LncRNA_SLC26A...垂体瘤组织中的表达及其意义_彭超.pdf

DOI:103969/j issn1672-7770 2023 02012论著LncRNA SLC26A4-AS1 在人垂体瘤组织中的表达及其意义彭超，李晏丽，袁勇【摘要】目的探讨 lncRNA SLC26A4-AS1 在人垂体瘤中的表达情况，并分析其与垂体瘤侵袭性的关系。方法收集经病理确诊的 16 例非侵袭性垂体瘤和 25 例侵袭性垂体瘤，利用实时荧光定量聚合酶链反应技术检测 SLC26A4-AS1 在人垂体瘤中的表达，并进一步分析 SLC26A4-AS1 与垂体瘤临床参数的相关性。结果与非侵袭性垂体瘤相比，SLC26A4-AS1 在侵袭性垂体瘤中表达降低;与无功能瘤相比，SLC26A4-AS1 在泌乳素瘤、生长激素瘤和促肾上腺皮质激素瘤中表达无明显差异。与 SLC26A4-AS1 高表达组相比，SLC26A4-AS1 低表达组中肿瘤体积3 cm3的比例明显增加、侵袭性垂体瘤的比例明显增加，差异具有统计学意义(P 0 05)。结论SLC26A4-AS1 在侵袭性垂体瘤中表达降低，SLC26A4-AS1 的低表达与肿瘤体积和侵袭性相关。【关键词】垂体瘤;侵袭性;长链非编码 RNA;SLC26A4-AS1【中图分类号】R739 41【文献标志码】A【文章编号】1672-7770(2023)02-0183-06Expression and significance of lncRNA SLC26A4-AS1 in human pituitary adenoma PENGChao，LI Yan-li，YUAN YongDepartment of Neurosurgery，Guangdong Provincial PeoplesHospital，Guangzhou 510080，ChinaCorresponding author:YUAN YongAbstract:ObjectiveTo investigate the expression of lncRNA SLC26A4-AS1 in humanpituitary adenoma and analyze its relationship with the invasiveness of pituitary adenoma MethodsThe expression of SLC26A4-AS1 was measured in 41 specimens of pituitary adenomas includinginvasive pituitary adenomas(n=21)and noninvasive pituitary adenoma(n=16)by real-timequantitative reverse transcription polymerase chain reactionThen，the correlation betweenSLC26A4-AS1 expression and clinical features of patients with pituitary adenomas were analyzedResultsThe expression of SLC26A4-AS1 was decreased in invasive pituitary adenomas comparedwith noninvasive pituitary adenomas There was no difference of SLC26A4-AS1 expression betweenPRL adenoma，GH adenoma and ACTH adenoma and nonfunctional adenomas Compared with theSLC26A4-AS1 high-expression group，the proportion of tumor volume 3 cm3and the proportion ofinvasive pituitary adenoma in the SLC26A4-AS1 low-expression group were significantly increased(P 0 05)ConclusionsThe expression of SLC26A4-AS1 is decreased in invasive pituitaryadenomas The expression of SLC26A4-AS1 is related to tumor volume and invasivenessKey words:pituitary adenoma;invasiveness;long non-coding RNA;SLC26A4-AS1基金项目:广州市卫生健康科技一般引导项目(20201A011079)作者单位:510080 广州，广东省人民医院神经外科(彭超);广州医科大学附属第二医院内分泌科(李晏丽);昆明医科大学第二附属医院神经外科(袁勇)通信作者:袁勇垂体瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤之一，占颅内肿瘤的 10%20%左右1。