基于医学检验大数据和机器学...建慢性粒细胞白血病预测模型_王莹.pdf

|31智慧医疗医疗信息化基于医学检验大数据和机器学习构建 基于医学检验大数据和机器学习构建 慢性粒细胞白血病预测模型慢性粒细胞白血病预测模型王莹，顾大勇（通信作者）深圳市第二人民医院 检验科，广东深圳518000摘要：目的 通过大数据技术集成、治理、开发医学检验数据，构建慢性粒细胞白血病机器学习预测模型。方法 收集深圳市第二人民医院2016年10月1日-2021年9月30日全部就诊患者的全量医学检验数据并转化为大数据宽表，通过逻辑回归二分类算法构建慢性粒细胞白血病机器学习预测模型并采用混淆矩阵和二分类评估两种方法分别进行评估。结果 基于1301项医学检验项目生成的机器学习预测模型的二分类评估结果：AUC为0.9776，F1 Score为0.9232；混淆矩阵评估结果：准确率为94.518%，精确率为92.575%，召回率为91.947%。结论 本研究基于真实医学检验大数据，构建的慢性粒细胞白血病机器学习预测模型能够区分慢性粒细胞白血病患者与普通人，有望成为一种新的慢性粒细胞白血病的快速、非侵入式、普适性的辅助诊断方法。关键词：慢性粒细胞白血病；大数据；机器学习；逻辑回归二分类；预测模型DOI:10.19335/ki.2096-1219.2023.05.008 Constructing Prediction Model of Chronic Myeloid Leukemia Based on Medical Laboratory Big Data and Machine LearningWANG Ying,GU Dayong(Corresponding Author)Laboratory Department,Shenzhen City the Second Peoples Hospital,Shenzhen,Guangdong 518000ABSTRACT：Objective To construct machine learning prediction model for chronic myeloid leukemia by integrating,managing,and developing medical laboratory data with big data technology.Methods The paper collected full medical laboratory data of all patients in Shenzhen City The Second Peoples Hospital of from October 1,2016 to September 30,2021,and converted them into big data wide table.The paper constructed a machine learning prediction model for chronic myeloid leukemia with logistic regression binary classification algorithm,and evaluated it with two methods,namely,confusion matrix and binary classification evaluation.Results Binary evaluation results of machine learning prediction model based on 1301 medical laboratory items were as follows,AUC:0.9776,F1 Score:0.9232;Evaluation results of confusion matrix:accuracy rate:94.518%,accuracy rate:92.575%,recall rate:91.947%.Conclusion The study constructed achine learning prediction model for chronic myeloid leukemia based on real medical laboratory big data,which can distinguish patients with chronic myeloid leukemia from ordinary people,may become a new fast,non-invasive,and universal auxiliary diagnosis method for chronic myeloid leukemia.KEYWORDS：Chronic myelocytic leukemia;Big data;Machine learning;Logical regression binary classification;Prediction model0引言慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是一种骨髓增殖性肿瘤，起源于异常骨髓多能干细胞且总是伴有定位于Ph染色体上的BCR-ABL1融合基因1。