA 升高，而 NEC 则CA199 升高;分子遗传学方面 NET G3 级多为 ATX、PI3K、TSC、PTEN 突变，而 NEC 则为 p53、B、KAS、SMAD4 突变。在消化道和胰腺以外器官，是否具有 NET G3 尚存争议。如肺的这类具有高增殖活性非典型类癌因其基因突变谱、表达谱与大细胞神经内分泌癌近似，推荐诊断为大细胞神经内分泌癌(large cell neu-roendocrine carcinoma，LCNEC，表 1)，并加上具有类癌组织形态和实际 Ki-67 增殖指数的注释。这类肿瘤需要进一步研究和资料积累3，6，因此，NET 的分级依然具有组织和器官的特异性。1 3临床类型与特点消化系统 NET，依据临床特点还可分为多个临床类型，与预后、治疗的选择相关。肿瘤大小、累及范围、周围病变也影响肿瘤的临床治疗、检测与预后的这一特点体现得尤为突出。胃神经内分泌肿瘤依据胃泌素水平、胃黏膜改变、内镜特点，具有 4(或 5)个临床类型:型最多见，与萎缩性胃炎有关;型黏膜增生，均与胃泌素血症有关，为多发小结节;型发生于正常胃黏膜，为孤立结节(2 cm)，侵袭性较强;型:即胃NEC，为大结节(4 cm)，恶性度高。空回肠神经内分泌肿瘤诊断时区域淋巴结或肝转移较多，而阑尾神经内分泌肿瘤治疗与其大小有关。结肠神经内分泌肿瘤源自位于结肠隐窝的肠嗜铬细胞，近 70%位于右半结肠，尤其盲肠。诊断时，一般肿瘤较大，平均直径 5 cm，伴局部或远处转移，治疗为节段切除和区域淋巴结清扫。随着肠镜的应用，直肠神经内分泌肿瘤检出率显著上升，多数为 NET(80%90%)，肿瘤直径 1cm，局限于黏膜下，分化良好。依据肿瘤大小、分级手术切除后定期肠镜检查或 EUS，MI 随访7 8。1 4功能性神经内分泌肿瘤主要发生于十二指肠，尤其胰腺，其类型较多，与遗传性内分泌肿瘤综合征关系密切。同时，功能性神经内分泌肿瘤需区分仅免疫组织化学激素表达，异位激素分泌或多种激素分泌等不同情况3，7。1 5前驱病变NET 可由前驱增生、微小瘤的进展而形成。增生可以是针对局部刺激与全身疾病的反应性增生，基因变异导致的代谢改变，基因突变的肿瘤性增生，也可为原因不明的原发性病变。肺弥漫性特发性神经内分泌细胞增生(diffuse idiopathic neuroendocrine hyperplasia，DIPNECH)为原发性，而胃、肠、胰腺也可为反应性、基因多态性或突变导致的代谢改变。多数具有家族性遗传综合征，如 MEN1、VHL 基因突变具有肿瘤性前驱病变。而增生、微小瘤与 NEC 没有关联性3，5 7。1 6分子遗传学NET 发生的分子遗传学呈现与器官、细胞类群及细胞谱系的差异性，目前主要从基因突变谱、染色体异常、表达谱、细胞分化等方面进行描述。1 6 1依据基因突变分型遗传性多发性内分泌肿瘤综合征(Multiple endocrine neoplasia，MEN)相关基因改变:如 Menin 突变(MEN1 型)，ET 突变(MEN2、3 型)，CDNK1B 突变(MEN4)，MAX(MYC-associated pro-tein X)突变(MEN5)，另外其他肿瘤遗传综合征还包括 TSC2、VHL、PTEN、SDHX 基因突变等。散发性神经内分泌肿瘤分子遗传学有关胰腺 NETs 的研究相对完整，胰腺 NET G1 主要为 MEN1、PIK3CA/mTO 信号通路基因突变所致，而 NET G2 则涉及 PTEN，以及 ATX/DAXX 突变(25%或 18%)，导致异常的 ALT 状态端粒酶非依赖端粒延伸机制，即端粒延伸替代途径(alternative lengthening telomere，ALT)，与非功能性胰腺 NET的预后差有关。ATX/DAXX 突变更常见于 NET G3，与生存期短有关。胰腺 NET G3 还与 AID1A 和CDKN2a突变有关。而胰岛细胞瘤，在 YY1(Yin and Yang 1)基因突变时，其为小胰岛细胞瘤(1 5 cm)，而ATX/DAXX 突变则为大胰岛细胞瘤(3 cm)9 10。1 6 2基因改变剂量与分型许多部位 NET 基因突变率较低，而染色体异常相对多，因此，基于染色体异常的改变尝试运用于分级中。在胰腺，NET 杂合缺失可以分析多个染色体的分级和拷贝数变异(copy num-ber variation，CNV)的分级，CIN(choromosome instability)评分也可用于胸腺神经内分泌肿瘤的分级9 10。1 6 3表达谱与转录组分析基因表达谱分析，尤其随着 NA-Seq 和单细胞测序技术的发展，神经内分泌肿瘤转录组分析也尝试用于分类和分级中。