尿酸与阿尔兹海默症相关蛋白的关系研究进展_韩梦.pdf

文献综述【文章编号】1006-6233(2023)04-0690-04尿酸与阿尔兹海默症相关蛋白的关系研究进展韩梦,焦婧然,孟桐,袁作雄,刘佳(首都医科大学燕京医学院,北京 101300)【关键词】尿酸;阿尔兹海默症;tau 蛋白;A1-42 蛋白;-淀粉样肽前体蛋白【文献标识码】A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2023.04.033 阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)是高发于老年前期和老年的一种中枢神经系统退行性疾病1,以进行性认知障碍并伴有行为损伤为特征。主要临床表现为交流障碍、视空间功能障碍、记忆力持续衰退和社会接触能力减退,严重者发展为痴呆,丧失生活自理能力。AD 是严重影响老年人健康的疾病之一,据 2019 年全球疾病负担研究统计,在 1990 年至2019 年期间,中国 AD 发病率增长了 264.8%,死亡率上升了 247.9%,40 岁及以上人群因 AD 而死亡的估计人数从 1990 年的 9 万增加到 2019 年的 32 万,给人群健康和医疗保健系统带来了巨大的挑战2。AD 起病隐匿,发病进程缓慢,临床前期大脑内已经有 AD 相关生物标志物的病理改变。研究较多的生物标志物主要为脑脊液中的 tau 蛋白、A1-42、-淀粉样肽前体蛋白(Amyloid precurosr protein,APP)、分泌酶-1(Beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme-1,BACE1)、AD7c-NTP 和-突触核蛋白,见图 1。目前AD 相关药物研发仍处于初步阶段,AD 病因尚未明确且难以根治。因此通过检测 AD 相关生物标志物对老年人进行早期诊断及干预是延缓疾病进程的关键。尿酸(Uric acid,UA)具有抗氧化和促氧化双重性质,并且是临床上一种易于检测的生物标志物。近年来有多项研究表明,UA 在多种中枢神经系统疾病中起重要作用,尿酸与 AD 的关系也受到越来越多的关注。本文就 UA 与 AD 相关生物标志物的关系进行系统性综述,为临床中 AD 的早期诊断提供新的思路。1 UA 与 tau 蛋白之间的关系1.1 tau 蛋白的功能:tau 蛋白是与有利于信息分子在脑中传递的微管蛋白相关的主要蛋白质之一。正常情况下,tau 蛋白与微管相互作用并维持微管的稳定性,是实现大脑传递信息和认知正常的重要物质。然而当tau 蛋白异常磷酸化时,tau 蛋白将自身聚集形成神经纤维纠缠的异常结构,导致正常的轴突运转受损,引起神经元功能损害,发生脑神经退行性病变。由此可见,tau 蛋白对于 AD 的发生起着至关重要的作用。李婉琳等3在文章中提出可将 tau 蛋白作为重要靶点,研究 AD 的疾病进程与治疗。多项研究提示 UA 可能与tau 蛋白相关,但目前研究结果不一致。图 1 阿尔兹海默病相关蛋白生理功能示意图1.2 UA 对 tau 蛋白的影响:UA 与 tau 蛋白的关系已受到广泛关注,但仍存在争议。一方面,一些研究报告UA 与 tau 蛋白显著相关。意大利一项包含了 111 名tau 蛋白病患者和 130 名健康对照的病例对照研究4评估了 UA 水平与 tau 蛋白病的关系,对照组和 tau 蛋白病组 UA 平均浓度分别为 4.82mg/dL 和 4.15mg/dL,结果显示 UA 血清浓度与 tau 蛋白病呈负相关关系096 第 29 卷 第 4 期2023 年 4 月 河 北 医 学HEBEI MEDICINE Vol.29,No.4Apr.,2023 【基金项目】国家自然科学基金面上项目,(编号:82073668);首都医科大学教育教学改革研究课题,(编号:2021JYY294,2022JYY422)【通讯作者】刘 佳(OR=0.610,95%CI:0.4510.825),较高水平的 UA在 tau 蛋白病中表现为独立的保护因素。中国一项动物实验通过 10200 只果蝇构建高尿酸血症模型,探讨了 UA 对果蝇 tau 基因 mRNA 表达量的影响。