产前发热的早产孕妇合并组织...绒毛膜羊膜炎的相关因素分析_林楠.pdf

调查研究/论著产前发热的早产孕妇合并组织学绒毛膜羊膜炎的相关因素分析林楠1，2，夏缘青1，2，华人意1，21.上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院，上海 200030;2.上海市胚胎源性疾病重点实验室，上海 200030基金项目:国家重点研发计划(2018YFC1004600)通信作者:华人意，Email:renyi3551_cn 摘要:目的探讨发生产前发热的早产孕妇中组织学绒毛膜羊膜炎(HCA)对母婴结局的影响及 HCA 的相关因素。方法选取 2018 年 1 月2020 年 12 月在上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院早产、单胎活产分娩，且产前测量体温37.5的孕妇 220 例，根据胎盘病理检查结果分为 HCA 组(101 例)和对照组(119 例)。比较两组孕妇的各项临床特征及早产儿结局，并通过多因素 logistic 回归模型分析 HCA 的相关因素。结果HCA 组早产儿先天性感染和败血症发生率明显高于对照组(均 P0.05)。HCA 组孕妇胎膜早破的发生率高于对照组，且发生胎膜早破的孕周小于对照组(均 P0.05)。两组孕妇在发热时距已发生胎膜早破的间隔时间比较差异有统计学意义(P0.05)，24 h发热距胎膜早破时间48 h(O=3.603，95%CI:1.02712.644)和发热距胎膜早破时间48 h(O=6.201，95%CI:1.72922.238)是发生 HCA 的相关因素。结论HCA 造成早产儿的不良结局，密切监护胎膜早破潜伏时间，对发热的未足月胎膜早破孕妇破水时长超过 24 h 或 48 h 应积极进行产科干预，以改善早产儿预后。关键词:组织学绒毛膜羊膜炎;产前发热;早产;胎膜早破中国图书分类号:714.25文献标识码:A文章编号:1001-4411(2023)03-0488-05;doi:10.19829/j.zgfybj.issn.10014411.2023.03.027elated factors of histologic chorioamnionitis in preterm birth inpregnant women with prenatal feverLIN Nan，XIA Yuanqing，HUA enyiThe International Peace Maternity and Child Health Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai，200030，China;Shanghai Key Laboratory of Embryo Original Diseases，Shanghai，200030，ChinaAbstract:ObjectiveTo investigate the effect of histologic chorioamnionitis(HCA)on maternal and infantile outcomes in pretermpregnant women with prenatal fever and the related factors of HCA.MethodsFrom January 2018 to December 2020，220 pregnant womenwho delivered preterm and single birth alive with temperature 37.5 or more than 37.5 were selected and divided into HCA group(101cases)and control group(119 cases)according to the results of placental pathology.The clinical characteristics and premature outcome ofpregnant women in the two groups were compared，and the related factors of HCA were analyzed by multivariate logistic regression mod-el.esultsThe incidence rates of congenital infection and neonatal sepsis in HCA group was significantly higher than those in control group(P0.05).The incidence rate of premature rupture of membranes in HCA group was higher than that in control group，and the gestationalage of premature rupture was smaller than that in control group(P0.05).There were significant differences in the interval between the on-set of fever and the occurrence of premature rupture of membranes between the two groups(P0.05).24 Hoursthe interval between feverand premature rupture of membranes48 hours(O=3.603，95%CI:1.02712.644)and the interval between fever