高脂血症性急性胰腺炎病因、...制及严重程度评估研究新进展_陆秀仙.pdf

Hainan Med J,Jul.2023,Vol.34,No.13海南医学2023年7月第34卷第13期高脂血症性急性胰腺炎病因、发病机制及严重程度评估研究新进展陆秀仙，覃玉桃 综述吴英宁 审校右江民族医学院附属医院放射科，广西百色533000【摘要】近年来，高脂血症引发的急性胰腺炎日益流行，其发病年轻化，病情重且反复，预后差，引起了临床医生的普遍关注和重视。急性胰腺炎主要是由高甘油三酯所致，发病机制可能主要与游离脂肪酸损害腺泡细胞、胰腺微循环障碍、胰腺炎性介质加速激活等有关，在严重程度上目前有几种比较常用的评分系统。本文就高脂血症性急性胰腺炎的发病原因、发病机制及严重程度评估进行综述，重点阐述其严重程度评估。【关键词】高脂血症性；急性胰腺炎；病因；发病机制；严重程度【中图分类号】R589.2【文献标识码】A【文章编号】10036350（2023）13195904Recent progress in etiology,pathogenesis,and severity evaluation of hyperlipidemic acute pancreatitis.LUXiu-xian,QIN Yu-tao,WU Ying-ning.Department of Radiology,Affiliated Hospital of Youjiang Medical College forNationalities,Baise 533000,Guangxi,CHINA【Abstract】In recent years,acute pancreatitis caused by hyperlipidemia has become increasingly popular.It ischaracterized with young onset age,severe disease condition,and recurrence,and poor prognosis,which has attractedwidespread attention from clinicians.It is mainly caused by hypertriglyceride,and its pathogenesis may be mainly relat-ed to free fatty acids damage to acinus cells,pancreatic microcirculation disorder,the accelerated activation of pancreat-ic inflammatory mediators,etc.In terms of severity,there are several commonly used scoring systems.This paper re-views the pathogenesis,pathogenesis,and severity evaluation of hyperlipidemic acute pancreatitis,focusing on the sever-ity assessment.【Key words】Hyperlipemia;Acute pancreatitis;Etiology;Pathogenesis;Degree of severity 综述 doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2023.13.031第一作者：陆秀仙(1990)，女，住院医师，主要研究方向为腹部疾病影像诊断。通讯作者：吴英宁(1983)，男，副主任医师，副教授，硕士生导师，主要研究方向为肿瘤影像组学，E-mail：。急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)的病因主要是胆道结石，其次是酒精，但随着高脂饮食越来越普遍的出现在人们的生活中，高脂血症(hyperlipidemia，HL)、肥胖、糖尿病等日益增多，因此高脂血症性急性胰腺炎(hyperlipidemia acute pancreatitis，HLAP)的发病人数日益增加1，该病临床上以青年患者多见，临床症状重、病情反复、并发症多且较重2，给人们的健康带来了影响，经济上也造成巨大负担，从而引起了临床医生的广泛关注和重视。因此，正确地认识HLAP的病因、发病机制并评估其严重程度对疾病的诊断、预防、治疗及进一步研究迫在眉睫。本文就高脂血症性急性胰腺炎的病因、发病机制、严重程度评估做如下综述：1HLAP的病因研究发现HLAP的主要病因为HL，而HL以高甘油三脂(TG)为主，有时伴有胆固醇(TC)升高。查阅国内外的相关内容，目前没有发现有关HLAP的标准诊断指南，临床上根据 中国急性胰腺炎诊治指南(2021)比较认可的诊断是在成立AP诊断的基础上：实验室血脂检查TG11.2 mmol/L或TG 5.6511.2 mmol/L，同时伴合体中的应用价值J.国际生殖健康/计划生育杂志,2020,39(2):104-108.17 Xia M,Yang X,Fu J,et al.Application of chromosome microarrayanalysis in prenatal diagnosis J.BMC Pregnancy Childbirth,2020,20(1):696.18 Zeng SH,Jiang YY,Wang YB,et al.The combined application ofSNP array detection and chromosome karyotype analysis in prenataldiagnosis of high-risk gradivas J.Journal of International Reproduc-tive Health/Family Planning,2019,38(6):445-449.