该研究发现5在 UA 水平对 tau 蛋白作用的过程中存在性别差异,与对照组相比,高浓度 UA 干预组雄性果蝇 tau基因 mRNA 的表达量显著降低。然而在雌性果蝇中高浓度 UA 干预组 tau 基因的表达量对比无显著性差异,提示雌激素在 UA 对 tau 蛋白的作用机制中发挥一定的作用。Ye BS 等6利用阿尔茨海默病神经影像学(ADNI)队列探讨了 UA、tau 蛋白和认知下降的关系。该研究包括 271 名健康受试者,596 名轻度认知障碍患者和 197 名 AD 患者,平均随访 2.9 年后发现高水平的 UA,即女性大于 5.4mg/dL,男性大于 6.4mg/dL时对于认知能力下降具有保护作用。进一步应用线性混合效应模型发现高 UA 水平可减轻 tau 蛋白对女性受试者认知能力下降的不利影响,但对男性受试者没有影响。与此同时,一项7来自中国阿尔兹海默症生物标志物和生活方式数据库的研究也未发现 UA 与tau 蛋白之间存在相关关系。1.3 UA 与 tau 蛋白相关的潜在机制:UA 作为一种天然强大的抗氧化剂,能够与过渡金属离子聚集在一起形成稳定的复合物,使机体的氧化应激损伤降低。一项动物实验8探索了 UA 与 tau 蛋白磷酸化的相关机制,该研究将一种过氧亚硝酸盐供体注射到大鼠大脑的海马体中使 tau 蛋白总量增加,在注射 UA(一种过氧亚硝酸盐的天然清除剂)进行清除后,研究发现 tau蛋白总量显著下降。因此文章推测 AD 患者中大脑中过度产生一氧化氮超氧化物而形成的过氧亚硝酸盐可能导致过量磷酸化 tau 蛋白,而 UA 可有效防止 tau 蛋白的硝酸盐形成和高磷酸化。尽管如此,关于“tau 蛋白磷酸化”的机制仍需更多的实验来验证。2 UA 与 APP 蛋白、APP 蛋白分泌酶及其产物之间的关系2.1APP 蛋白的功能:淀粉样肽前体蛋白 APP 是一种广泛存在于人体诸多组织细胞膜上的跨膜糖蛋白,在培养细胞中 APP 蛋白具有保护神经元和促进细胞存活、生长以及刺激神经元轴突长成的作用。APP 蛋白的功能与 AD 的发生有着密不可分的关系,是 AD中淀粉样斑块出现的主要来源。细胞内神经纤维缠绕及细胞外老年斑是 AD 其特征性病变。2.2 APP 蛋白、APP 蛋白分泌酶及其产物三者之间的关系:值得注意的是,在细胞膜内部 APP 蛋白通过-分泌酶,BACE1 和-分泌酶不同降解途径产生许多不同的片段,其中包括一个 片层结构片段,可以称作 A 蛋白或 A 蛋白。A 蛋白主要由 A1-40 蛋白和 A1-42 蛋白组成9,A1-42 蛋白相比于 A1-40 蛋白来说更容易沉淀,由此诱导神经元细胞的凋亡。更为重要的是 A1-42 蛋白异常沉淀被认为是AD 病变的核心,并且先前的研究表明 BACE1 是 APP蛋白形成的关键酶10。在晚发性 AD 和轻度认知障碍患者的大脑、脑脊液和血清中存在高 BACE1 活性11。这意味着 APP 蛋白与 APP 蛋白的 BACE1 和分解产物 A1-42 蛋白三者关系是层层相扣的,并且在 AD 进展中发挥着不可替代的重要作用。2.3 UA 与 A1-42 之间的关系:相对于 APP 蛋白和BACE1 来说,A1-42 蛋白与 UA 之间的研究更为广泛。一项神经细胞实验12指出,UA 作为一种过氧亚硝酸盐清除剂,可能阻止了由 A 诱导的神经细胞凋亡,起保护作用。宋彦等13通过注射 A1-42 构建 90只大鼠的 AD 模型,经 UA 处理的实验组与对照组比较后发现 UA 具有抗氧化作用,可减轻由 A1-42 蛋白造成的神经元损伤,改善大鼠认知功能。这一发现与一项动物实验14结果一致,该实验通过腹腔注射氧嗪酸钾盐的方法,构建不同水平的高尿酸血症大鼠模型,发现随着血清 UA 水平的升高,海马组织中 A1-42 表达下降,学习记忆能力也有所提高,其机制可能与 UA 的抗氧化有关。另外,一项综述15对相关文献进行归纳总结后得出结论,UA 可以防止由氧化介导的 A 蛋白沉积,从而起到保护神经元的效果。另一项包含 382 名受试者的队列研究对 UA 水平和 A1-42 对 AD 的影响进行了评估。研究结果显示,随着认知障碍的进展,UA 水平呈下降趋势。UA 水平与 A1-42 呈正相关,结果表明可能存在 UA 水平的代偿性增加,以抗氧化作用对抗 AD 早期的病理改变,即较高水平的 UA 可能作用于 A1-42,起到保护神经的作用。