芳香化酶抑制剂来曲唑治疗异位妊娠的效果研究.pdf

当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 12 期药物与临床89药物与临床芳香化酶抑制剂来曲唑治疗异位妊娠的效果研究钟菀杞，张婷，叶丽娟，梁丽霞，胜稳静，刘琛妹，王永莉（南方医科大学附属小榄医院妇产科，广东中山528415）摘要 目的：分析探讨芳香化酶抑制剂来曲唑治疗异位妊娠的效果。方法：择取南方医科大学附属小榄医院2021 年 7 月至 2023 年 3 月收治的 60 例异位妊娠患者作为研究对象，按照随机数表法分组，每组各 30 例。对照组采用甲氨蝶呤治疗，观察组采用芳香化酶抑制剂来曲唑治疗，比较两组的疗效及各项临床指标。结果：（1）观察组的临床总有效率为 73.33%，显著低于对照组的 93.33%，差异有统计学意义（P 0.05）。（2）治疗后，对照组的包块消失时间、腹痛消失时间、月经恢复正常时间、血人绒毛膜促性腺激素恢复正常时间均短于观察组，差异有统计学意义（P 0.05）。（3）治疗前，两组的血清孕酮、人绒毛膜促性腺激素水平相比，差异无统计学意义（P 0.05）。治疗后，两组的血清孕酮、人绒毛膜促性腺激素水平均得到改善，且对照组的改善效果优于观察组，差异有统计学意义（P 0.05）。（4）治疗期间，对照组的不良反应发生率为 33.33%，显著高于观察组的 10.00%，差异有统计学意义（P 0.05）。结论：在异位妊娠的治疗中，芳香化酶抑制剂来曲唑的疗效没有甲氨蝶呤好，但其安全性相对较高。关键词 芳香化酶抑制剂；来曲唑；异位妊娠；甲氨蝶呤；血清激素 中图分类号 R714.22 文献标识码 A 文章编号 2095-7629-（2023）12-0089-04Effect of aromatase inhibitor letrozole on ectopic pregnancyZHONG Wanqi,ZHANG Ting,YE Lijuan,LIANG Lixia,SHENG Wenjing,LIU Chenmei,WANG Yongli(Department of Obstetrics and Gynecology,Xiaolan Hospital Affiliated to Southern Medical University,Zhongshan 528415,China)AbstractObjective:To analyze the effect of aromatase inhibitor letrozole in the treatment of ectopic pregnancy.Methods:A total of 60 patients with ectopic pregnancy admitted to Xiaolan Hospital Affiliated to Southern Medical University from July 2021 to March 2023 were selected as research objects and divided into 30 patients in each group according to random number table method.The control group was treated with methotrexate,and the observation group was treated with aromatase inhibitor letrozole.The efficacy and clinical indexes of the two groups were compared.Results:(1)The total clinical effective rate of the observation group was 73.33%,which was significantly lower than that of the control group(93.33%),the difference was statistically significant(P 0.05).(2)After treatment,the time of mass disappearance,the time of abdominal pain disappearance,the time of menstruation return to normal,and the time of human chorionic gonadotropin return to normal in the control group were shorter than those in the observation group,with statistical significance(P 0.05).After treatment,serum progesterone and human chorionic gonadotropin levels in both groups were improved,and the improvement effect in control group was better than that in observation group,the difference was statistically significant(P 0.05).