CML约占新诊断作者简介：王莹（1978-），女，汉族，重庆，本科，副主任技师（病理检验医师）,研究方向：细胞形态学、机器学习和大数据。通信作者：顾大勇（1972-），男，汉族，江苏泰州，博士，主任医师，研究方向：传染病监测检测、基于微生物高通量快速检测相关的生物芯片技术及传感器技术。32|智慧健康Smart Healthcare2023 年 第 5 期成年人白血病病例的15%2，是发病率较高的疾病，通常早期发现，正规治疗可以保持长时间的生存率，晚期发现，进入加速期或急变期，容易转成急性白血病，预后不良，因此CML早诊断、早治疗，才能保证疗效。目前对CML的诊断主要是采用细胞形态学、分子生物学、染色体检查和流式细胞学的综合诊断，基于涂片、染色和镜检的细胞形态学虽然诊断速度相对较快，只是提示性信息，不是最终确诊方法。综合诊断是最终确诊的方法，需要结合分子生物学、细胞遗传学、和流式细胞学的检查，相对繁琐且所需时间较长，因此迫切需要开发一种快速、简单、自动化的CML诊断方法3。CML作为血液系统疾病，异常增殖的肿瘤细胞随着血液进入各个组织器官，在全身各部位会有不同的表现，分泌的细胞因子及各种功能蛋白会使各项检验指标发生变化,即使检验指标处于正常参考值范围，但指标间相互的关系也可能发生了改变，只是普通人工筛查方式无法发现，通过人工智能算法对人体一系列代谢指标进行数据挖掘，能够发现很多潜在的变化4。机器学习（machine learning,ML）具有处理非线性数据的能力，从现有数据中学习后找到新的模式并生成预测模型。实验室信息管理系统（laboratory information system,LIS）存储了海量的医学检验数据，能为临床决策提供依据5。虽然拥有海量的医学数据，但真正可以应用于临床科研的数据却较少,主要原因是数据分散、缺乏结构性和标准不统一6。大数据技术可以解决当前医学检验数据面临的技术问题，采用机器学习发掘医学检验数据中复杂的关系，获取隐藏的、有效的相关性,从而实现对疾病的预测。本研究目的是通过机器学习，基于医学检验数据构建CML机器学习预测模型，实现对CML的快速、准确、低成本、非侵入式和普适性的预测。1方法本研究方案经深圳市第二人民医院伦理委员会批准（批件号：20220209001），并在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR2200056976）。2研究对象本研究采用的数据为深圳市第二人民医院2016年10月1日-2021年9月30日全部就诊患者的全量检验数据（140 616 701条检验结果记录），包括临床血液、体液专业，临床化学检验专业，临床免疫专业，临床微生物专业，临床分子生物学及细胞遗传学专业五大类合计1 299项检验项目（包括部分来自不同仪器设备的相同检验项目）。3医学检验大数据化治理、开发从LIS中导出患者数据，字段包括患者ID、年龄、性别、患者就诊部门（门诊或住院）、检验日期、检验项目编码、检验结果以及医院信息系统（HIS）中的对应诊断结果。3.1数据洞察初步洞察导出数据，删除明显错误数据（如检验日期为空或无患者ID等）、敏感数据和冗余数据。初步统计每一个检验项目对应的数据类型、数据量和脏数据情况。3.2数据集成按照数据表字段对应关系把数据导入大数据平台。3.3数据结构转换在大数据平台通对数据实施行列转置，实现所有患者在同一日期的所有检验项目位于同一行，不同患者的同一检验项目位于同一列，获得4 903 891行，1 338列的大数据宽表，如图1所示。3.4数据治理确定数据标准，根据数据标准进行数据类型转换或清理。删除各种错误数据和无效数据，采用零填充缺失数据。针对每个检验项目|33智慧医疗医疗信息化制定处理规则，形成计算机脚本程序自动化完成数据治理。3.5数据归一化归一化的数学公式为：Y=（X-Vmin）/（Vmax-Vmin）,其中Vmax和Vmin分别为每一个字段的最大值和最小值，X是字段中待归一化的值，Y为X归一化结果，实现数值数据压缩到0,1区间，从而去除量纲和加快算法的收敛速度。3.6数据开发从4903891行中检索19 841例普通人群的数据作为对照数据，以及全部诊断结果为CML的10 556例CML患者。两者混合为30 397行、1 338列的数据表。