曾书红,江矞颖,王元白,等.SNP array技术与染色体核型分析在高危孕妇产前诊断的应用J.国际生殖健康/计划生育杂志,2019,38(6):445-449.19 Gajecka M.Unrevealed mosaicism in the next-generation sequencingera J.Mol Genet Genomics,2016,291(2):513-530.20 Maxwell SM,Colls P,Hodes-Wertz B,et al.Why do euploid embry-os miscarry?A case-control study comparing the rate of aneuploidywithin presumed euploid embryos that resulted in miscarriage or livebirth using next-generation sequencing J.Fertil Steril,2016,106(6):1414-1419.e5.(收稿日期：2022-11-29)1959海南医学2023年7月第34卷第13期Hainan Med J,Jul.2023,Vol.34,No.13有乳糜血，并排除其他常见病因(如胆道结石、酒精、药物、感染等)3。引起HL的原因主要包括两个方面：原发性和继发性。其中原发性病因表现为TG异常增高，人体的TG主要是通过脂质代谢而来，即是由肝脏合成分泌的极低密度脂蛋白、乳糜微粒与载脂蛋白CII结合并在脂蛋白脂酶(LPL)作用下产生。HL根据Fredrick-son分为5型，临床上以型、和型多见，其主要特点为高TG血症，可直接或在诱因下引发AP，而型、型为单纯的高TC血症或同时合并轻中度高TG血症，与HLAP的发生无直接关系4。继发性HL主要是与糖尿病、酒精、吸烟、高脂饮食、妊娠及某些药物的使用等相关，还有其他可引起高HL的因素如甲状腺功能减退、慢性肾病、血吞噬综合征等5。2HLAP的发病机制随着HLAP发病人数越来越多，有关其发病机制的研究也日渐增多，但具体的发病机制尚未明确。根据近几年的研究显示，HLAP发病可能与游离脂肪酸损害腺泡细胞、胰腺微循环障碍、胰腺炎性介质加速激活等有关，一些研究表明还可能与氧化应激反应、钙超载与内质网应激、基因多态性、细胞信号传导通路等机制有关6。以下主要从三个方面展开叙述：2.1游离脂肪酸(free fatty acides，FFA)损害腺泡细胞游离脂肪酸假说是最早提出的HLAP发病机制，其认为TG不能直接引起AP的发生，而是胰脂肪酶将TG水解为甘油和游离脂肪酸，当FFA超过人体清蛋白的结合能力，就有较多的FFA剩余，胰腺腺泡细胞和毛细血管受到剩余的FFA直接损伤，从而造成胰腺酸性环境形成及局部缺血，加强了FFA的毒性作用也激活了胰蛋白酶原，进一步加快胰腺自身腺泡细胞的消耗7，导致HLAP的发生。2.2胰腺微循环障碍有研究表明HL患者的血液黏稠度会随着TG水平的增加而增高，TG水平的增高可激活血小板释放更多血栓素，与此同时HL使胰腺血管内皮细胞损伤后导致有扩张血管作用的前列腺环素分泌减少，从而HL患者在血管收缩的同时无扩张血管的前列腺环素互补支持，导致血管收缩和扩张的失衡，对胰腺循环造成严重影响6，并形成胰腺循环受阻，进一步加快胰腺缺血缺氧的发生，最终形成HLAP。另外一种机制说法是HL患者血脂代谢长期紊乱，导致血清脂质颗粒容易在胰腺微血管内聚集，引起血管阻塞，诱发胰腺微循环障碍8，造成胰腺缺血坏死，进而形成HLAP。2.3胰腺炎性介质胰腺腺泡细胞被FFA损伤后，激活胰蛋白酶，产生各种炎性介质及细胞因子，两者的激活及释放引起患者出现全身炎症反应综合征(SIRS)及多器官功能障碍(MODS)等，引起胰腺组织的损伤9。同时白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IFN-r、TNF-等促炎因子增加，而IL-10、一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)、硫化氢(H2S)、氢气(H2)、血管内皮生长因子(VEGF)等抗炎因子水平降低，促炎因子/抗炎因子失衡，加重了胰腺及其他组织损伤9，从而引发一系列炎性反应。3HLAP病情炎症程度评估随着HL的日益增加，近年来已有不少研究显示HL为AP的独立危险因素10，同时也是胰腺炎复发的高危因素11。2012年修订的新亚特兰大分类(revisedAtlantaclassification，RAC)标准将AP严重程度分为三类：轻度急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)、中度重症急性胰腺炎(moderate severe acute pancreatitis，MSAP)、重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)。此标准主要是以持续器官衰竭时间为依据，即MAP患者为无器官衰竭及局部或全身并发症，早期治愈率高，影像学检查有或无阳性表现，死亡率低；MSAP患者为有一过性48 h，存在不止一种局部和或全身并发症，SISR 可早期出现，死亡率明显增高12。因此，早期并准确评估HLAP的严重程度，不仅对临床治疗有指导意义，且对预后改善也有帮助。以下将对目前临床上比较常用的4种AP严重程度评分系统急性生理与慢性健康评分(APACHE)、改良CT严重指数(MCTSI)、Ranson评分和急性胰腺炎严重程度床旁指数(BISAP)13进行分析概括，这几种评分系统对HLAP同样适用。