(4)During treatment,the incidence of adverse reactions in control group was 33.33%,which was significantly higher than that in observation group(10.00%),with statistical significance(P 0.05).Conclusion:Aromatase inhibitor letrozole is not as effective as methotrexate in the treatment of ectopic pregnancy,but its safety is relatively high.Key wordsaromatase inhibitors;Letrozole;Ectopic pregnancy;Methotrexate;Serum hormone异位妊娠是指孕卵着床于宫腔外，又被称为宫外孕，是临床常见的急腹症之一。异位妊娠通常出现在输卵管部位，患者会出现阴道流血、停经等表现1。相关研究指出，在所有妊娠女性中，异位妊娠患者的占比可以达到 1%2%，同时在辅助生殖中异位妊娠的发生率可以达到 2%5%2。近些年，异位妊娠的发生率呈现出逐年递增的趋势。当前，临床上对于异位妊娠患者多采用非手术方式治疗，而制定合理的用药方案可使患者的治疗有效性和安全性得到保障3。甲氨蝶呤是临床上治疗异位妊娠的常用药物，可阻止胚胎发育，使其坏死并脱落，实现终止妊娠的目的。来曲唑作为第三代芳香化酶抑制剂，可抑制乳腺 癌患者雌激素的生成4。本次研究以南方医科大学附属小榄医院收治的 60 例异位妊娠病例作为研究对象，旨在探讨芳香化酶抑制剂来曲唑治疗异位妊娠的效果，现报道如下。1资料与方法1.1一般资料择取南方医科大学附属小榄医院 2021 年 7 月至2023 年 3 月收治的 60 例异位妊娠患者作为研究对象。病例纳入标准：（1）符合妇产科学中的相关诊项目类别：中山市社会公益与基础研究项目，项目编号：2021B1096作者简介：钟菀杞（1975），女，汉族，籍贯：广东广州，本科学历，职称：副主任医师，科室：妇产科，研究方向：妇产科，E-mail:当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 12 期药物与临床90断标准5；（2）符合保守治疗条件；（3）包块直径在4 cm 以内；（4）对研究知晓且同意参与。病例排除标准：（1）发生残角子宫妊娠；（2）发生卵巢妊娠；（3）合并精神疾病；（4）存在严重的肝肾功能障碍；（5）过敏体质。按照随机数表法将患者分为对照组和观察组，每组各 30 例。对照组的年龄范围 23 38岁，均值（30.232.18）岁；停经时间 35 55 d，均值（46.223.41）d；观察组的年龄范围 22 37 岁，均值（30.302.20）岁；停经时间 36 54 d，均值（46.253.13）d。两组一般资料相比，差异无统计学意义（P 0.05）。本次研究经医院伦理委员会批准。1.2方法对照组采用甲氨蝶呤（生产厂家：广东岭南制药有限公司，批准文号：国药准字 H20074246，规格：5 mg）治疗，肌内注射，0.4 mgkg-1d-1，持续用药 5 d。观察组采用芳香化酶抑制剂来曲唑（生产厂家：浙江海正药业股份有限公司，批准文号：国药准字 H20133109，规格：2.5 mg）治疗，口服，每次 5 mg，每天 1 次，持续用药 10 d。1.3疗效判定标准与观察指标（1）评估两组患者的临床疗效，评估标准为治愈、有效、无效。经治疗，患者的临床症状消失，B超检查提示包块明显缩小甚至消失，血人绒毛膜促性腺激素水平下降 15%为治愈；经治疗，患者的临床症状有所改善，B 超检查提示包块缩小，血人绒毛膜促性腺激素水平下降但未达到 50 IU/L 为有效；经治疗，患者的临床症状无变化，B 超检查提示包块无缩小甚至增大，血人绒毛膜促性腺激素水平未下降甚至增高为无效6。治愈率+有效率=总有效率。（2）观察并比较两组患者治疗后的包块消失时间、腹痛消失时间、月经恢复正常时间及血人绒毛膜促性腺激素恢复正常时间。