既往研究表明，垂体瘤虽然是一类良性肿瘤，但仍有相当一部分会侵袭海绵窦、蝶窦、骨质等周围结构，表现为侵袭性生长，即侵袭性垂体瘤2。侵袭性垂体瘤手术后容易残留或复发，给临床治疗带来极大困难3。探究侵袭性垂体瘤的发病机制及寻找预测垂体瘤侵袭性和术后复发的标记物是最近的研究热点4 6。长 链 非 编 码 RNA(long non-coding RNA，381临床神经外科杂志 2023 年第 20 卷第 2 期lncRNA)是一类转录本长度超过 200 个核苷酸的非编码 RNA，不具有编码蛋白功能，但可通过基因组印记、染色质修饰、染色体沉默、转录激活、转录沉默等方式，在表观遗传学、转录调控、转录后调控等层面参与基因调控过程7。随着高通量测序技术的发展，越来越多的 lncRNAs 被发现与肿瘤的增殖、侵袭、转移及预后等相关8 9。近年来研究表明，一些lncRNAs 参 与 垂 体 瘤 侵 袭、进 展、复 发 等 过程6，10 11。目前研究表明，lncRNA 中的溶质载体家族 26 成员 4 的反义 RNA 1(solute carrier family 26member 4 antisense RNA 1，SLC26A4-AS1)与多种肿瘤的增殖、进展和预后相关12 15，但其在垂体瘤中的表达作用，尤其是与侵袭性相关的情况尚不清楚。本研究采用实时荧光定量聚合酶链反应(real-timequantitativereversetranscriptionpolymerasechainreaction，qRT-PCR)对16 例非侵袭性垂体瘤和 25 例侵袭性垂体瘤组织中 SLC26A4-AS1 的表达进行检测，探讨其在垂体瘤中的表达情况，并分析其表达变化与垂体瘤侵袭性的关系。1资料与方法1 1材料11 1标本来源所有垂体瘤标本均来自广东省人民医院神经外科，所有患者均接受蝶窦入路的垂体瘤切除术。垂体瘤的诊断基于临床表现、激素分泌生化特征、MRI 和手术切除后两位病理医师证实的组织病理学分析2。非侵袭性垂体瘤的定义是垂体瘤局限于鞍区，不压迫周围结构，Knosp 分级为 级。侵袭性垂体瘤的定义根据 Knosp 分级为 级16。本研究共纳入 41 例标本，包含 16 例非侵袭性垂体瘤和 25 例侵袭性垂体瘤，将其按分泌功能分为:无功能瘤 25 例，泌乳素瘤(prolactin 瘤，PRL 瘤)6 例，生长激素瘤(growth hormone 瘤，GH 瘤)6 例，促 肾 上 腺 皮 质 激 素 瘤(adrenocorticotropichormone 瘤，ACTH 瘤)3 例，促 甲 状 腺 激 素 瘤(thyrotropin 瘤，TSH 瘤)1 例。垂体瘤体积计算方式是利用 MRI 测量并记录垂体瘤的三个平面，即横断面(TR)、正位面(AP)和颅侧面(CC)的尺寸，垂体瘤体积的估算公式为:V=(TR AP CC)/6 17。根据术中肿瘤切除情况及术后 72 h 的 MRI 复查结果，计算肿瘤的切除率，定义完全切除为肿瘤切除100%，部分切除，为肿瘤切除75%。本研究经医院伦理委员会批准，患者或家属签署知情同意书。1 1 2试剂和仪器Trizol 试剂:Invitrogen，美国;逆转录试剂盒:Promega，美国;qRT-PCR 试剂盒:Takara，日本;引物:生工生物，中国;NanoDrop 2000分光 光 度 计:Thermo Fisher，美 国;qRT-PCR 仪:Applied Biosystems(ABI)，美国。1 2垂体瘤 SLC26A4-AS1 测定手术切除后，所有垂体瘤组织样本立即被冷冻在液氮中，并保存在80 以待检。所有垂体瘤样本经过匀浆仪匀浆后，根据操作说明，使用 Trizol 试剂提取总 RNA。用NanoDrop 2000 分光光度计测定总 RNA 的浓度，并使用吸光度 A260/A280 对其纯度进行评估。使用逆转录试剂盒将RNA 逆转录为cDNA，按照qRT-PCR试剂盒说明书进行 qRT-PCR 操作，反应体系:SYBRGreen 50 L，无 RNA 酶水 3 0 L，上下游引物各05 L，cDNA 1 L，总体积为100 L。qRT-PCR 获取 SLC26A4-AS1 及内参基因 actin 的 Ct 值后，用 Ct值比较法计算 SLC26A4-AS1 在各组间的相对表达量(2 Ct)。