ICU伪膜性肠炎的诊断及治疗进展.pdf

D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.2 0 9 6-6 1 1 3.2 0 2 3.0 2.0 2 3引用格式:张朝辉,张春镇,廖海燕.I C U伪膜性肠炎的诊断及治疗进展J.巴楚医学,2 0 2 3,6(2):1 0 5-1 0 8.基金项目:国家自然科学基金项目(N o:8 1 4 0 0 2 4 6)作者简介:张朝辉,男,硕士,主任医师,研究方向为脓毒症及多器官功能衰竭。E-m a i l:z h a n g z h a o h u i 0 3 1 61 6 3.c o m通信作者:张春镇,男,硕士,医师,研究方向为脓毒症及多器官功能衰竭。E-m a i l:1 6 4 8 6 6 2 7 9 3q q.c o mI C U伪膜性肠炎的诊断及治疗进展张朝辉1 张春镇1,2 廖海燕3(1.三峡大学 第一临床医学院 宜昌市中心人民医院 重症医学科,湖北 宜昌 4 4 3 0 0 3;2.三峡大学 医学院,湖北 宜昌 4 4 3 0 0 0;3.清华大学 医学院,北京 1 0 0 0 8 4)摘要:伪膜性肠炎(PMC)是一种主要发生于结肠和小肠的急性纤维素渗出性炎症。近年来,随着广谱抗生素的大量使用,患者的自身免疫功能失衡,PMC的发病率和病死率逐渐上升,而重症监护室(I C U)患者的PMC发病率和病死率更是居高不下。本文拟对PMC的诊断及治疗进展作一综述,以期为临床诊疗决策提供参考。关键词:伪膜性肠炎;难辨梭状芽孢杆菌;抗生素管理中图分类号:R 5 1 6.1 文献标志码:A 文章编号:2 0 9 6-6 1 1 3(2 0 2 3)0 2-0 1 0 5-0 4P r o g r e s s i n D i a g n o s i s a n d T r e a t m e n t o f P s e u d o m e m b r a n o u s C o l i t i s i n I C UZ h a n g Z h a o h u i1 Z h a n g C h u n z h e n1,2 L i a o H a i y a n3(1.D e p a r t m e n t o f I n t e n s i v e C a r e U n i t,Y i c h a n g C e n t r a l P e o p l e s H o s p i t a l,T h e F i r s t C o l l e g e o f C l i n i c a l M e d i c a l S c i e n c e,C h i n a T h r e e G o r g e s U n i v e r s i t y,Y i c h a n g 4 4 3 0 0 3,C h i n a;2.M e d i c a l C o l l e g e o f C h i n a T h r e e G o r g e s U n i v e r s i t y,Y i c h a n g 4 4 3 0 0 0,C h i n a;3.M e d i c a l C o l l e g e o f T s i n g h u a U n i v e r s i t y,B e i j i n g 1 0 0 0 8 4,C h i n a)A b s t r a c t P s e u d o m e m b r a n o u s c o l i t i s(PMC)i s a n a c u t e f i b r o u s e x u d a t i v e i n f l a mm a t i o n t h a t m a i n l y o c c u r s i n t h e c o l o n a n d s m a l l i n t e s t i n e.I n r e c e n t y e a r s,w i t h t h e e x t e n s i v e u s e o f b r o a d-s p e c t r u m a n t i b i o t i c s,p a t i e n t s a u t o i mm u n e f u n c t i o n i s u n b a l a n c e d,a n d t h e i n c i d e n c e a n d m o r t a l i t y o f PMC a r e g r a d u a l l y r i s i n g,e s p e c i a l l y i n I C U p a t i e n t s.T h i s a r t i c l e a i m s t o p r o v i d e a r e v i e w o f t h e d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t p r o g r e s s o f PMC,i n o r d e r t o p r o v i d e r e f e r e n c e f o r c l i n i c a l d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t d e c i s i o n s.K e y w o r d s p s e u d o m e m b r a n o u s c o l i t i s;C l o s t r i d i u m d i f f i c i l e;a n t i b i o t i c s t e w a r d s h i p 伪膜性肠炎(p s e u d o m e m b r a n o u s c o l i t i s,PMC)是一种患者使用抗生素后自身免疫功能失衡、肠道微生物菌群失调,而致难辨梭状芽孢杆菌(C l o s t r i d i u m d i f f i c i l e,C D)大量繁殖,并产生毒素而引起一系列消化道症状的疾病。