3.1APACHE 评分APACHE 评分指标有急性生理指标、患者年龄和慢性健康指数三个方面14，该评分主要是观察患者的生理变化和实验室检查，因此在时间上可持续观察，对HLAP严重程度的早期评估具有实用性和重复性，在临床上APACHE 评分8分时说明进展成为SAP的可能性大，廖茜等19通过CT严重指数和改良CT严重指数进行对比，得出MCTSI与 RAC 对 AP严重程度的判断相似，比CTSI对AP严重程度更加接近标准。但由于影像学检查的滞后性，早期CT检查表现与临床症状并不呈正相关性，即评分低的患者临床症状及体征却比较明显和严重，早期的CT检查不利于评估严重程度，临床研究表明48 h之后的CT检查对疾病严重程度的评估及预后比较准确20。因此，MCTSI对HLAP的早期评估并不适用，其对中晚期严重程度、并发症、器官衰竭等的评估和预测准确性较高，有助于直观快速的评估和预测病情，可在临床上推广使用。3.3Ranson评分Ranson评分需要获取的指标较多，不仅包括入院24 h内的5项指标年龄55岁、血糖11 mmol/L、乳酸脱氢酶(LDH)350 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartic transaminase，AST)250 U/L、白细胞16109/L，还有入院48 h的6项指标BUN升高1.8 mmol/L、血细胞压积下降10%、碱缺乏4 mmol/L、血钙2 mmol/L、动脉血氧饱和度(arterialoxygen satu-ration，PaO2)6 L21，并且不同原因的AP个别指标有差异。根据各项指标评分，满足一项记一分，当评分3分时，提示为MSAP或SAP。而Forsmark等22进行的Meta分析显示，Ranson评分判断AP严重程度的敏感性和特异性分别为75%、77%，其与其他研究得出的结果(敏感性75.9%、特异性84.4%)无显著差异，这说明Ranson评分对预测病死率准确性较高23-24。但Ranson评分除纳入指标多，还需要在入院时及入院48 h两个时间段来完成，因此很容易忽略这个时间段的病情变化，错过最佳治疗时间，另外该评分对HLAP的影像学表现以及是否存在器官衰竭情况也没有提及，因此不推荐用来预测早期病情及并发症。3.4BISAP评分基于前面三种评分系统的多参数、操作复杂、不易实施等不足，BISAP应运而生，该评分最早由Wu等25在2008年提出，包括的指标有5项：尿素氮(BUN)、SIRS、患者精神状态及年龄、是否有胸腔积液，其主要涉及实验室检查及影像学检查，在24 h入院时间内即可获取，有助于临床医生预测急诊入院的AP患者病因及严重程度，采取及时且有效的治疗措施，提高患者的治愈率。该评分操作步骤简便，在基层医院也可实行，可适用于各级医院对HLAP严重程度进行早期评估。但目前临床研究显示BISAP虽对HLAP早期评估特异性较高，但中晚期准确性并不是很高，需要联合一些实验室检查指标，如D-二聚体26、中性粒细胞/淋巴细胞比率、血小板/淋巴细胞比率27，才能提高其预测的能力及准确性。4结语综上所述，HLAP发病率的增高，使患者面临患病的风险，为了及时准确地对患者病情严重程度进行评估，指导临床采取合理、有效的治疗，提高疾病的治愈率及减少并发症，在过去的很长时间里，许多学者致力于研究其病因及发病机制，并期望寻找一种能覆盖HLAP诊治全过程且实用性强的评分系统，但目前相关的病因及发病机制还不够全面及明确，且常用的各种评分系统各有利弊，今后仍需要做进一步的研究。参考文献1Blint ER,Fr G,Kiss L,et al.Assessment of the course of acutepancreatitis in the light of aetiology:a systematic review and me-ta-analysis J.Sci Rep,2020,10(1):17936.2Li D,Liu FK,Wang GX.Analysis of clinical characteristics betweenhyperlipidemic acute pancreatitis and biliary acute pancreatitis J.Journal of Clinical and Experimental Medicine,2019,18(19):2066-2071.李丹,刘凤奎,王国兴.高脂血症性急性胰腺炎和胆源性急性胰腺炎 的 临 床 特 点 分 析 J.临 床 和 实 验 医 学 杂 志,2019,18(19):2066-2071.3 Pancreatic Surgery Group,Branch of Surgery,Chinese Medical Asso-ciation.Chinese guidelines for the diagnosis and treatment of acutepancreatitis(2021)J.Chinese Journal of Surgery,2021,59(7):578-587.中华医学会外科学分会胰腺外科学组.中国急性胰腺炎诊治指南(2021)J.中华外科杂志,2021,59(7):578-587.4 Adiamah A,Psaltis E,Crook M,et al.A systematic review of the epi-demiology,pathophysiology and current management of hyperlipi-daemic pancreatitis J.Clin Nutr,2018,37(6):1810-1822.5 Li Q,Hou C,Peng Y,et al.Diabetes and younger age are vital and in-dependent risk factors for acute pancreatitis in patients with severehypertriglyceridemia J.Biomed Res Int,2019,2019:2620750.6De