摒弃数据表中CML患者不涉及的检验项目产生的无效字段后选择1302项字段作为机器学习数据源，其中1301项字段为特征列。4机器学习逻辑回归二分类算法常用的机器学习分类算法包括支持向量机（support vector machine，SVM）、随机森林（random forests，RF）和逻辑回归（logistic regression，LR）等，其中LR是一种广义的线性回归分析模型，属于监督学习算法。LR分类不仅可以提供分类类别，而且提供预测概率，LR二分类预测模型直观的显示了每一个特征的权重，有利于结合实际业务场景进行分析判断和解释，LR二分类算法对大数据量或小数据量的问题均有非常优异的性能和计算结果，是机器学习中经典的二分类算法7，基于此，本研究采用多种算法计算后发现LR二分类构建的预测模型预测效果较好，且预测模型可直观展示，故采用LR二分类构建预测模型。LR二分类模型为条件概率分布：P（Y=1|x）=（1）P（Y=0|x）=（2）x为输入，Y为输出0,1,w为权重向量，b为偏置，e为自然常数，wx为w和x的内积。对于给定的输入实例x，按照式（1）和式（2）可以求得P（Y=1|x）和P（Y=0|x），LR比较两个条件概率值的大小，将实例X分到概率值较大的那一类8。5构建逻辑回归二分类模型将机器学习数据源导入机器学习业务流程，本研究采用3:7比例随机划分测试数据和训练数据，其中测试数据(9 120条记录，占比30%)，训练数据(21 277条记录，占比70%)。训练数据导入逻辑回归二分类模块生成预测模型。测试数据和预测模型分别导入逻辑回归预测模块。预测结果分别采用混淆矩阵模块和二分类评估模块进行评估，评估预测模型的预测水平。业务流程如图2所示。图 2机器学习逻辑回归二分类算法业务流程图 1数据行列转置示意图34|智慧健康Smart Healthcare2023 年 第 5 期6模型评估工具模型评估采用混淆矩阵和二分类评估两种评估方法。6.1混淆矩阵混淆矩阵横坐标为真实值，纵坐标为预测值，真实值与预测值在交点相同则结果为True，不同则为False。四种结果分别为真阳性（true positive，TP）、假阳性(false positive，FP)、假阴性（false negative，FN）、真阴性（true negative，TN）。评估项包括准确率、精确率、召回率和F1-Score。计算公式如下：准确率=精确率=召回率=F1 Score=准确率是所有的预测正确（正类负类）的占总的比重,精确率为正确预测为正的占全部预测为正的比例，召回率表示正确预测为正的占全部实际为正的比例。精确率和召回率是对模型的两个维度的评估，前者评估的是准确性，后者评估的是覆盖率。采用F1-Score作为精确率和召回率的综合评估。6.2二分类评估二分类评估通过计算AUC和F1Score指标对预测模型进行评估。ROC曲线为受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve），ROC的重要特征是曲线下面积AUC（Area Under Curve）。AUC取值范围是0,1,AUC取值越接近于1识别能力越强。7计算工具大数据平台用于数据的存储、计算、管理，大数据治理开发平台用于数据治理、开发，机器学习平台提供的模块化组件用于模型开发、验证和评估。8结果8.1预测模型特征分布LR二分类预测模型展示了1301项特征列（项目编码）的权重，对权重按照降序排列，选择展示权重最大的前十项，如表1所示。表 1LR 二分类预测模型权重前十项项目编码项目名称权重5019红细胞体积分布宽度16.80750845dep部门12.8926435661脂肪酶12.708872235016平均红细胞体积11.559427825663a-L 岩藻糖苷酶8.33253776401超氧化物歧化酶7.9680063025017平均红细胞血红蛋白含量7.0466368875325淀粉酶6.9471863015085尿蛋白4.5247761662050Rh(D)血型3.770794294其中，项目编码为检验项目的唯一编码，项目名称为医学检验项目的中文名称，权重为该检验项目在LR二分类预测模型中的系数，权重数值越大，该医学检验项目与目标列对应诊断结果的相关性越大。8.2模型评估8.2.1混淆矩阵评估结果预测模型对测试数据(9 120条记录)的预测结果采用混淆矩阵进行评估，其中正确数、错误数和总计对应的是测试数据记录条数。结果表明准确率、精确率、召回率和F1-Score均在90%以上，如表2所示。8.2.2二分类评估结果预测模型的预测结果采用二分类评估模块进行评估，AUC为0.9776和F1-Score为0.9232，数值均大于0.9，表明模型的预测准确性高。9讨论本研究对全院近5年的全量医学检验数据进行治理、开发，形成大数据宽表。