临床上主要表现为腹胀、腹泻、腹痛及发热,严重者可出现中毒性巨结肠、肠梗阻及感染性休克,甚至死亡。C D是重症监护室(i n t e n s i v e c a r e u n i t,I C U)患 者 中 最 常 见 的 感 染 性 腹 泻 病 原菌1。研究数据显示,临床上9 5%1 0 0%的PMC是由C D感染引起的2。PMC的发生与抗菌药物的级别及使用时长有关,同时也与患者的年龄、基础疾病、住院时间及是否使用免疫抑制剂等有关。1 伪膜性肠炎发病机制PMC通常是由C D在宿主消化系统分泌外毒素引起,分泌毒素可引起中性粒细胞浸润和肠道上皮组织损害3。毒素可通过与诱导肌动蛋白细丝降解的501巴楚医学 2 0 2 3年第6卷第2期 B A C HU M E D I C A L J O U R N A L,2 0 2 3,V o l.6,N o.2结肠细胞表面受体相互作用,导致细胞碎片坏死并脱落到结肠腔内4。毒素还可以诱导细胞因子释放,触发中性粒细胞浸润,由此产生的炎症渗出物即形成PMC的伪膜5。F a d e n等6研 究 发 现,人 体 胆 汁 酸 的 代 谢 在PMC的发病过程中起到重要作用。初级胆汁酸中胆酸及其牛磺酸偶联衍生物能刺激C D的萌发,而鹅去氧胆酸可抑制C D萌发。这种动态平衡效应在消化道内形成了一种抑制C D菌体入侵的屏障。此外,抗生素治疗被认为是C D感染的高危因素,抗生素会改变粪便胆汁酸成分,增加体内初级胆汁酸,减少次级胆汁酸,从而促使C D发芽,最终引起PMC7。2 伪膜性肠炎诊断PMC有多种诊断方法,包括粪便培养、分子检测、酶联免疫吸附试验(e n z y m e-l i n k e d i mm u n o s o r-b e n t a s s a y s,E L I S A)及抗原检测。目前临床检测金标准是粪便培养和产毒分离鉴定。核酸扩增技术(n u c l e i c a c i d a m p l i f i c a t i o n t e s t s,NAAT s)具有较高的敏感性和特异性,是目前唯一具有独立检测产毒素C D的检测技术8。其检测时间短,能 够 及 时 诊 断PMC。但 因 其 检 测 成 本 较 高,NAAT s的应用相对受限。近年来,随着NAAT s在临床实践的逐渐开展,D u b b e r k e等9发现并非所有NAAT s阳性的患者毒素水平亦为阳性,NAAT s技术无法区分定居患者和感染患者,导致该检测方法假阳性率高,故NAAT s阳性不能单独作为诊断的可靠指征。谷氨酸脱氢酶(g l u t a m a t e d e h y d r o g e n a s e,G DH)是所有PMC患者高水平表达的代谢酶,G DH检测可被用于分期诊断1 0。目前广泛运用E L I S A检测粪便标本中的G DH抗原。该方法的优点是性价比高、速度快且阴性预测值高;其缺点是特异性相对较低,导致粪便样本检测结果存在部分假阴性9。PMC患者发病率较低时,各项检测值真阳性率较低,故不能推荐任何一项单独检测诊断PMC。为优化PMC诊断,欧洲临床微生物学协会现行推荐三步和两步的诊断算法1 0。三步法:首先使用NAAT或G DH试验进行初筛,然后将G DH阳性的样本进行毒素E L I S A试验,二者结果不一致时,采用产毒素培养(t o x i n c u l t u r e,T C)或NAAT确诊。两步法:即同步联合检测G DH和毒素E L I S A试验,二者结果不一致时使用T C或NAAT s确诊。临床上高度怀疑PMC时,除了用不同的粪便检测方法外,还能以消化道伪膜为检测对象。采用消化道内 镜 检 查 肠 道 有 无 伪 膜 生 长1 1,间 接 性 诊 断PMC。T e i x e i r a等1 2研究表明,大约2 5%的PMC患者可以根据影像学或内窥镜检查结果进行诊断。3 I C U伪膜性肠炎患者的治疗PMC患者的治疗包括原发病的积极治疗、抗C D治疗以及其他对症支持治疗。即停止使用具有诱导发病效应的抗生素,早期足量给予抗C D感染药物,加强原发病和基本生命体征的对症支持治疗,以及做好感染防控,预防PMC在病区的传播扩散。此外,需要注意的是,在I C U内,必要的抗生素治疗是维持患者生命的重要手段,为治疗PMC而停用所有抗生素是不可取的。3.1 药物治疗3.1.1 轻、中度伪膜性肠炎PMC的抗C D感染治疗方案取决于病情的严重程度。根 据 美 国 传 染 病 学 会(I n f e c t i o u s D i s e a s e s S o c i e t y o f Am e r i c a,I D S A)1 3,对于轻中度患者,建议采用万古霉素(1 2 5 m g,1次/天)或甲硝唑(5 0 0 m g,3次/天)治疗。由于I C U患者常合并中毒性巨结肠或肠梗阻,肠道蠕动功能障碍,此时优先选择静脉应用甲硝唑1 4,但若长期静脉使用此药物可出现药物相关性脑损伤1 5。因此,综合甲硝唑静脉应用的缺点及万古霉素治疗PMC的诸多获益,将甲硝唑作为二线治疗药物。轻中度PMC的治疗一般在3天左右起效,若无效则应考虑重度PMC或伴有其他致病因素,需在56天内调整治疗方案1 3。