Pretis N,Amodio A,Frulloni L.Hypertriglyceridemic pancreati-tis:Epidemiology,pathophysiology and clinical management J.United European Gastroenterol J,2018,6(5):649-655.7Inayat F,Zafar F,Riaz I,et al.Hypertriglyceridemic pancreatitis:Isinsulin monotherapy A feasible therapeutic option?J.Cureus,2018,10(10):e3461.8Pedersen SB,Langsted A,Nordestgaard BG.Nonfasting mild-to-mod-erate hypertriglyceridemia and risk of acute pancreatitis J.JAMAIntern Med,2016,176(12):1834-1842.9 Yano T,Taniguchi M,Shirasaka T,et al.Effectiveness of soluble re-combinant humanthrombomodulin in patients with severe acutepancreatitis complicated by disseminated intravascular coagulationJ.Turk JAnaesthesiol Reanim,2019,47(4):320-326.10 Hong W,GengW,Chen B,et al.Predictors of acute pancreatitis withlow elevation of serum amylase J.Ther Clin Risk Manag,2017,13:1577-1584.11 Guo YJ,Song W,Li XY,et al.Meta analysis of etiology and clinicalfeatures of recurrent acute pancreatitis in China in recent decade J.Chinese Journal of Pancreatology,2017,17(4):231-237.郭英杰,宋文,李晓宇,等.中国近十年复发性急性胰腺炎病因及临床特征的Meta分析J.中华胰腺病杂志,2017,17(4):231-237.12 Li NP.Interpretation of“classification of acute pancreatitis 2012 edi-1961海南医学2023年7月第34卷第13期Hainan Med J,Jul.2023,Vol.34,No.13tion:Classification and definition revision of Atlanta internationalconsensus”J.Chinese Journal of Pancreatology,2013,13(3):148-151.李能平.2012版急性胰腺炎分类:亚特兰大国际共识的分类和定义的修订 解读J.中华胰腺病杂志,2013,13(3):148-151.13 He WH,Zheng X,Zhu Y,et al.Comparison of APACHE,Ranson,BISAP and CTSI scores inearly prediction of the severity of acutepancreatitis basedonlargesample database J.Chinese Journal of Pan-creatology,2019,19(3):172-176.何文华,郑西,祝荫,等.基于大样本数据库比较APACHE、Ran-son、BISAP和CTSI评分在早期预测急性胰腺炎病情严重程度的价值J.中华胰腺病杂志,2019,19(3):172-176.14 Li Y,Yang C,Zhang XL.Predictive value of serum heparin bindingprotein,red blood cell distribution width combined with acute physi-ology and chronic health evaluation score in acute pancreatitiscomplicated with infection J.Chinese Journal of Biomedical Engi-neering,2021,27(5):549-552.李宇,杨春,张效良.血清学指标肝素结合蛋白、红细胞分布宽度联合急性生理与慢性健康评分量表评分在评估急性胰腺炎合并感染中的预测价值J.中华生物医学工程杂志,2021,27(5):549-552.15 Li B,Li J.Comparative study on early prediction of severity of acutepancreatitis by different scoring systems J.Chinese and ForeignMedical Research,2020,18(3):174-176.李斌,李娟.不同评分系统早期预测急性胰腺炎病情严重程度的比较研究J.中外医学研究,2020,18(3):174-176.16 Qi YM,Liu YC,Zhu HD.Predictive value of ranson score fortyping-moderatelysevereand severe hyperlipidemic acute pancreatitis J.Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital,2019,10(5):489-493.齐衍濛,刘业成,朱华栋.Ranson评分对中重度高脂血症性急性胰腺炎分型的预测价值J.协和医学杂志,2019,10(5):489-493.17 Yang Q,Huang N,Wu W.The predictive value of four scoring sys-tems for moderate to severe hyperlipidemic acute pancreatitis J.Journal of Qiqihar Medical College,2021,42(15):1307-1310.羊琦,黄宁,吴万春.四种评分系统对中重度高脂血症性急性胰腺炎的预测价值J.齐齐哈尔医学院学报,2021,42(15):1307-1310.18 Mortele KJ,Wiesner W,Intriere L,et al.A modified CT severity in-dex for evaluating acute pancreatitis:improved correlation with pa-tient outcome J.AJR Am J Roentgenol,2004,183(5):1261-1265.19 Liao Q,He WH,Li JR,et al.Evaluation of severity and prognosis ofacute pancreatitis by CT severity index and modified CT severity in-dexJ.NationalMedicalJournalofChina,2022,102(26):2011-2017.廖茜,何文华,李佳蓉,等.CT严重指数和改良CT严重指数对急性胰腺炎严重程度和预后的评估J.中华医学杂志,2022,102(26):2011-2017.20 Karagz A,nler EE,Oyar O,et al.The ability of emergency physi-cians to diagnose and score acute pancreatitis on computed tomogra-phy J.Eur J Trauma Emerg Surg,2017,43(3):287-292.21 Wu YQ,Zhao JC.Application value of Ranson score in evaluatingthe severity of hyperlipidemia acute pancreatitis J.Journal of Clini-cal and Experimental Medicine,2022,21(2):222-225.吴永强,赵景成.Ranson评分在高脂血症性急性胰腺炎病情严重程度评估中的应用价值J.临床和实验医学杂志,2022,21(2):222-225.22 Forsmark CE,Baillie J.AGA Institute technical review on acute pan-creatitis J.Rev Gastroenterol Mex,2007,72(3):257-285.23 Naqvi SMA,Haider S,Patel A,et al.Hypertriglyceridemia-inducedpancreatitis complicated by diabetic ketoacidosis J.Cureus,2021,13(11):e19985.24 Wang Y,Attar BM,Hinami K,et al.Concurrent diabetic ketoacidosisin hypertriglyceridemia-induced pancreatitis:How does it affect theclinical course and severity scores?J.Pancreas,2017,46(10):1336-1340.25 Wu BU,Johannes RS,Sun X,et al.The early prediction of mortalityin acute pancreatitis:A large population-based study J.Gut,2008,57(12):1698-1703.26 Zhu CJ,Liu YN,Cheng B,et al.Early predictive value of BISAPscore combined with D-dimer in the severity of hyperlipidemic acutepancreatitis J.Chinese Journal of Critical Care Medicine,2020,40(10):952-955.朱长举,刘艳娜,程波,等.急性胰腺炎严重程度床边指数评分联合D-二聚体对高脂血症性急性胰腺炎严重程度的早期预测价值J.中国急救医学,2020,40(10):952-955.27 Song XJ,Gao WB,Zhu JH.The prognostic value of neutrophil tolymphocyte ratio and platelet to lymphocyte ratio combined withBISAP score for severe hypertriglyceridemia pancreatitis J.Chi-nese Journal of Emergency Medicine,2022,31(9):1193-1199.宋小静,高伟波,朱继红.中性粒/淋巴细胞比率、血小板/淋巴细胞比率联合BISAP评分对于重症高三酰甘油血症性胰腺炎早期预测分析J.中华急诊医学杂志,2022,31(9):1193-1199.(收稿日期：2022-11-25)1962