在此基础上采|35智慧医疗医疗信息化用机器学习逻辑回归二分类算法构建并验证了CML预测模型。结果表明CML预测模型具有较高的诊断效能（AUC=0.9776、F1 Score=0.9232）。CML预测模型中每个权重描述相应预测变量对结果的贡献大小，并不是独立的决定因素，需要包括上述10项权重在内的1 301项构成的完整LR二分类模型发挥整体作用。从相关性的角度而言，CML预测模型中权重最高的红细胞体积分布宽度（red blood cell distribution width,RDW）是反映血液中红细胞体积异质性的重要参数，有研究表明，较高的RDW值是CML-CP（CML慢性期）患者的不良预后和生存结局生物标志物9-12。因此，CML患者RDW值的动态变化可以作为临床医生制订CML患者后续治疗方案的一个依据。CML预测模型中权重值第二的是CML患者来源（住院或门诊），其中住院患者1 272例，门诊患者9284例（占比约88%），患者来自门诊和住院的比例相差比较大，故门诊与住院对比特征比较明显。权重值第三的脂肪酶(Lipase，LIP)得到了临床案例证明，一位以急性胰腺炎起病的CML急淋变患者的生化检查示：血清淀粉酶252U/L（正常值30110U/L）及血清脂肪酶1 755U/L(正常值23300U/L)，联合化疗48h后血清脂肪酶降至正常13。究其原因，可能与CML患者容易肝脾肿大有关，其肿大的脾脏对解剖位置在其前面的胰腺会有挤压的效果，使酶类增高，具体机制有待进一步探索。CML预测模型中权重第四的平均红细胞体（mean corpusular volume，MCV）是表征红细胞平均体积的指标，最近的研究表明，MCV异常水平在癌症患者中有潜在预后价值14。预测模型中权重第五位的是L岩藻糖苷酶（Lfucosidase，AFU）,目前可以查到的AFU的临床应用主要是肝细胞肿瘤的标志物，其他应用并不广泛15，有研究结果表明血液病患者的AFU水平普遍高于正常对照组，患者经治疗后AFU水平有所下降，但仍高于正常对照组16，其具体机制可以进一步研究。预测模型中权重第六位的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是机体内重要的抗氧化酶之一，有许多研究表明，所有三种SOD同种型的表达和酶活性在大多数类型的癌症中显著降低，SOD作为肿瘤抑制因子的重要性不言而喻17。预测模型中权重第七位的是平均红细胞血红蛋白含量(Mean Corpusular Hemoglobin Concerntration，MCHC)，有研究表明骨髓增生异常综合征患者Hb、MCHC水平均低于健康组，差异有统计学意义(P0.05)18。预测模型中权重第八位的淀粉酶(amylases，AMY)，与LIP同属胰腺消化酶，通常同时增高，推测同样是因为CML患者出现肝脾肿大甚至出现巨脾直接压迫胰腺或影响胰腺血液供应及消化液的排出，造成胰液的渗出，导致血清中酶类水平增高，具体机理有待进一步的研究。预测模型中权重第九位的是尿蛋白（proteinuria），有研究发现轻度至重度蛋白尿和微量蛋白尿与一般人群的癌症死亡风险密切相关19，部分患者长期使用干扰素可以出现蛋白尿轻度升高，严重者可出现肾衰竭需肾替代治疗20，这些研究都表明尿蛋白与肿瘤的相关性。预测模型中权重第十位的Rh(D)与CML的关联关系尚无研究报告，有待进一步研究。综合以上国内外研究情况，预测模型中权重高低的相关性可以作相应的解释。本研究是对真实医学检验数据的探索，是对近五年医学检验数据价值的再发掘，不但对已有医学检验数据进行CML患病情况做了回顾性研究，而且对新增病例是否患CML进行预测。在不增加患者额外经济负担和采样痛苦的前提下及早发现CML患者，有利于患者及时进一步确诊和治疗。本研究的局限性表 2混淆矩阵评估结果模型正确数错误数总计准确率精确率召回率F1 Score05640261590194.518%95.577%95.935%95.756%12980239321994.518%92.575%91.947%92.260%36|智慧健康Smart Healthcare2023 年 第 5 期为采用离线方式处理医学检验数据，尚未覆盖全量医学数据，例如影像学检查、病理学检查，从而导致CML预测模型适用范围受限。随着医学数据的大数据化，CML预测模型可以持续优化提升准确度和适应能力。参考文献1 SH S,E C,NL H.WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues(Revised 4th edition)M.Lyon:IARC Press,2017.2 陈佳琦,王芳,田文君.慢性粒细胞白血病靶向治疗研究进展J.