3.1.2 重度伪膜性肠炎当轻中度PMC患者在4 8小时内出现以下情况中的任 意 两 种,即 可 诊 断 为 重 度PMC:年 龄6 0岁,体温连续3天超过3 8.3,白蛋白1 5.01 09/L。另外,所有在内窥镜下发现伪膜或在I C U接受治疗的病例均被认为是重度PMC。根据I D S A指南,对于重度PMC患者,或I C U内PMC感染合并其他严重并发症者,给予万古霉素5 0 0 m g,q 6 h,同时联合甲硝唑5 0 0 m g(经胃管入,或者经F o l e y导管入),q 8 h。患者一旦病情稳定,万古霉素 即 应 减 量 至1 2 5 m g,q 6 h,同 时 停 用 甲 硝唑1 6-1 7。早期高剂量的万古霉素有利于结肠内高药物浓度的形成,这对危重患者的治疗很重要。非达克霉素是一种广谱大环内酯类药物,主要针对革兰氏阳性病原体。它对艰难梭菌有很强的疗效,601巴楚医学 2 0 2 3年第6卷第2期 B A C HU M E D I C A L J O U R N A L,2 0 2 3,V o l.6,N o.2而对结肠内的正常生理菌群没有显著影响,其疗效与万古霉素相当。研究表明1 8,非达克霉素治疗PMC患者副作用小且复发率低,也适用于危重患者。一项大型回顾 性 队 列 研 究 发 现,非 达 克 霉 素 治 疗 重 度PMC患者的效果优于万古霉素1 9。对于严重PMC,万古霉素和非达克霉素是治疗的基石,即在标准万古霉素治疗方案的基础上给予非达克霉素治疗1 3(急性期:2 0 0 m g口服,b i d,连续1 0天;维持治疗方案:2 0 0 m g口服,b i d,持续5天;然后2 0 0 m g,q o d,第7天到第2 5天)。3.2 其他治疗措施研究者尝试通过静脉注射免疫球蛋白或特异性抗体(贝洛昔单抗或阿克托单抗)来控制C D感染,但其疗效差强人意2 0。其他药物包括利福昔明、速托霉素、托拉帕米、雷莫拉宁、卡达唑胺和呋西地酸,虽对C D有一定的杀菌作用,但没有足够证据支持其能有效地应用于危重PMC患者2 1-2 2。粪便微生物移植(f a e c a l m i c r o b i o t a t r a n s p l a n t,FMT)是PMC治疗的新方向,FMT可被用于首发或复发的PMC患者,治愈率约为9 0%2 3-2 4。但该治疗方法并未应用于I C U危重患者,尚缺乏与一线治疗方案相关的对比研究。因此,目前不推荐将FMT作为I C U危重患者的一线治疗。尽管有药物治疗的保障,但仍有少部分患者病情无法控制,甚至进行性恶化,以致于手术成为不可避免的治疗手段。手术的最佳时机目前尚未完全统一,但只要有可能,就应该在患者进入严重休克之前进行手术。传统的手术方式主要为结肠次全切除术,近年来改良的手术方式包括结肠旷置回肠造瘘术、保留结肠并万古霉素冲洗术等2 5,术后仍需持续药物治疗。4 总结目前我国PMC的发病率虽低于欧洲国家,但由于抗菌药物管理不尽规范,加上对PMC的认识还不全面,使得PMC的发病率呈上升趋势。I C U患者有多个PMC风险因素,需避免重复检测,优化PMC诊断。对于抗C D治疗,根据美国卫生保健流行病学学会和美国传染病学会指南,建议万古霉素治疗严重PMC患者。同时随着一些新型抗生素和其他辅助治疗方案(免疫抑制治疗、肠道的微生态治疗、以及手术治疗)的广泛临床应用,抗C D的治疗方案正在不断优化,I C U危重症患者的康复时间将不断缩短。参考文献:1 P r e c h t e r F,S t a l l m a c h A.C l o s t r i d i u m d i f f i c i l e i n t h e i n t e n s i v e c a r e u n i tJ.M e d K l i n I n t e n s i v m e d N o t f m e d,2 0 2 0,1 1 5(2):8 1-8 7.2 M a g i l l S S,O L e a r y E,R a y S M,e t a l.A n t i m i c r o b i a l u s e i n U S h o s p i t a l s:c o m p a r i s o n o f r e s u l t s f r o m e m e r-g i n g i n f e c t i o n s p r o g r a m p r e v a l e n c e s u r v e y s,2 0 1 5 a n d 2 0 1 1J.C l i n I n f e c t D i s,2 0 2 1,7 2(1 0):1 7 8 4-1 7 9 2.3 Y u i l l e S,M a c K a y W G,M o r r i s o n D J,e t a l.D r i v e r s o f C l o s t r i d i o i d e s d i f f i c i l e h y p e r v i r u l e n t r i b o t y p e 0 2 7 s p o r e g e r m i n a t i o n,v e g e t a t i v e c e l l g r o w t h a n d t o x i n p r o d u c t i o n i n v i t r oJ.C l i n M i c r o b i o l I n f e c t,2 0 2 0,2 6(7):9 4 1.e 1-9 4 1.e 7.4 L i Y,X u S,X u Q Q,e t a l.C l o s t r i d i u m d i f f i c i l e t o x i n B i n d u c e s c o l o n i c i n f