肝动脉化疗栓塞术序贯甲磺酸...门部胆管癌的有效性和安全性_于澜.pdf

安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Aug，27（8）肝动脉化疗栓塞术序贯甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肝门部胆管癌的有效性和安全性于澜，徐缨龙，李明，肖渝清作者单位：成都市第三人民医院肝胆胰外科，四川 成都610031摘要：目的 探讨肝动脉化疗栓塞术（TACE）序贯甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肝门部胆管癌（HCCA）的有效性和安全性。方法 回顾性分析成都市第三人民医院2017年6月至2020年6月收治的50例晚期HCCA病人的临床资料，依据治疗方案的不同分为两组，A组（n=24）给予经皮肝胆道支架置入术，B组（n=26）在经皮肝胆道支架置入术后给予TACE序贯甲磺酸阿帕替尼治疗。对比两组疗效、生存情况、不良反应，检测血清-谷氨酰转肽酶（-GT）、总胆红素（TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平。结果 B 组客观缓解率 61.54%高于 A 组 33.33%（P0.05）。治疗后两组血清-GT、TBIL、ALT 水平均低于治疗前（P0.05），且治疗后B组血清-GT、TBIL、ALT水平均低于A组（P0.05）。B组6个月生存率、1年生存率均高于A组（P0.05）。结论 TACE序贯甲磺酸阿帕替尼治疗晚期HCCA疗效确切，能延长病人生存时间，利于改善病人肝功能，且未增加不良反应发生。关键词：胆管肿瘤；肝动脉化疗栓塞术；甲磺酸阿帕替尼；有效性；安全性Efficacy and safety of transcatheter arterial chemoembolization sequential apatinib mesylate in the treatment of advanced hilar cholangiocarcinomaYU Lan,XU Yinglong,LI Ming,XIAO YuqingAuthor Affiliation:Department of Hepatobiliary Surgery,Chengdu Third Peoples Hospital,Chengdu,Sichuan 610031,ChinaAbstract：Objective To investigate the efficacy and safety of transcatheter arterial chemoembolization(TACE)sequential apatinib mesylate in the treatment of advanced hilar cholangiocarcinoma(HCCA).Methods The clinical data of 50 patients with advanced HCCA admitted to Chengdu Third Peoples Hospital from June 2017 to June 2020 were retrospectively analyzed.They were assigned into two groups according to the different treatment plans.Group A(n=24)received percutaneous hepatobiliary stent implantation,and group B(n=26)was treated with TACE sequential apatinib mesylate after percutaneous hepatobiliary stent implantation.The efficacy,survival,and adverse reactions of the two groups were compared,and the serum-glutamyl transpeptidase(-GT),total bilirubin(TBIL),and alanine aminotransferase(ALT)levels were detected.Results The objective response rate of group B was 61.54%,which was higher than that of group A 33.33%(P0.05).After treatment,the