但一项细胞实验得到了不同的结论16,该研究使用分化的神经母细胞瘤细胞与 A1-42 共同孵化培养,建造 AD 体外模型,并测试 UA 对神经元细胞生物学的影响。结果提示 UA 可能通过直接降低神经元细胞的活力及其能力,对大脑的结构和功能产生不利影响。3 UA 与其他蛋白之间的关系值得注意的是,除了 UA 与上述蛋白之间的关系,有些文章还发现神经丝蛋白(-突触核蛋白)和AD7C-NTP 也与 UA 有着相应的联系。3.1 UA 与-突触核蛋白之间的关系:-突触核蛋196 第 29 卷 第 4 期2023 年 4 月 河 北 医 学HEBEI MEDICINE Vol.29,No.4Apr.,2023 白是一种螺旋分布的可溶性蛋白,存在于正常人脑组织中,具有调节突触可塑性的功能17。近年来,研究表明18-突触核蛋白和 AD 相关脑脊液生物性标志物具有相同作用,也可以作为神经退行性疾病的生物标记物。一项来自帕金森进展标记倡议研究数据的病例对照研究19纳入了 369 名帕金森患者和 174 名健康对照。该研究探讨了-突触核蛋白与 UA 水平之间的关系,结果发现-突触核蛋白的某种代谢途径与UA 水平相关,高 UA 水平可以减少-突触核蛋白基因积累,从而有效预防中枢神经系统退行性疾病。3.2 UA 与 AD7c-NTP 之间的关系:AD7c-NTP 是一种与 AD 神经元变性密切相关的跨膜磷蛋白,它能促进神经炎症的萌发与细胞凋亡,在早期 AD 患者的脑组织、脑脊液和尿液中选择性升高。尿液 AD7c-NTP诊断 AD 的灵敏度及特异度与脑脊液相似20,可作为AD 诊断的生物标记物。中国一项含有 1185 例参与者的社区横断面研究分析了体检人群中血清 UA 与尿液中 AD7c-NTP 水平的关系21,结果发现 AD7c-NTP升高组的 UA 水平为 5.8mg/dL 显著高于 AD7c-NTP正常组的 5.55mg/dL,UA 可能参与了 AD 的发展。4 总结与展望目前 UA 与 AD 相关蛋白关系的研究较广泛,多项队列、动物模型和细胞体外实验研究提示,UA 作为一种强抗氧化剂在 AD 患者大脑中防止 tau 蛋白过度磷酸化,阻止由 A 诱导的神经细胞凋亡,对神经细胞起着保护作用。此外相关研究还发现 UA 与 AD7C-NTP,-突触核蛋白也有着相应的联系,见图 2。图 2 尿酸对各个阿尔兹海默病相关蛋白影响分析概括图基于现在的研究进展,关于 UA 与 AD 相关蛋白的研究还有很多未知需要我们探索,比如:受样本含量和混杂因素的影响,UA 与 AD 相关蛋白的各项研究结论未达成一致,仍有待大型队列研究的进一步验证;UA 与 AD 相关蛋白病理改变之间的作用机制需要进一步阐明;考虑到各研究对高水平 UA 的定义不同,需要更多的实验研究明确不同性别中对 AD 相关蛋白病理改变具有保护作用的 UA 浓度。尽管目前研究对UA 和 AD 相关蛋白之间的关系有了初步的认识,但未来研究仍需严格、规范设计才能更准确地阐明 UA 水平与 AD 相关蛋白的关系。综上所述,随着 UA 对APP、BACE1、A1-42、tau 等相关蛋白功能的了解及作用机制的研究,UA 在 AD 中的作用将日渐明了,从而为 AD 的早期诊断提供理论依据。【参考文献】1 中国老年保健协会阿尔兹海默病分会.阿尔茨海默病与帕金森病步态分析的中国专家共识J.中华老年心脑血管病杂志,2021,23(11):1141-1145.2Li R,Qi J,Yang Y,et al.Disease burden and attributable risk factors of Alzheimer s disease and dementia in China from 1990 to 2019J.The Journal of Prevention of Alzhei-mers Disease,2022,9(2):306-314.3 李婉琳,宋勋,叶亮,等.阿尔茨海默病发病机制及药物治疗方法研究进展J.中国临床神经科学,2021,29(5):581-589,596.4Schirinzi T,Di Lazzaro G,Colona VL,et al.Assessment of serum uric acid as risk factor for tauopathiesJ.Neural Transm(Vienna),2017,124(9):1105-1108.5 关宝生,张睿迪,白雪,等.