l a mm a t i o n t h r o u g h t h e T R I M 4 6/DU S P 1/MA P K s a n d N F-B s i g n a l l i n g p a t h w a yJ.A r-t i f C e l l s N a n o m e d B i o t e c h n o l,2 0 2 0,4 8(1):4 5 2-4 6 2.5 G u e r y B,G a l p e r i n e T,B a r b u t F.C l o s t r i d i o i d e s d i f f i-c i l e:d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t sJ.BM J,2 0 1 9,3 6 6:l 4 6 0 9.6 F a d e n H.R e v i e w a n d c o mm e n t a r y o n t h e i m p o r t a n c e o f b i l e a c i d s i n t h e l i f e c y c l e o f C l o s t r i d i o i d e s d i f f i c i l e i n c h i l d r e n a n d a d u l t sJ.J P e d i a t r i c I n f e c t D i s S o c,2 0 2 1,1 0(5):6 5 9-6 6 4.7 L a w l e r A J,L a m b e r t P A,W o r t h i n g t o n T.A r e v i s e d u n d e r s t a n d i n g o f C l o s t r i d i o i d e s d i f f i c i l e s p o r e g e r m i n a-t i o nJ.T r e n d s M i c r o b i o l,2 0 2 0,2 8(9):7 4 4-7 5 2.8 B l a n c o N,R o b i n s o n G L,H e i l E L,e t a l.I m p a c t o f a C.d i f f i c i l e i n f e c t i o n(C D I)r e d u c t i o n b u n d l e a n d i t s c o m p o n e n t s o n C D I d i a g n o s i s a n d p r e v e n t i o nJ.Am J I n f e c t C o n t r o l,2 0 2 1,4 9(3):3 1 9-3 2 6.9 D u b b e r k e E R,G e r d i n g D N,K e l l y C P,e t a l.E f f i c a c y o f b e z l o t o x u m a b i n p a r t i c i p a n t s r e c e i v i n g m e t r o n i d a z o l e,v a n c o m y c i n,o r f i d a x o m i c i n f o r t r e a t m e n t o f C l o s t r i d-i o i d e s(C l o s t r i d i u m)d i f f i c i l e i n f e c t i o nJ.O p e n F o-r u m I n f e c t D i s,2 0 2 0,7(6):o f a a 1 5 7.1 0K r u t o v a M,B r i k s i A,T k a d l e c J,e t a l.E v a l u a t i o n o f a g a s t r o i n t e s t i n a l p a t h o g e n p a n e l i mm u n o a s s a y i n s t o o l t e s t i n g o f p a t i e n t s w i t h s u s p e c t e d C l o s t r i d i o i d e s(C l o s-t r i d i u m)d i f f i c i l e i n f e c t i o nJ.J C l i n M i c r o b i o l,2 0 1 9,5 7(1 0):e 0 0 7 1 0-e 0 0 7 1 9.1 1Y o u n g V B.U n e x p e c t e d r e s u l t s f r o m a p h a s e 2 t r i a l o f a m i c r o b i o m e t h e r a p e u t i c f o r C l o s t r i d i o i d e s d i f f i c i l e i n-f e c t i o n:l e s s o n s f o r t h e f u t u r eJ.C l i n I n f e c t D i s,2 0 2 1,7 2(1 2):2 1 4 1-2 1 4 3.1 2T e i x e i r a A,T r i p a t h i K,G r e e f f Y,e t a l.I n t r a c o l o n i c a d m i n i s t r a t i o n o f v a n c o m y c i n i