（3）检测并比较两组患者治疗前后的血清孕酮及人绒毛膜促性腺激素水平。抽取患者清晨空腹状态下的肘静脉血3 mL，对血液标本进行离心处理，转速为每分钟 3000 转，时间为 10 min，得到上层血清，采用化学发光法测定血清孕酮水平，采用酶联免疫吸附法测定血清人绒毛膜促性腺激素水平。（4）观察并记录两组患者治疗期间发生不良反应的情况。1.4统计学方法采用 SPSS 21.0 统计学软进行数据分析，计量资料以sx 表示，组间比较采用t 检验；计数资料以%表示，组间比较采用 检验。P 0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1两组临床疗效的对比观察组的临床总有效率为 73.33%，显著低于对照组的 93.33%，差异有统计学意义（P 0.05）。详见表 1。表 1 两组临床疗效的对比 例（%）组别治愈有效无效总有效观察组（n=3 0）8（2 6.6 7）1 4（4 6.6 7）8（2 6.6 7）2 2（7 3.3 3）对照组（n=3 0）1 2（4 0.0 0）1 6（5 3.3 3）2（6.6 7）2 8（9 3.3 3）值4.3 2 0P 值0.0 3 82.2两组治疗后临床症状、体征改善时间的对比治疗后，对照组的包块消失时间、腹痛消失时间、月经恢复正常时间、血人绒毛膜促性腺激素恢复正常时间均短于观察组，差异有统计学意义（P 0.05）。详见表 2。2.3两组治疗前后血清激素水平的对比治疗前，两组的血清孕酮、人绒毛膜促性腺激素水平相比，差异无统计学意义（P 0.05）。治疗后，两组的血清孕酮、人绒毛膜促性腺激素水平均得到改善，且对照组的改善效果优于观察组，差异有统计学意义（P 0.05）。详见表 3。表 2 两组治疗后临床症状、体征改善时间的对比（d，sx）组别包块消失时间腹痛消失时间月经恢复正常时间血人绒毛膜促性腺激素恢复正常时间观察组（n=3 0）2 7.3 3 5.0 58.7 7 1.5 23 0.2 2 5.7 22 0.3 3 4.6 0对照组（n=3 0）1 9.4 2 4.0 26.1 3 1.3 82 1.7 4 4.1 61 2.1 3 2.1 5t 值6.7 1 27.0 4 36.5 6 78.8 4 5P 值 0.0 0 1 0.0 0 1 0.0 0 1 0.0 0 1表 3 两组治疗前后血清激素水平的对比（sx）组别孕酮（g/L）人绒毛膜促性腺激素（I U/L）治疗前治疗后治疗前治疗后观察组（n=3 0）8.5 5 2.7 86.6 6 1.8 2*1 1 7 6.2 8 9 5.5 23 2 0.3 5 4 2.6 3*对照组（n=3 0）8.4 1 2.1 64.4 5 1.5 2*1 1 7 0.4 3 8 9.8 22 5 1.1 0 4 7.3 2*t 值0.2 1 85.1 0 50.2 4 45.9 5 5P 值0.4 1 4 0.0 0 10.4 0 4 0.0 0 1注：*与本组治疗前相比，P 0.05。当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 12 期药物与临床912.4两组治疗期间不良反应发生率的对比治疗期间，对照组的不良反应发生率为 33.33%，显 著 高 于 观 察 组 的 10.00%，差 异 有 统 计 学 意 义（P 0.05）。详见表 4。表 4 两组治疗期间不良反应发生率的对比 例（%）组别胃肠道反应口腔黏膜损害肝肾功能损害总计对照组（n=3 0）6（2 0.0 0）3（1 0.0 0）1（3.3 3）1 0（3 3.3 3）观察组（n=3 0）2（6.6 7）1（3.3 3）0（0.0 0）3（1 0.0 0）值4.8 1 2P 值0.0 2 83讨论异位妊娠包括很多种类型，如输卵管妊娠、腹腔妊娠、卵巢妊娠、宫颈妊娠等，其中输卵管妊娠为最常见的类型。当输卵管妊娠患者输卵管未破裂时，常表现为一侧下腹部隐痛或胀痛；当输卵管破裂时，常表现为一侧下腹部突发撕裂样剧痛，且伴有阴道大量出血，甚至引发休克，威胁患者的生命安全7。异位妊娠通常是由多种原因导致，如输卵管手术、输卵管功能异常等，也可能与输卵管炎症、受精卵游走有关，使得受精卵未到达子宫位置，而在输卵管等部位着床。相关研究指出，在死亡的孕产妇病例中，有 10%左右是因异位妊娠而死亡的8。因此，临床需要重视异位妊娠。对于有生育要求的异位妊娠患者，药物保守治疗非常重要。本研究中，采用芳香化酶抑制剂来曲唑和传统药物甲氨蝶呤对异位妊娠患者进行治疗，结果发现，观察组的临床总有效率为 73.33%，显著低于对照组的 93.33%，差异有统计学意义（P 0.05）；治疗后，对照组的包块消失时间、腹痛消失时间、月经恢复正常时间、血人绒毛膜促性腺激素恢复正常时间均短于观察组，差异有统计学意义（P 0.05）。提示与芳香化酶抑制剂来曲唑相比，甲氨蝶呤治疗异位妊娠的疗效更确切。