levels of serum-GT,TBIL,and ALT in the two groups were lower than those before treatment(P0.05),and after treatment,the levels of serum-GT,TBIL,and ALT in group B were lower than those in group A(P0.05).The 6-month survival rate and 1-year survival rate of group B were higher than those of group A(P0.05).Conclusion TACE sequential apatinib mesylate has a definite effect in the treatment of advanced HCCA,it can prolong the survival time of patients,improve their liver function,without increasing the occurrence of adverse reactions.Key words：Bile duct neoplasms;Transcatheter arterial chemoembolization;Apatinib mesylate;Effectiveness;Safety肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）是较多见的胆道系统恶性肿瘤，发病机制与病因迄今未完全阐释清楚1。HCCA起源于胆管黏膜上皮，可累及左右肝管等部位，病人常伴腹痛、黄疸等症状表现2。根治性手术切除是治疗HCCA的常用手段，能帮助病人获得较长生存时间3。因HCCA起病隐匿，早期诊断较困难，绝大多数病人在确诊时处于中、晚期，已错失根治性手术切除时机，治疗有很大难度4。经皮肝胆道支架置入术渐已成为治疗恶性胆道梗阻的有效策略，可实现肝内引流4。但是，受肿瘤异常生长等因素影响，仅行经皮肝胆道支架置入术，短期内很可能发生支架堵塞。因此，有必要采取有效措施维持支架通畅，以改善病人预后。现有研究5指出，肝动脉化疗栓塞术药物与临床引用本文：于澜，徐缨龙，李明，等.肝动脉化疗栓塞术序贯甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肝门部胆管癌的有效性和安全性 J.安徽医药，2023，27（8）：1685-1688.DOI：10.3969/j.issn.1009-6469.2023.08.043.1685网络首发时间：2023-07-06 14:19:47网络首发地址：https:/ 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Aug，27（8）（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）适用于治疗HCCA。TACE为姑息性治疗方法，其凭借微创、高效等特征已应用于临床，一方面能阻断肿瘤血供从而导致肿瘤组织缺血坏死，另一方面于透视下经导管局部注入化疗药物，其能与肿瘤直接接触，进而阻止肿瘤生长6。但需要注意的是，TACE单独使用并不能完全灭活肿瘤，术后存在侧支血管再生的可能。故TACE需配合其他疗法（例如靶向药物），以最大限度灭活肿瘤7。甲磺酸阿帕替尼是新型抗肿瘤分子靶向药物，为中国自主研发的药物，可直接作用于血管内皮细胞生长因子受体2，通过抑制肿瘤血管生成进而达到抑制肿瘤生长的目的7。本研究回顾性分析了24例经皮肝胆道支架置入术病人与26例在经皮肝胆道支架置入术后进行TACE序贯甲磺酸阿帕替尼治疗病人在疗效、生存情况、不良反应等方面的差异，分析TACE序贯甲磺酸阿帕替尼治疗晚期HCCA的有效性、生存期、安全性等，可能对晚期 HCCA 治疗方案的选择提供参考。1资料与方法1.1一般资料回顾性分析成都市第三人民医院2017 年 6 月至 2020 年 6 月收治的 50 例晚期 HCCA病人的临床资料，依据治疗方案的不同分为两组，A组（n=24）中男13例、女11例，年龄范围为4074岁，年龄（56.547.23）岁，Bismuth-Corlette 分型型 17例、型7例；B组（n=26）中男15例、女11例，年龄范围为4175岁，年龄（57.027.11）岁，Bismuth-Corlette分型型20例、型6例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P0.05）。本研究符合 世界医学协会赫尔辛基宣言 相关要求。