分析反映了细胞分化发育谱系、重要基因激活所致信号通路的活性、肿瘤微环境的改变，以及表观遗传学的调节3，11。然而，基因突变谱、表达谱、细胞分化和基因组稳定性与目前应用的组织学、细胞增殖活性均缺乏很好的重叠性，无法得到统一的分层与分类12 13。对于异质性很强的神经内分泌肿瘤得到统一的分子分类与分级312张波弥漫性神经内分泌细胞肿瘤病理学:共性与异质性方案似乎缺乏可行性。2神经内分泌癌与 NET 的器官差异性不同，神经内分泌癌具有比较相似的组织学特征和生物学行为，如明显细胞异型性、高增殖活性，以及坏死等(表 1)，临床上有高度侵袭性，并且一般无前驱病变。与 NET 相似，NEC 表达神经内分泌标志 Syn、CgA、INSM1，以及不同程度角蛋白。NEC 依据组织学特点分为小细胞癌和大细胞神经内分泌癌。2 1小细胞癌小细胞癌在组织学、坏死、Ki-67 指数相对比较均质(70%)，尽管基于基因表达谱的肺小细胞癌分子亚型已经存在，但临床实际应用价值尚待确定3，6。2 2大细胞神经内分泌癌大细胞神经内分泌癌由核浆比低的大细胞形成神经内分泌排列，在坏死、Ki-67 指数则变异范围较大(表 1)3，6。2 3特殊类型神经内分泌癌2 3 1病毒相关神经内分泌癌近年来在头颈部，部分神经内分泌癌(组织学似大细胞神经内分泌癌)与病毒感染相关，如 HPV 相关神经内分泌癌，以及 EBV 相关神经内分泌癌，前者有 p16 异常表达和 E6，E7 抗原表达，而后者 EBE 杂交阳性3。23 2麦克细胞癌(Merkel cell carcinoma)麦克细胞为来自神经嵴的皮肤神经内分泌细胞，麦克细胞癌为侵袭性高的神经内分泌癌，可发生于皮肤、外胚层来源黏膜(口咽、鼻腔、肛门等)，主要有两大类型，一类麦克细胞癌主要与多瘤病毒感染相关，另一类与紫外线损伤相关基因组不稳定性有关。近年来，紫外线损伤相关皮肤麦克细胞增生、异型增生，以及麦克细胞原位癌也被逐渐认识。免疫组织化学法麦克细胞癌表达CK20 和 SATB214。3混合或复合性神经内分泌细胞肿瘤神经内分泌细胞多起源于神经内分泌肿瘤与非神经内分泌肿瘤的混合性形式，即神经内分泌肿瘤或神经内分泌癌(即 NET 或 NEC)与上皮癌或瘤的混合形式。3 1混合性神经内分泌肿瘤(mixed neuroendocrine neoplasm，MiNEN)神经内分泌肿瘤或神经内分泌癌与上皮性腺癌、腺泡细胞癌或鳞癌混合，每种成分至少占 30%。肺具有与非小细胞肺癌混合的复合性小细胞癌或复合性大细胞癌伴神经内分泌癌3，15。3 2神经内分泌肿瘤或神经内分泌癌(NET 或 NEC)与上皮性异型增生或腺瘤混合如混合型腺瘤/异型增生与 NET(mixed adenoma well-differentiated NET，MANET)/NEC，主要见于胃、肠、胆道，这样的病例尚在认识中3，16。此外，在其他器官，神经内分泌肿瘤可以与其他器官的特殊性上皮癌混合。如胸腺瘤或胸腺癌与 NET/NEC 混合;女性生殖系统中肾管腺癌与 LCNEC 混合、子宫内膜样癌与高级别浆液性癌混合、癌肉瘤可与NEC 混合;卵巢黏液性、浆液性、子宫内膜样癌、癌肉瘤可与 NEC 混合;肾透明细胞肾细胞癌可与 NET 混合;乳头状肾细胞癌可与小细胞癌混合;尿路上皮癌与 NEC 混合;皮肤混合性神经内分泌肿瘤主要为麦克细胞癌与鳞癌、基底细胞癌、附属器癌混合3。混合或复合性神经内分泌细胞肿瘤 MiNENs 仅是描述性、概念性诊断，需注明部位与具体混合成分，并且需与下列情况区别:(1)腺癌或其他类型癌表达神经内分泌标志，但并无神经内分泌形态结构，一般仍属上皮癌范围，除前列腺癌神经内分泌分化与属于 CPC 的表型之一，肺癌、乳腺癌等尚未确定其特殊临床病理学意义;(2)神经内分泌细胞成分 30%结合其他指标诊断(给注释);(3)双向分泌癌:一种特殊类型癌，具有组织学和生物学特征，不同于单纯腺癌或神经内分泌癌，如阑尾杯状细胞腺癌(goblet cell adenocar-cinoma，GCA)，既往称杯状细胞类癌/癌(goblet cell carcinoid/carcinoma，GCC)，具有分泌黏液的成分而仅有少数神经内分泌细胞，其生物学行为不同于腺癌与神经内分泌肿瘤，恶性度介于阑尾类癌与腺癌之间，接近腺癌17。412北京大学学报(医学版)JOUNAL OF PEKING UNIVESITY(HEALTH SCIENCES)Vol55No 2Apr 2023MiNEN 分期依据各器官非神经内分泌肿瘤 AJCC/UICC(American Joint Committee on Cancer/Union forInternational Cancer Control)TNM 分期标准进行。