and premature rup-ture of membranes48 hours(O=6.201，95%CI:1.72922.238)were associated with HCA.ConclusionHCA causes the adverseoutcome of premature infants.The latent time of premature rupture should be closely monitored，and obstetric intervention should be activelycarried out for pregnant women with preterm premature rupture of membranes with fever whose rupture duration exceeds 24 hours or 48 hoursto improve the prognosis of premature infants.Keywords:Histologic chorioamnionitis;Prenatal fever;Preterm birth;Premature rupture of membranes绒毛膜羊膜炎(CAM)指病原微生物直接侵入绒毛膜、胎盘或脐带导致宫内出现急性炎症反应，可导致早产、胎膜早破、胎儿窘迫、死胎、新生儿感染及产褥感染等不良结局，危害母婴健康13。CAM 分为临床绒毛膜羊膜炎(CCA)和组织学绒毛膜羊膜炎(HCA)，CCA 诊断依据孕妇体温38伴胎心增快、或伴阴道脓性分泌物或伴血白细胞计数升高，而HCA 的诊断基于产后胎盘病理检查发现 CAM4，目前尚缺乏产前诊断 HCA 的有效方法。有研究1，5 表明 HCA 与早产密切相关，早产是围生儿发病及死亡的主要原因，而存在宫内感染的早产儿围生期缺氧、脑性瘫痪、支气管肺发育不良、新生儿肺炎、早发型新生儿败血症及新生儿死亡等风险明显增高2，6。目前，临床对产前宫内感染的判断大多参照 CCA 的诊断标准，CCA 的首要诊断条件是母体发热，对发热的处理依据临床观察补充更多的证据来判断是否存在CCA。HCA 作为羊膜腔感染的金标准，发生率是884中国妇幼保健2023 年 2 月第 38 卷第 3 期Maternal and Child Health Care of China.February 2023，Vol.38，No.3CCA 的 23 倍3，且 CCA 对于 HCA 的诊断存在偏差，两者符合性存在差异5。因此，早期识别出产前发热中最终确诊 HCA 的孕妇并积极处理，对于本来就器官发育不成熟的早产儿更为重要。基于此，本研究回顾性分析产前发热的早产孕妇合并 HCA 的临床特征和母婴结局，探讨其影响因素，以期为产前发热的早产孕妇临床诊疗提供参考依据，从而改善母婴预后。1资料与方法1.1资料来源选取 2018 年 1 月2020 年 12 月在上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院早产分娩(28 36+6周)，且产前间隔 30 min 测量 2 次体温37.5 的孕妇，排除多胎妊娠、死胎、死产及胎盘病理资料缺失的病例，共计 220 例纳入研究。依据胎盘病理检查结果是否存在 HCA，分为 HCA 组(101 例)和对照组(119 例)。1.2方法收集所有孕妇的年龄、孕前体质指数(BMI)、孕产次、受孕方式、妊娠并发症和合并症、分娩孕周、分娩方式、发热体温、临床确诊 CCA、发热时胎膜早破情况、羊水情况、硬膜外镇痛及阴道分泌物培养结果等临床资料与新生儿出生体质量、Apgar 评分、新生儿并发症等早产儿结局。当发现孕妇产前发热时，立即行血常规及 C反应蛋白检测，依据检测结果结合孕妇生命体征、胎心监护及产程进展，合理使用抗生素，必要时急诊产钳或剖宫产终止妊娠。产后新鲜的胎盘经福尔马林溶液浸泡固定，取材后对组织块进行常规脱水、透明、浸蜡、石蜡包埋、切片及苏木精伊红染色。胎盘组织病理检查每高倍视野中性粒细胞数量超过 5 个即诊断为 HCA7。依据胎盘组织病理检查是否存在 HCA 分组比较各项母婴临床资料。1.3统计学分析采用 SPSS 24.0 统计软件和3.5.1 统计软件的 Optimal Cutpoints 软件包进行数据分析。利用 KolmogorovSmirnov 检验评估连续性变量是否符合正态分布，正态分布变量用均数标准差表示，采用 t 检验进行组间比较。非正态分布变量用中位数(下四分位数，上四分位数)M(P25，P75)表示，采用MannWhitney U 检验进行组间比较。分类变量用例(%)表示，采用2检验或 Fisher 确切概率法进行组间比较。将经单因素检验结果显示差异有统计学意义的变量作为自变量，将 HCA 作为因变量，采用多因素 logistic 回归分析检验。所有统计学上的显著性差异定义为双尾 P0.05。2结果2.1两组孕妇和早产儿的基本情况比较两组孕妇的年龄、孕前 BMI、孕次、产次、受孕方式、分娩孕周及分娩方式比较差异均无统计学意义(均 P 0.05)。HCA 组早产儿先天性感染和败血症发生率均明显高于对照组，差异均有统计学意义(均 P 0.05)，而早产儿出生体质量、1 min Apgar 评分及住院或转院人数比较差异均无统计学意义(均 P 0.05)。见表 1。