1.2纳入、排除标准纳入标准：符合HCCA诊断标准8；均处于晚期；Child-Pugh分级为AB级；预计生存期3个月。排除标准：患其他恶性肿瘤；存在凝血功能障碍，或存在活动性出血；既往接受过针对HCCA 的任何治疗；存在精神障碍疾病；存在TACE治疗禁忌、甲磺酸阿帕替尼用药禁忌等。1.3方法A组 给予经皮肝胆道支架置入术。实施步骤：全程在超声引导下实施经皮肝胆道支架置入术，支架选择金属自膨胀式裸支架 Wallstent（8 mm60 mm、8 mm40 mm，美国波士顿科学公司）。病人取仰卧位，确定穿刺位置，局麻处理，行经皮肝穿刺胆道造影，建立胆管通路，判断胆管情况，谨遵“最大有效引流与充分引流”原则，选定规格最适宜的胆道支架。放置外引流管，1周后复查胆道造影，视复查结果决定拔除时机。B组 在经皮肝胆道支架置入术后给予TACE序贯甲磺酸阿帕替尼治疗。实施步骤：Child-pough分级A或B级情况下行TACE，化疗药物方案选择吉西他滨（南京制药厂有限公司，批号H20183448，批次20181121）联合顺铂（齐鲁制药有限公司，批号H37021362，批次 20200103），栓塞剂选择碘化油。治疗前后行补液、水化。TACE后第3天起给予甲磺酸阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号H20140104，批次 20190930）治疗，餐后 0.5 h口服 1次，500 mg/d，如病人用药期间出现严重药物相关性不良反应，将口服剂量减至250 mg/d。1.4观察指标（1）疗效比较。行增强影像学检查，疗效评价标准参照实体瘤疗效评价标准（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）9，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial rate，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD），统计两组客观缓解率并进行组间比较。（2）血清-谷氨酰转肽酶（-glutamyl transpeptidase，-GT）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平比较。治疗前后检测两组血清-GT、TBIL、ALT水平。（3）生存率比较。统计并比较两组6个月生存率、1年生存率。治疗后，对两组病人进行为期1年的随访，每3个月以多样化随访形式（如电话联系、门诊复查等随访形式）随访1次，随访主要终点为病人死亡。（4）不良反应发生情况比较。1.5统计学方法数据分析使用SPSS 23.0。计数资料以例（%）描述，行2检验、计量资料以x s描述，行t检验。P0.05表示差异有统计学意义。2结果2.1疗效比较B组客观缓解率61.54%高于A组33.33%（2=5.15，P=0.023）。见表1。2.2血清-GT、TBIL、ALT水平比较治疗后两组血清-GT、TBIL、ALT 水平均低于治疗前（P0.05），且治疗后B组血清-GT、TBIL、ALT水平均低于A组（P0.05）。见表2。2.3生存率比较B组6个月生存率、1年生存率均高于A组（P0.05）。3讨论HCCA起病隐匿，病人确诊时多处于中、晚期，治疗手段有限，仅有少数病人有机会接受外科手术10。故如何选择有效治疗方案是临床研究的热点。经皮肝胆道支架置入术是晚期HCCA病人较常使用的姑息性治疗方案之一，其能有效减轻恶性胆道高位梗阻。Bismuth-Corlett分型是 HCCA最常用的分型方法，能评估局部肿瘤扩散情况，在评估晚期 HCCA 病人预后方面缺乏有效性11。依据 Bismuth-Corlette分型，能初步判断胆道分支受累情况，同时谨遵最大有效引流与充分引流原则，明确胆道支架规格、置入方式等，例如 Bismuth-Corlette 分型为、型，则需使用多个胆道支架予以引流12。临床实践证实，晚期HCCA病人在接受经皮肝胆道支架置入术后，受众多因素（例如胆道肿瘤异常生长）影响，短期内很可能发生支架堵塞，使得胆道支架有效通畅时间变短。TACE将化疗药物经导管直接送至目标肿瘤位置，局部用药能使肿瘤局部维持较高的药物浓度，化疗药物使用剂量较小，全身药物浓度低，可减轻化疗药物引起的全身不良反应。TACE 凭借创伤轻、可重复等多重优势目前主要用于原发性肝癌治疗13-15，经治疗后绝大部分病人病情均能有所减轻，肿瘤生长得到有效抑制，取得一定疾病控制率。TACE虽然能有效阻断血液流向肿瘤部位，但是其抗肿瘤效果却不意味着完全、彻底，术后仍有可能形成侧支循环、出现病灶残余等，不得不反复进行TACE或改用其他治疗方案。故普遍建议在临床应用时联合抗血管生成药物。