SLC26A4-AS1 的上、下游引物序列分别为5-ACACGCGGGAAGGAATAAACT-3 和 5-GGTAGG-ATAGCTCCAGCTCCT-3;actin 的上、下游引物序列分别为 5-TGTGGATCGGTGGCTCCATCCT-3和 5-AAA-CGCAGCTCAGTAACAGTC CGC-3。1 3随访对 41 例患者定期于门诊复查或电话等方式进行随访，随访时间为出院日至 2021 年 9 月30 日，患者死亡、脱失或复发即为终止。利用 UCSCGenome Browser 软件(https:/genome ucsc edu/)分析 SLC26A4-AS1 在人各组织中的表达情况。14统计学分析计量资料以均数 标准差(xs)表示，计数资料以百分比表示。两组间比较采用 t检验，多组间比较采用 One-way ANOVA 分析。将本研究中垂体瘤组织 SLC26A4-AS1 的相对表达水平的中位数为界限18，将 41 例垂体瘤患者分为SLC26A4-AS1 低表达组和 SLC26A4-AS1 高表达组，分析两组间临床资料的差异。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析和曲线 下 面 积(area under curve，AUC)来 评 估SLC26A4-AS1 对侵袭性垂体瘤的诊断能力。所有的统计分析都是采用 SPSS 25 0 软件进行统计分析。以 P 0 05 认为差异有统计学意义。2结果2 1垂体瘤的临床资料非侵袭性垂体瘤和侵袭性垂体瘤的典型 MRI 见图 1。将 41 例患者分为非侵袭性组(16 例)和侵袭性组(25 例)，两组平均年龄分别为(43 56 10 46)岁、(46 08 14 04)岁，两组在年龄、性别、分泌功能、肿瘤体积、肿瘤分类及手术方式上无统计学差异(表 1)。481J Clin Neurosurg，April 2023，Vol 20，No 2A:非侵袭性垂体瘤患者的 MRI T1加权像;B:非侵袭性垂体瘤患者的 MRI 增强;C:侵袭性垂体瘤患者的 MRI T1加权像;D:侵袭性垂体瘤患者的 MRI 增强图 1非侵袭性垂体瘤和侵袭性垂体瘤患者的典型 MRI 图像表 141 例垂体瘤患者的临床资料变量非侵袭性(n=16)侵袭性(n=25)P 值年龄(岁)4356 10 464608 14 040541性别男11(68 8%)14(560%)女5(31 2%)11(440%)0414分泌功能无功能瘤9(562%)16(640%)PRL 瘤1(63%)5(200%)GH 瘤4(250%)2(80%)ACTH 瘤2(125%)1(40%)TSH 瘤01(40%)0299肿瘤平均体积(cm3)460 550461 2950 99肿瘤分类大腺瘤12(75 0%)15(600%)巨大腺瘤4(25 0%)10(400%)0323手术方式全切14(87 5%)17(680%)部分切除2(12 5%)8(320%)01562 2各组垂体瘤中 SLC26A4-AS1 的表达与非侵袭性垂体瘤相比，侵袭性垂体瘤中 SLC26A4-AS1 的表达水平明显下降，差异具有统计学意义(P 0 05)，见图 2A。与无功能瘤相比，PRL 瘤、GH 瘤和 ACTH 瘤中 SLC26A4-AS1 的表达水平无显著差异，见图 2B。2 3侵袭性情况将本研究中垂体瘤组织中SLC26A4-AS1 的相对表达水平的中位数为界限，将41 例垂体瘤患者分为 SLC26A4-AS1 低表达组和SLC26A4-AS1 高表达组，与 SLC26A4-AS1 高表达组相比，SLC26A4-AS1 低表达组中肿瘤体积3 cm3的比例明显增加，差异具有统计学意义(P 0 05)，见表 2;与 SLC26A4-AS1 高表达组相比，SLC26A4-AS1 低表达组中侵袭性垂体瘤的比例明显增加，差异具 有 统 计 学 意 义(P 0 05)，见 表 2。而SLC26A4-AS1 低表达组和 SLC26A4-AS1 高表达组在年龄、性别、Ki-67%和手术切除程度上，无统计学差异(表 2)。