来曲唑作为芳香化酶抑制剂之一，同时也是人工合成的苄三唑类衍生物，其作用机制如下：（1）作用于中枢系统。来曲唑可作用于卵泡早期，对中枢垂体、下丘脑产生作用，对芳香化酶的活性产生抑制，影响雄激素向雌激素的转化，使机体中雌激素的水平降低，解除雌激素对垂体、下丘脑的负反馈作用，促进内源性促性腺激素的分泌9。（2）作用于外周系统。芳香化酶作为雌激素形成的限速酶，可在卵巢中对雄激素向雌激素的转化产生抑制作用，使雄激素短暂聚集，并对卵泡刺激素受体基因的表达产生直接或间接的影响，使卵泡对卵泡激素的敏感度提高，提升卵巢内的雄激素水平，对内分泌和旁分泌因子以及胰岛素样生长因子-1 产生刺激，使其与促卵泡激素起到协同作用，改变机体的激素状态10。甲氨蝶呤是临床治疗异位妊娠的传统药物，属于叶酸还原酶抑制剂，可抑制四氢叶酸的生成，同时也是滋养细胞高度敏感的化疗药物之一，其对二氢叶酸还原酶有抑制作用，可以避免二氢叶酸还原成四氢叶酸，同时在嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸合成时可以阻碍一碳基团转移，对 DNA 合成有一定的影响，进而可对胚胎滋养细胞的增殖产生抑制作用，促使胚胎死亡并脱落11。注射甲氨蝶呤后，患者的输卵管上皮细胞将会出现退行性改变。相关研究指出，甲氨蝶呤能够快速杀死胚胎，治疗异位妊娠疗效确切，且不会影响患者之后的正常妊娠，也不会使其流产率、畸胎率增高，是当前异位妊娠的可靠治疗药物12。另外，肌内注射甲氨蝶呤操作简单，注射次数少，费用低，不会对输卵管组织造成破坏，能使输卵管保持通畅，特别适用于有生育要求的年轻异位妊娠患者。本研究结果还显示，治疗后，两组的血清孕酮、人绒毛膜促性腺激素水平均得到改善，且对照组的改善效果优于观察组，差异有统计学意义（P 0.05）；治疗期间，对照组的不良反应发生率为 33.33%，显著高于观察组的 10.00%，差异有统计学意义（P0.05）。提示相比于芳香化酶抑制剂来曲唑，甲氨蝶呤在改善血清孕酮、人绒毛膜促性腺激素水平方面疗效更佳，但其导致的不良反应较多，故用药期间应注意观察，及时发现不良反应并进行处理。综上所述，在异位妊娠的治疗中，芳香化酶抑制剂来曲唑的疗效没有甲氨蝶呤好，但其安全性相对较高。参考文献1于雪英,江美燕.来曲唑联合尿促性素对难治性多囊卵巢综合征患者妊娠率及预后的影响 J.中国基层医药,2022,29(6):801-806.2倪丽莉,王菁,刁飞扬,等.排卵前优势卵泡直径对供精人工授精结局的影响 J.国际生殖健康/计划生育杂志,2021,40(1):1-5,22.3沈晔,金翠云,李宏斌.芳香化酶抑制剂治疗子宫腺肌病的临床效果及对患者性激素水平和 P450 表达的影响 J.中国妇幼保健,2022,37(18):3351-3354.4赵德珍.芳香化酶抑制剂治疗子宫内膜异位症与子宫肌瘤的效果及安全性研究 J.当代 医 药 论丛,2021,19(17):67-69.5李永乐.宫腔内人工授精两种促排卵方法在不孕症患者中的效果对比J.河南医学研究,2021,30(23):4326-4328.当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 12 期药物与临床926 陆 湘,李 路,陈 军 玲,等.子 宫 内 膜 异 位 症 患 者冻融胚胎移植周期应用来曲唑行内膜准备方案有 效 性 的 随 机 对照研究 J.中华生殖与避孕杂志,2022,42(10):1038-1045.7刘慧燕,张月莲.来曲唑对不同体质指数 PCOS 患者促排卵治疗效果的影响 J.医学综述,2022,28(1):203-207.8柳倩茹,陈孟循,黄绮云.多囊卵巢综合征患者冻融胚胎移植周期炔雌醇环丙孕酮片预处理后联合来曲唑在内膜准备中的临床效果 J.中国当代医药,2021,28(19):20-24.9彭令华.来曲唑联合人绝经期促性腺激素治疗多囊卵巢综合征不孕的临床疗效 J.临床合理用药杂志,2021,14(30):144-146.10 刘聪,李伟伟,李颖敏,等.来曲唑诱导排卵内膜准备方案对高龄不孕患者冻融胚胎移植周期妊娠结局的影响 J.重庆医学,2022,51(2):219-222,227.11 辛秀.不同促排卵方案联合宫腔内人工授精对多囊卵巢综合征所致不孕患者子宫内膜厚度、妊娠结局的影响 J.中国医学创新,2022,19(11):18-22.12 陈颖,唐夏楠,姚文,等.无排卵障碍的年轻女性供精人工授精周期结局分析 J.中国计划生育和妇产科,2022,14(2):47-51.不同规格鲎试剂对人血白蛋白热原进行检测的对比分析佘姣姣，张宝献，龚志明，何小锋，刘泽彬，高语，谭娜，刘利，杨柳（华兰生物工程重庆有限公司，重庆408100）摘要 目的：比较几种规格鲎试剂检测人血白蛋白热原的结果，选出高灵敏度、少稀释的规格备用。