除此之外，关于TACE治疗HCCA的国内外相关文献比较缺乏。最近几年关于甲磺酸阿帕替尼辅助治疗恶性肿瘤的研究不少，涉及个案报道16、回顾性研究17、随机临床试验18等，均显示出肯定效果。甲磺酸阿帕替尼为新型抗肿瘤分子靶向药物，分析其抑制肿瘤组织新血管生成的作用机制为，高度选择性地竞争细胞内血管内皮生长因子受体-2的三磷酸腺苷结合位点19。经相关临床药物试验证实，晚期消化系统癌症病人遵照医嘱口服甲磺酸阿帕替尼后，存活率均明显提高19-20。国内学者王露婷21、李海伟等22研究成果为本研究用甲磺酸阿帕替尼治疗晚期HCCA提供理论依据。结合本研究结果：B组客观缓解率61.54%高于A组33.33%；B组6个月生存率、1年生存率均高于A组。提示，TACE序贯甲磺酸阿帕替尼治疗晚期HCCA疗效确切，对此类病人有生存益处，利于病人生存率提高。HCCA解剖位置特殊，通常情况下呈浸润式生长，在堵塞胆管情况下将导致胆道胆汁淤积，促使胆道内压力异常改变，肝脏部位血流动力学异常，进而出现肝脏损害与肝功能受损。-GT、TBIL、ALT均能反映肝功能，联合使用能提高诊断准确性，以防单一肝功能指标检验的不足。一般而言，机体在发生肝脏损害情况时，-GT、TBIL、ALT等肝功能指标水平将发生异常改变。表2结果表明TACE序贯甲磺酸阿帕替尼治疗晚期HCCA能改善肝功能。本研究以TACE序贯甲磺酸阿帕替尼治疗晚期HCCA，可强效杀灭癌细胞、抑制肿瘤血管生成，通过显著降低癌细胞对组织的侵害，提高肿瘤病灶控制效果，进而为肝功能恢复提供有利条件，使病人获益。此外，整个治疗期间B组26例晚期HCCA病人并未出现严重不良反应，也没有病人因不良反应而中断治疗，可见，TACE 序贯甲磺酸阿帕替尼治疗晚期HCCA具有一定安全性。综上所述，TACE序贯甲磺酸阿帕替尼治疗晚期HCCA疗效确切，能延长病人生存时间，利于改善病人肝功能，且未增加不良反应发生。表2晚期肝门部胆管癌50例血清-GT、TBIL、ALT水平比较/x s组别A组B组t值P值例数2426-GT/（U/L）治疗前325.0821.73314.4524.111.630.109治疗后157.8412.3586.738.9423.460.001TBIL/（mol/L）治疗前28.115.6526.745.230.890.378治疗后22.536.6219.155.012.050.046ALT/（U/L）治疗前77.238.0275.046.941.040.306治疗后58.148.4252.459.182.280.027注：-GT为-谷氨酰转肽酶，TBIL为总胆红素，ALT为丙氨酸氨基转移酶。与同组治疗前比较，P0.05。表3晚期肝门部胆管癌50例生存率比较/例（%）组别A组B组值P值例数24266个月生存9（37.50）17（65.38）3.890.0491年生存4（16.67）11（42.31）3.910.0481687安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Aug，27（8）参考文献1 李炜，王敬晗，姜小清.肝门部胆管癌外科治疗争议与进展 J.中国实用外科杂志，2020，40（4）：472-476.2 王向，张永杰.肝门部胆管癌临床认知的争议与焦点 J.中华外科杂志，2020，58（4）：284-288.3 徐建，熊永福，黄徐建，等.腹腔镜肝门部胆管癌根治性切除近期疗效的多中心临床研究 J .中华外科杂志，2020，58（10）：758-764.4 辛奇，于小源，刘兴凯，等.肝门胆管癌不同临床分期及分型对手术根治性切除及预后的评估价值 J.临床肝胆病杂志，2020，36（2）：472-475.5 杨安，刘玉娥，申景.肝门部胆管癌的介入治疗现状及研究进展 J.介入放射学杂志，2021，30（3）：312-316.6 吕嘉晖，吴嘉艺，黄晓晓，等.补救性肝动脉化疗栓塞术在联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术治疗肝硬化肝癌中的应用价值 J.中华消化外科杂志，2020，19（12）：1332-1335.7 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住院病人片剂分剂量是临床个体化治疗的需求，规范化分劈流程可以提高分劈后片剂的合格率且可降低片剂损耗率。关键词：片剂；大剂量分割；药物剂量计算；住院病人；片剂分劈医院药学引用本文：翟丹丹，刘建军，王凤玲，等.某三甲医院住院病人口服片剂分劈统计与分劈准确度分析 J.安徽医药，2023，27（8）：1688-1692.DOI：10.3969/j.issn.1009-6469.2023.08.044.1688