A:SLC26A4-AS1 在非侵袭性垂体瘤和侵袭性垂体瘤中的表达(n=1625);B:SLC26A4-AS1 在无功能瘤、PRL 瘤、GH 瘤和 ACTH 瘤中的表达(n=25663)图 2SLC26A4-AS1 在垂体瘤中的表达581临床神经外科杂志 2023 年第 20 卷第 2 期表 2SLC26A4-AS1 表达水平和临床数据的相关性变量SLC26A4-AS1 表达水平低表达(n=25)高表达(n=16)多因素分析2P 值年龄(岁)4413(520%)7(437%)4412(480%)9(563%)02660606性别男16(640%)9(563%)女9(360%)7(437%)02460620肿瘤体积(cm3)39(360%)11(688%)316(640%)5(312%)41880041Ki-67(%)316(640%)14(875%)39(360%)2(125%)27450098手术程度部分切除6(240%)4(250%)全切19(760%)12(750%)00050942侵袭性非侵袭6(240%)10(625%)侵袭19(760%)6(375%)607700142 4SLC26A4-AS1 对侵袭性垂体瘤的诊断价值通过 ROC 曲线分析，确定 SLC26A4-AS1 对侵袭性垂体诊断的敏感性和特异性(图 3)，其 AUC 为0 693(95%CI=0 527 0 858)。2 5SLC26A4-AS1 在人各组织上表达情况及其与肿瘤相关的研究利用 UCSC Genome Browser 软件分析 SLC26A4-AS1 在人各组织中的表达情况，本研究发现 SLC26A4-AS1 在甲状腺中表达最丰富，在脑组织中表达较丰富(图 4)。该研究利用 Pubmed 搜索并总结了目前已发表的关于 SLC26A4-AS1 与肿瘤的研究报道(表 3)，可见在大多数的肿瘤中SLC26A4-AS1 表达下降，表达下降的 SLC26A4-AS1可促进肿瘤的侵袭、转移等，这与本研究在垂体瘤中的研究结果一致。红色直线代表理想曲线图 3ROC 曲线分析 SLC26A4-AS1 对侵袭性垂体瘤的诊断价值图 4SLC26A4-AS1 在人各组织中的表达情况681J Clin Neurosurg，April 2023，Vol 20，No 2表 3SLC26A4-AS1 与肿瘤的研究研究发表时间(年)肿瘤类型表达作用Li 等12 2016胃癌下降与生存率相关Wu 等13 2019乳腺癌下降与生存率相关Liang 等19 2019甲状腺癌下降与生存率相关Wang 等14 2020甲状腺癌下降与转移、侵袭、预后相关Rao 等20 2020甲状腺癌下降与生存率相关Yuan 等21 2020甲状腺癌下降与转移、侵袭相关Peng 等22 2021甲状腺癌下降与进展有关Li 等23 2021甲状腺癌上升与转移、侵袭、预后相关Li 等15 2021胶质瘤下降与侵袭相关3讨论垂体腺瘤是最常见的原发性脑肿瘤之一，其患病率约为 80 90/10 万人，并且有高达 20%的复发率24。按照影像学资料结合术中所见可将垂体瘤分为非侵袭性和侵袭性垂体瘤25，但目前仍没有关于垂体瘤侵袭性行为和复发的较可靠的预测因子。因此，探讨侵袭性垂体瘤的发病机制及寻找能高效诊断侵袭性垂体瘤的研究理应受到关注。lncRNAs 是一类长度超过 200 个核苷酸且基本无蛋白质编码功能的内源性转录本，可参与人体内多种生物学过程，近年来许多研究发现 lncRNAs 在许多肿瘤的发生发展中发挥着重要的调控作用，如参与 增 殖、凋 亡、侵 袭、转 移 和 迁 移 等 生 物 学过程8。SLC26A4-AS1 位于第 7 号染色体长臂的 2 区 2带，全 长 为 3 888 个 核 苷 酸。既 往 研 究 报 道，SLC26A4-AS1 在甲状腺组织表达丰富，多项研究表明 SLC26A4-AS1 在甲状腺癌组织中表达降低，表达降低的 SLC26A4-AS1 促进甲状腺癌细胞的增殖、侵袭和转移等过程，参与甲状腺癌转移、复发等，并且与甲 状 腺 癌 的 生 存 率 相 关14，19 22。Wang 等14 Wang，2020#8研 究 表 明 甲 状 腺 癌 组 织 中SLC26A4-AS1 表达降低，在甲状腺癌细胞中过表达SLC26A4-AS1 可上调肿瘤蛋白 53(tumor protein，TP53)而 抑 制 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶(mitogenactivated protein kinase，MAPK)信号通路，从而减少甲状腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，而且促进细胞凋亡，从而具有抗肿瘤的作用。Yuan 等21 研究也表明在甲状腺癌组织中 SLC26A4-AS1 表达下降，SLC26A4-AS1 下调可激活 DNA 修复，从而促进甲状腺癌细胞的转移。Peng 等22 研究表明过表达SLC26A4-AS1 可通过促进肌醇 1，4，5-三磷酸受体 1型(ITPR1)介导的自噬，从而抑制甲状腺乳头状癌的进展。但亦有一项研究报道，SLC26A4-AS1 在甲状腺癌组织中表达升高，在甲状腺癌中扮演促癌因子的角色23。Li 等15 研究发现，SLC26A4-AS1 通过上调神经穿透素 1(NPTX1)在胶质瘤中发挥抗血管 生 成 的 作 用。