n i n t e n s i v e c a r e u n i t p a-t i e n t s w i t h s e v e r e C l o s t r i d i u m d i f f i c i l e c o l i t i sJ.C u-701巴楚医学 2 0 2 3年第6卷第2期 B A C HU M E D I C A L J O U R N A L,2 0 2 3,V o l.6,N o.2r e u s,2 0 2 0,1 2(1 1):e 1 1 5 7 3.1 3J o h n s o n S,L a v e r g n e V,S k i n n e r A M,e t a l.C l i n i c a l p r a c t i c e g u i d e l i n e b y t h e i n f e c t i o u s d i s e a s e s s o c i e t y o f A-m e r i c a(I D S A)a n d s o c i e t y f o r h e a l t h c a r e e p i d e m i o l o g y o f Am e r i c a(S HE A):2 0 2 1 f o c u s e d u p d a t e g u i d e l i n e s o n m a n a g e m e n t o f C l o s t r i d i o i d e s d i f f i c i l e i n f e c t i o n i n a-d u l t sJ.C l i n I n f e c t D i s,2 0 2 1,7 3(5):e 1 0 2 9-e 1 0 4 4.1 4U e n o T,I t o M,A r a i A,e t a l.C o n v u l s i v e s e i z u r e s c a u s e d b y m e t r o n i d a z o l e-i n d u c e d e n c e p h a l o p a t h yJ.P o s t g r a d M e d J,2 0 1 9,9 5(1 1 2 2):2 1 7.1 5B r u e n s i n g J,B u e n d g e n s L,J o c h u m C,e t a l.M a n a g e-m e n t o f C l o s t r i d i u m d i f f i c i l e i n f e c t i o n s a t G e r m a n i n-t e n s i v e c a r e u n i t s-r e s u l t s f r o m a s u r v e y a m o n g i n t e n s i v-i s t sJ.Z G a s t r o e n t e r o l,2 0 1 8,5 6(6):5 5 1-5 6 0.1 6D e a n e A M,L a m o n t a g n e F,D u k e s G E,e t a l.N u t r i-t i o n a d e q u a c y t h e r a p e u t i c e n h a n c e m e n t i n t h e c r i t i c a l l y i l l:a r a n d o m i z e d d o u b l e-b l i n d,p l a c e b o-c o n t r o l l e d t r i a l o f t h e m o t i l i n r e c e p t o r a g o n i s t c a m i c i n a l(G S K 9 6 2 0 4 0):t h e NUT R I A T E s t u d yJ.J P E N J P a r e n t e r E n t e r a l N u t r,2 0 1 8,4 2(5):9 4 9-9 5 9.1 7V e g a A D,H e i l E L,B l a c k m a n A L,e t a l.E v a l u a t i o n o f a d d i t i o n o f i n t r a v e n o u s m e t r o n i d a z o l e t o o r a l v a n c o-m y c i n t h e r a p y i n c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s w i t h n o n-f u l m i-n a n t s e v e r e C l o s t r i d i o i d e s d i f f i c i l e i n f e c t i o nJ.P h a r-m a c o t h e r a p y,2 0 2 0,4 0(5):3 9 8-4 0 7.1 8O D o n n e l l J N,N o v a k G M,B r a t e k B R,e t a l.E f f e c t o f o r a l v a n c o m y c i n d o s e o n o u t c o m e s i n p a t i e n t s w i t h C l o s-t r i d i o i d e s d i f f i c i l e i n f e c t i o nJ.I n t J A n t i m i c r o