4神经内分泌肿瘤临床诊治相关分子病理学检测4 1神经内分泌细胞标志检测神经内分泌肿瘤(NET 或 NEC)一般表达 CgA、Syn、INSM1、CD56、NSE，以及细胞角蛋白(AE1/AE3、CAM5 2、CK7、CK20)(图 1)，但部分肿瘤表达不完整。4 2器官相关免疫组织化学检测神经内分泌肿瘤除表达共同分化标志外，不同系统和器官来源具有与器官发育相同的转录因子，在区分原发性与转移性，以及细胞类型具有参考意义3。4 2 1TTF-1肺、甲状腺、胸腺，小细胞癌(包括部分肺外)。4 2 2CDX-2主要表达于小肠和部分结肠。4 2 3SATB2表达于下消化道(阑尾、直肠乙状结肠)、中耳，以及皮肤麦克细胞癌。4 2 4GATA-3垂体前叶、肾上腺髓质、交感神经节来源肿瘤。4 2 5PDX-1(pancreatic and duodenal homeobox 1)主要表达于十二指肠，其次表达于部分小肠 NET。4 2 6NKX2 2主要表达于小肠、结肠和胰腺。4 3SST2/5 免疫组织化学检测生长抑素受体(somatostatin receptor，SST)是一种 G 蛋白偶联受体，介导生长抑素相关的多种信号通路，调节细胞多种活动。SST 表达于许多类型细胞，但神经内分泌肿瘤细胞 SST2/5 膜表达高，约是正常细胞的 20 倍，因此，SSTs 表达具有诊断和指导治疗的作用。如 SST 可以帮助区分 NET G3 与 NEC;SST相关分子影像学可用于神经内分泌肿瘤的诊断、分期、分型以及治疗反应评估;尤其以 SST 为靶点的神经内分泌肿瘤治疗得到了广泛探讨，如生长抑素类似物(somatostatin analogs，SSA)治疗、多肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy，PT)，以及针对 SST2 的靶向治疗，即生长抑素类似物与 DM1(针对微管的细胞毒物)偶联，以及与 camptothecin(CPT)、methotrexate(MTX)、paclitaxel(PTX)、doxorubicin(DOX)化疗药物偶联(图 3)。这些生长抑素类似物与细胞毒性药物的偶联显示了 SST 选择性的抗肿瘤活性。SST 免疫组织化学评分系统已经提出多个评估方式，如 Volante 评分、HE2-评分、H-评分、半定量评估，但尚缺乏统一的标准化方法18。图 3基于 SST 表达的临床诊断和治疗策略4 4分子病理学检测4 4 1基因突变检测包括遗传性多内分泌肿瘤综合征基因，以及相关肿瘤基因，但检测尚待进入临床普及。此外，分子免疫组织化学方法可以用于检测部分基因突变导致的蛋白改变，如 Menin，基因突变可导致其核表达阴性。在胰腺 NET 中，有 40%可出现 Menin 肿瘤细胞核阴性，而内对照则为阳性。ATX、DAXX512张波弥漫性神经内分泌细胞肿瘤病理学:共性与异质性免疫组织化学法检测可以代替 ALT(端粒替代途径)分析，主要用于胰腺非功能神经内分泌肿瘤预后的评估。DAXX 与 ATX 核着色阴性可以区别胰腺 NET 与 NEC，并与 PanNETs 预后差有关。KIT、SDHB、SDHA、PTEN 表达降低或缺失检测已经应用于临床3。4 4 2FISH 检测端粒特异 FISH 分析 ALT(alternative telomere lengthening)，即端粒延伸替代途径分析，主要用于胰腺非功能性 NET 预后的评估3，6。4 4 3免疫治疗相关检测包括 PD-L1 免疫组织化学和肿瘤 TMB 检测，用于指导 NEC 治疗。5问题与展望近二十多年，神经内分泌细胞基础与相关疾病的研究取得了一系列的进展，其起源、分化、发育、功能，以及神经内分泌肿瘤分子遗传学基础得到了全面揭示，为阐明神经内分泌细胞生理学与病理学的异质性奠定了基础。但仍然有许多问题存在研究和探讨的空间，如统一分级的问题;尽管 NET 分级具有器官特异性，但统一至 G1/G2/G3 分级系统可以更好地将 NET 置于一个易比较以及可以相互参考的系统。如何将基因突变、基因组不稳定性、基因表达谱、代谢组学等与组织病理学相结合进行综合分析，为神经内分泌肿瘤的预后、复发与转移预测提供更多的生物标志物，基于不同分子途径对 NET 与 NEC 进行分层的治疗策略可能会是未来的研究方向。参考文献1 Modlin IM，Champaneria MC，Bornschein J，et al Evolution of the diffuse neuroendo crine system:Clear cells and cloudy 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