Wu 等13 发 现 在 乳 腺 癌 中SLC26A4-AS1 表达下降，且与乳腺癌的生存率相关。Li 等12 研究表明，在胃癌中 SLC26A4-AS1 表达下降，与胃癌的生存率相关。上述研究都提示，SLC26A4-AS1 与肿瘤侵袭性等关系密切进而影响肿瘤的侵袭及转移生长等生物学行为。为分析SLC26A4-AS1 在垂体瘤中的表达水平及其与侵袭性的关系，本研究对 16 例非侵袭性垂体瘤和 25 例侵袭性垂体瘤进行 qRT-qPCR 检测 SLC26A4-AS1在非侵袭性垂体瘤和侵袭性垂体瘤中的表达情况，结果发现，与非侵袭性垂体瘤相比，SLC26A4-AS1在 侵 袭 性 垂 体 瘤 中 表 达 明 显 降 低。通 过 将SLC26A4-AS1 的表达分为 SLC26A4-AS1 低表达组和 SLC26A4-AS1 高 表 达 组，本 研 究 发 现 与SLC26A4-AS1 高表达组相比，SLC26A4-AS1 低表达组中肿瘤体积 3 cm3和侵袭性垂体瘤的比例明显增加，差异具有统计学意义。通过 ROC 曲线分析发现，SLC26A4-AS1 诊断侵袭性垂体瘤的曲线下面积为 0 693，其是否可联合影像学或者免疫组化等参数提高诊断侵袭性垂体瘤的特异性和敏感性等有待进一步研究。尽管本研究首次报道了 SLC26A4-AS1 在垂体瘤中的表达情况及其与垂体瘤侵袭性的相关情况，但本研究仍存在局限性:(1)本研究缺乏正常垂体781临床神经外科杂志 2023 年第 20 卷第 2 期组织，未能探讨与正常垂体组织相比，垂体瘤中SLC26A4-AS1 的表达情况;(2)由于垂体微腺瘤进行手术的比较少，本研究所纳入的病例是大腺瘤或者巨大腺瘤，未纳入微腺瘤，未能进一步分 析SLC26A4-AS1 在微腺瘤、大腺瘤和巨大腺瘤中的表达情况;(3)本研究随访时间最长的为 1 年，总体随访时间不长，暂未能观察到 SLC26A4-AS1 与垂体瘤预后的相关性;(4)本研究缺乏机制研究，SLC26A4-AS1 调控垂体瘤细胞的侵袭、迁移等生物学行为的相关机制未能在此研究中阐明。与非侵袭性垂体瘤相比，SLC26A4-AS1 在侵袭性垂体瘤组织中表达水平明显降低，提示 SLC26A4-AS1 可能在垂体瘤中的侵袭生长过程中发挥重要。利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献 1Ezzat S，Asa SL，Couldwell WT，et al The prevalence of pituitaryadenomas:a systematic reviewJ Cancer，2004，101(3):613 619 2Lopes MBS World Health Ozganization 2017 classification ofpituitary tumorsJ Endocrinol Metab Clin North Am，2020，49(3):375 386 3Sav A，Rotondo F，Syro LV，et al Invasive，atypical and aggressivepituitary adenomas and carcinomasJ Endocrinol Metab ClinNorth Am，2015，44(1):99 104 4Wu SL，Gu Y，Huang YY，et al Novel biomarkers for non-functioning invasive pituitary adenomas were identified by usinganalysis of microRNAs expression profileJ Biochem Genet，2017，55(3):253 267 5Li JJ，Qian Y，Zhang C，et al LncRNA LINC00473 is involved inthe progression of invasive pituitary adenoma by upregulatingKMT5A via ceRNA-mediated miR-502-3p evasionJ Cell DeathDis，2021，12(6):580 6Guo J，Fang QY，Liu YL，et al Identifying critical protein-codinggenes and long non-coding RNAs in non-functioning pituitaryadenoma recurrenceJ Oncol 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