方法：按中国药典2020 年版通则中的“1143 细菌内毒素检查法”进行人血白蛋白热原的检测，采用不同厂家、不同灵敏度的鲎试剂对不同批号的人血白蛋白分别进行干扰试验。结果：在验证条件下，选用 0.06 EUmL-1鲎试剂，供试品以BET 水稀释 1 27 倍（5 g/L）、2 55 倍（10 g/L），对细菌内毒素检查法无干扰作用。结论：文中建立的方法用于检查人血白蛋白的热原可行，且稳定性良好。关键词 人血白蛋白；细菌内毒素；凝胶法；鲎试剂；干扰试验 中图分类号 R97 文献标识码 A 文章编号 2095-7629-（2023）12-0092-03Comparative analysis on the detection of human albumin pyrogen with different limulus reagentsSHE Jiaojiao,ZHANG Baoxian,GONG Zhiming,HE Xiaofeng,LIU Zebin,GAO Yu,TAN Na,LIU Li,YANG Liu(Hualan BioEngineering Chongqing Co.,LTD.,Chongqing 408100,China)AbstractObjective:To compare the results of several specifications of limulus lysate for the detection of human albumin pyrogen,and select the specifications with high sensitivity and less dilution.Methods:According to the“1143 bacterial endotoxin test method”in the General rules of Chinese Pharmacopoeia(2020 Edition),human blood albumin pyrogen was detected,and interference tests were performed on different batches of human blood albumin using limulus reagents of different manufacturers and different sensitivities.Results:Under the conditions of verification,0.06 EUmL-1 limulus reagent was used to dilute the tested products with BET water 1-27 times(5 g/L)and 2-55 times(10 g/L),which had no interference with bacterial endotoxin test.Conclusion:The method established in this paper is feasible and stable for detecting pyrogen of human blood albumin.Key wordshuman blood albumin;Bacterial endotoxin;Gel method;Limulus agent;Interference test热原是人血白蛋白质量检测的重点项目之一。在人血白蛋白的整个生产过程中，包括采浆融浆、分离纯化、超滤浓缩、制备原液、稀配半成品和分装成品等生产环节。其中越接近最终成品的环节越容易引入细菌内毒素，可以直接进入成品的成分、分装成品的内包材和环境为检查重点。制备半成品所使用的原液、制备原液前相关环节（如纯化环节、超滤环节）的取样、原辅料（如稀配成品的溶液、稳定剂）、半成品和分装用的内包材均为重点检测样品。目前，各生产单位多以细菌内毒素检查法对人血白蛋白进行热原检查。由于鲎试剂的特异性，相关人血白蛋白生产过程pH 值的变化较大，这可能对内毒素的检测造成影响，从而引起假阴性；鲎试剂灵敏度改变、检查用水中内毒素含量超标、反应条件（空气流动性、pH）及内毒素工作标准品的稳定性差均可影响检测结果；人血白蛋白中组成成分极其复杂，任何离子干扰（Fe3+、Al3+等离子）或非内毒素的鲎反应等都可能造成假阳性1-2。目前，中国药典中并没有针对细菌内毒素检查法假阴性和假阳性问题的有效解决方案，只能在实验中采用适当的方法消除或减少假阴性和假阳性的出现。有研究指出，可通过对供试品进行更大倍数的稀释或通过过滤、中和、透析、加热处理等方法排除相关干扰。作者简介：佘姣姣(1989)，女，本科，中级工程师，主要从事血液制品检验分析，E-mail：；张宝献(1970)，男，研究生，高级工程师，主要从事药物学、血液制品研究，E-mail：