白血病淋巴瘤,2021,30(6):325-328.3 HUANG F,GUANG P,LI F.AML,ALL,and CML classification and diagnosis based on bone marrow cell morphology combined with convolutional neural networkJ.Medicine(Baltimore),2020,99(45):e23154.4 王正,王金申,刘志,等.基于人体血液学检测的机器学习辅助泌尿系统肿瘤筛查J.泌尿外科杂志(电子版),2017,9(4):9-14.5 王蓓蕾,刘善荣.人工智能在检验医学的应用与展望J.中华检验医学杂志,2020,43(12):1150-1155.6 李慧杰,张晴晴,刘瑞红,等.大数据背景下临床专病数据库建设实践与思考J.中国卫生事业管理,2020,37(8):574-591.7 李博.机器学习实践应用(第1版)M.北京:人民邮电出版社,2017.8 李航.统计学习方法M.北京:清华大学出版社,2012.9 唐闻,鞠瑛,沈亚娟,等.利用受试者工作特征曲线研究卵巢患者红细胞体积分布宽带变化及其病理意义J.中国医药,2017,12(7):1049-1052.10 张璐璐,刘芸,段文冰,等.乳腺癌患者部分外周血指标的变化及肿瘤标志物的诊断价值J.中国医药,2013(3):421-425.11 LI T,LI X,CHEN H,et al.Higher Red Blood Cell Distribution Width is a Poor Prognostic Factor for Patients with Chronic Myeloid LeukemiaJ/OL.Cancer Manag Res,2021(13):1233-1243.12 MAO X L,XI Y M,LI Z J,et al.Higher red blood cell distribution width at diagnose is a simple negative prognostic factor in chronic phase-chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors A retrospective studyJ.Medicine(Baltimore),2021,100(10):e24003.13 苏鑫,陈成顺,许亚梅.以急性胰腺炎起病的慢性粒细胞白血病髓外急性淋巴细胞白血病转变一例并文献复习J.肿瘤研究与临床,2019,31(12):842-843.14 LI M X,SHEN Y T,XIONG Y J,et al.High Red Cell Distribution Width Independently Predicts Adverse Survival in Patients with Newly Diagnosed Skull Base ChordomaJ.Onco Targets Ther,2021(14):5435-5445.15 N A T U A,S I N G H A,G U P T A S.Hepatocellular carcinoma:Understanding molecular mechanisms for defining potential clinical modalitiesJ.World J Hepatol,2021,13(11):1568-1583.16 董磊,刘娟,马红雨,等.血清a-L岩藻糖苷酶测定在血液病中的临床意义J.西南国防医药,2012,22(10):1054-1056.17 Zahra Kamal Fatima,Lefter Radu,Ali Ahmad,et al.The Involvement of the Oxidative Stress Status in Cancer Pathology:A Double View on the Role of the Antioxidants.J.Oxidative medicine and cellular longevity,2021.18 宋晓颖,袁宝军,崔晶晶.骨髓增生异常综合征患者红细胞参数水平变化及临床意义J.国际检验医学杂志,2020,41(13):1629-1631.19 MATSUI M,TSURUYA K,YOSHIDA H.Trace proteinuria as a risk factor for cancer death in a general populationJ.Sci Rep,2021(11):16890.20 周玲,秦伟.干扰素-2b致慢性粒细胞白血病患者膜性肾病1例并文献复习J.中国中西医结合肾病杂志,2019,20(11):1017-1018.