b A-g e n t s,2 0 2 1,5 7(4):1 0 6 3 1 1.1 9G o l d e n b e r g S D,W i g g l e s w o r t h N,W a d e P,e t a l.E f-f e c t i v e n e s s o f e a r l y u s e o f f i d a x o m i c i n i n p r e v e n t i n g r e-c u r r e n c e o f C l o s t r i d i u m d i f f i c i l e i n f e c t i o nJ.J H o s p I n f e c t,2 0 1 9,1 0 2(3):3 5 2-3 5 3.2 0S z a b o B G,D u m a L,L e n a r t K S,e t a l.C h a r a c t e r i s t i c s a n d p r e d i c t o r s o f t r e a t m e n t f a i l u r e w i t h i n t r a v e n o u s t i g e-c y c l i n e m o n o t h e r a p y a m o n g a d u l t p a t i e n t s w i t h s e v e r e C l o s t r i d i o i d e s(C l o s t r i d i u m)d i f f i c i l e i n f e c t i o n:a s i n-g l e-c e n t r e o b s e r v a t i o n a l c o h o r t s t u d yJ.D i a g n M i c r o-b i o l I n f e c t D i s,2 0 2 1,9 9(2):1 1 5 2 3 1.2 1P e t r o s i l l o N,G r a n a t a G,C a t a l d o M A.N o v e l a n t i m i-c r o b i a l s f o r t h e t r e a t m e n t o f C l o s t r i d i u m d i f f i c i l e i n f e c-t i o nJ.F r o n t M e d(L a u s a n n e),2 0 1 8,5:9 6.2 2P i m e n t e l M,C a s h B D,L e m b o A,e t a l.R e p e a t r i f a x i-m i n f o r i r r i t a b l e b o w e l s y n d r o m e:N o c l i n i c a l l y s i g n i f i-c a n t c h a n g e s i n s t o o l m i c r o b i a l a n t i b i o t i c s e n s i t i v i t yJ.D i g D i s S c i,2 0 1 7,6 2(9):2 4 5 5-2 4 6 3.2 3G i l b e r t J,L e s l i e J,P u t l e r R,e t a l.A n t i-t o x i n a n t i b o d y i s n o t a s s o c i a t e d w i t h r e c u r r e n t C l o s t r i d i u m d i f f i c i l e i n-f e c t i o nJ.A n a e r o b e,2 0 2 1,6 7:1 0 2 2 9 9.2 4C h e n g Y W,F i s c h e r M.F e c a l m i c r o b i o t a t r a n s p l a n t a-t i o n:r e d e f i n i n g s u r g i c a l m a n a g e m e n t o f r e f r a c t o r y C l o s-t r i d i u m d i f f i c i l e i n f e c t i o nJ.C l i n C o l o n R e c t a l S u r g,2 0 2 0,3 3(2):9 2-9 7.2 5V i g v r i S,S i p o s D,S o l t J,e t a l.F a e c a l m i c r o b i o t a t r a n s p l a n t a t i o n f o r C l o s t r i d i u m d i f f i c i l e i n f e c t i o n u s i n g a l y o p h i l i z e d i n o c u l u m f r o m n o n-r e l a t e d d o n o r s:a c a s e s e r i e s i n v o l v i n g 1 9 p a t i e n t sJ.A c t a M i c r o b i o l I mm u n o l H u n g,2 0 1 7,6 6(1):6 9-7 8.收稿日期 2 0 2 1-0 8-0 4801巴楚医学 2 0 2 3年第6卷第2期 B A C HU M E D I C A L J O U R N A L,2 0 2 3,V o l.6,N o.2