尿酸对果蝇嗅觉学习记忆能力的影响J.中国老年学杂志,2019,39(19):4822-4825.6 Ye BS,Lee WW,Ham JH,et al.Does serum uric acid act as a modulator of cerebrospinal fluid Alzheimers disease bio-marker related cognitive declineJ.Eur Neurol,2016,23(5):948-957.7 Li LL,Ma YH,Bi YL,et al.Serum uric acid may aggravate Alzheimers disease risk by affecting amyloidosis in cogni-tively intact older adults:the CABLE studyJ.Alzheimers Dis,2021,81(1):389-401.8 Zhang YJ,Xu YF,Liu YH,et al.Peroxynitrite induces Alzheimer-like tau modifications and accumulation in rat brain and its underlying mechanismsJ.FASEB,2006,20(9):1431-1442.9 Tamagno E,Guglielmotto M,Monteleone D,et al.The unex-pected role of A1-42 monomers in the pathogenesis of Alzheimers diseaseJ.Alzheimers Dis,2018,62(3):1241-1245.10 Selkoe DJ.Alzheimers disease:genes,proteins,and therapyJ.Physiol Rev,2001,81(2):741-766.11 Zuliani G,Trentini A,Brombo G,et al.Serum beta-secre-tase 1(BACE1)activity increases in patients with mild 296 第 29 卷 第 4 期2023 年 4 月 河 北 医 学HEBEI MEDICINE Vol.29,No.4Apr.,2023 cognitive impairmentJ.Neurochem,2021,159(3):629-637.12 Keller JN,Kindy MS,Holtsberg FW,et al.Mitochondrial manganese superoxide dismutase prevents neural apoptosis and reduces ischemic brain injury:suppression of peroxyni-trite production,lipid peroxidation,and mitochondrial dys-functionJ.Neurosci,1998,18(2):687-697.13 宋彦,索爱琴,丁旭萌,等.尿酸对阿尔茨海默病大鼠学习记忆能力的影响及其机制J.中国神经精神疾病杂志,2011,37(10):603-606.14 刘睿,王伟,殷小平.不同水平血尿酸对大鼠学习记忆能力的影响J.山东医药,2017,57(22):33-35.15 Tian T,Liu XR,Li TT,et al.Detrimental effects of long-term elevated serum uric acid on cognitive function in ratsJ.Sci Rep,2021,11(1):6732.16 Desideri G,Gentile R,Antonosante A,et al.Uric acid am-plifies A amyloid effects involved in the cognitive dysfunc-tion/dementia:evidences from an experimental Model In vitroJ.Cell Physiol,2017,232(5):1069-1078.17 Cal T,Ottolini D,Negro A,et al.-Synuclein controls mi-tochondrial calcium homeostasis by enhancing endoplasmic reticulum-mitochondria interactionsJ.Biol Chem,2012,287(22):17914-17929.18 燕燕,李艾帆.阿尔茨海默病患者脑脊液 p-Tau 及-突触核蛋白的表达及意义J.中国实用神经疾病杂志,2020,23(20):1780-1785.19 Koros C,Simitsi AM,Papadimitriou D,et al.Serum uric acid level as a biomarker in idiopathic and genetic(p.A53T alpha-synuclein carriers)parkinsons disease:data from the PPMI studyJ.Parkinsons Dis,2020,10(2):481-487.20 梁春华,肖小华,胡火有.尿液 AD7c-NTP 与阿尔茨海默病J.罕少疾病杂志,2021,28(4):109-112.21 张玉蓉,方堃,王芳,等.不同尿 AD7c-NTP 水平的体检人群血尿酸水平与胰岛素抵抗的关系J.重庆医学,2021,50(10):1672-1675.【文章编号】1006-6233(2023)04-0693-03肠道微生物群与骨关节炎软骨软骨下骨血管生成相关研究进展卢晓敏1,王小超2,郭达2,林定坤2,卢耀鸣2(1.香港中文大学医学院矫形外科及创伤学系,香港新界 8100162.广州 中 医 药 大 学 第 二 附 属 医 院 骨 科,广东广州 510120)【关键词】肠道菌群;骨关节炎;软骨;软骨下骨血管生成【文献标识码】A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2023.04.034 肠道微生物群,是一个动态的生物群集合,负责一系列代谢、免疫、结构和神经功能,如维持代谢稳态、免疫系统的发育和成熟、对感染的抵抗性和神经递质的产生1。微生物功能失调,被定义为肠道微生物群的多样性、结构或功能的不利改变,导致了不同的病理状态和疾病。肠道微生物群产生广泛的分子,包括酶、短链脂肪酸(SCFAs)和代谢物,参与了炎症驱动性疾病的启动和进展。这些细菌产生的促炎性代谢产物,如脂多糖(LPS),从肠道泄漏一直延伸到系统循环,并诱导系统的炎症。由于 LPS 水平的升高与肥胖和代谢综合征相关,这是骨关节炎(OA)高度相关的风险,至少很容易推测 OA 诱导的低级别炎症、代谢对微生物群的参与内毒素血症、巨噬细胞的激活和关节损伤。Dunn 等首次在人类和小鼠的软骨中发现了肠道微生物的 DNA,其变化与人类 OA 的发展和进展有关2。这些发现提示微生物可能通过直接接种或免疫细胞的运输参与关节炎启动进展,而软骨组织中这种肠道微生物 DNA 在 OA 发病中的详细作用目前还没有系统的综述描述这一主题。本综述目的是展示肠道菌群失调与软骨、软骨下骨血管生成的相关性。1 肠道微生物群失调参与了 OA 的发生发展在广东地区 OA 人群的肠道菌群分析发现寡养单胞菌属(Stenotrphomonas)、黄单胞菌属(Xanthomona-dacease)等 18 种菌群在膝骨关节炎患者人群中显著高丰度,毛螺旋菌属(Lachnospiraceae)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)等 6 种菌群在膝骨关节炎患者人群中396 第 29 卷 第 4 期2023 年 4 月 河 北 医 学HEBEI MEDICINE Vol.29,No.4Apr.,2023 【基金项目】广东省自然科学基金,(编号:No.2021A1515011596);广东省中医院拔尖人才科研专项,(编号:BY2022LC06)【通讯作者】郭 达