表 1HCA 组与对照组孕妇及早产儿的基本情况比较 例(%)组别年龄(岁)M(P25，P75)孕前 BMI(kg/cm2)M(P25，P75)孕次初次1 次产次初产经产HCA 组30.00(29.00，33.00)21.18(19.45，23.01)55(54.46)46(45.54)79(78.22)22(21.78)对照组31.00(28.00，33.00)20.95(19.48，23.35)67(56.30)52(43.70)96(80.67)23(19.33)t/2值0.2340.0680.0750.202P 值0.050.050.050.05组别受孕方式自然怀孕辅助生殖分娩孕周(周)M(P25，P75)分娩方式阴道顺产剖宫产HCA 组92(91.09)9(8.91)35.86(34.57，36.43)49(48.51)52(51.49)对照组108(90.76)11(9.24)36.00(34.86，36.57)59(49.58)60(50.42)t/2值0.0071.2560.025P 值0.050.050.05组别早产儿出生体质量(g)M(P25，P75)1 min Apgar 评分M(P25，P75)住院或转院先天性感染败血症HCA 组2 665.00(2 280.00，2 935.00)10.00(10.00，10.00)88(87.13)26(27.66)8(8.89)对照组2 665.00(2 440.00，2 975.00)10.00(10.00，10.00)100(84.03)18(15.38)1(0.90)t/2值0.7380.2530.4214.7585.665P 值0.050.050.050.050.05984中国妇幼保健2023 年 2 月第 38 卷第 3 期Maternal and Child Health Care of China.February 2023，Vol.38，No.32.2两组孕妇的临床特征比较HCA 组孕妇胎膜早破的发生率明显高于对照组，且发生胎膜早破的孕周明显小于对照组，差异均有统计学意义(均 P 0.05)。两组孕妇发热时距已发生胎膜早破的间隔时间比较差异有统计学意义(P0.05)，HCA 组孕妇发热距胎膜早破间隔时间24 h、24 h间隔时间48 h 及 间 隔 时 间 48 h 的 例 数 分 别 为 45 例(59.21%)、11 例(14.47%)及 20 例(26.32%)，而对照组相应的例数则分别是 63 例(86.30%)、5 例(6.85%)及 5 例(6.85%)。HCA 组孕妇妊娠期高血压疾病的发生率较对照组低，差异有统计学意义(P0.05)。HCA 组孕妇阴道分泌物培养支原体阳性发生率明显高于对照组，差异有统计学意义(P0.05)。两组孕妇妊娠期糖尿病和甲状腺疾病的发生率、发热体温、临床确诊 CCA、硬膜外镇痛、羊水污染情况及阴道分泌物培养 B 族链球菌(GBS)阳性率比较差异均无统计学意义(P0.05)。见表 2。2.3HCA 的多因素 logistic 回归分析对 HCA 病例进行单因素 logistic 回归分析，发现有无胎膜早破、发生胎膜早破的孕周及发热时距已发生胎膜早破的间隔时间比较差异均有统计学意义(均 P0.05)。并将这些存在差异的因素进一步纳入多因素 logistic 回归模型，该模型矫正了年龄、身高、孕前体质量、孕次、产次、妊娠期高血压疾病及妊娠期糖尿病等混杂因素，结果显示:与未发生胎膜早破的产前发热早产孕妇相比，24 h发热距胎膜早破时间48 h 和发热距胎膜早破时间48 h 的孕妇发生 HCA 的风险分别增加 了 2.603 倍(O=3.603，95%CI:1.027 12.644)和 5.201 倍(O=6.201，95%CI:1.72922.238)。见表 3。表 2HCA 组与对照组孕妇的临床特征比较 例(%)组别妊娠期糖尿病妊娠期高血压疾病甲状腺疾病发热体温()M(P25，P75)CCA阴道分泌物培养支原体GBSHCA 组18(17.82)3(2.97)14(13.86)37.80(37.70，38.00)28(27.72)26(28.57)6(7.79)对照组24(20.17)14(11.76)16(13.45)37.80(37.60，38.00)22(18.49)18(16.07)7(7.95)t/2值0.1955.9260.0081.4522.6534.6210.001P 值0.050.050.050.050.050.050.05组别硬膜外镇痛羊水污染胎膜早破胎膜早破孕周(周)M(P25，P75)发热距胎膜早破时间24 h24 h时间48 h48 hHCA 组29(28.71)9(8.91)76(75.25)35.45(33.25，36.20)45(59.21)11(14.47)20(26.32)对照组40(33.61)10(8.40)73(61.34)36.20(35.00，36.40)63(86.30)5(6.85)5(6.85)t/2值0.6090.0184.8312.90719.117P 值0.050.050.050.050.05表 3HCA 的多因素 logistic 回归分析相关因素单因素 logistic 回归分析P 值O 值95%CI 下限95%CI 上限多因素 logistic 回归分析aP 值O 值95%CI 下限95%CI 上限胎膜早破无1.0001.000有0.051.9161.0693.4330.051.6450.8533.171破水孕周0.050.7830.6560.9340.050.8080.6271.042发热距胎膜早破时间0.050.05无胎膜早破1.0001.000时间24 h0.051.3140.7082.4410.051.1620.5792.33424 h时间48 h0.054.0481.26412.9630.053.6031.02712.644时间48 h0.057.3602.46421.9850.056.2011.72922.238注:a.矫正因素包括孕妇的年龄、身高、孕前体质量、孕次、产次、妊娠期糖尿病及妊娠期高血压疾病。3讨论早产指妊娠达到 28 周但不足 37 周分娩者，是导致新生儿死亡的重要原因。早产的病因尚未完全明了，研究8 报道与遗传因素、社会心理因素、疾病因素及感染因素等相关，其中感染尤为重要，约 1/3的早产与 CAM 相关。已有大量研究2，9 表明 HCA 导致不良母婴结局，增加疾病治疗费用，且产时体温异常孕妇合并 HCA 可进一步恶化新生儿结局，因此早期快速、准确识别 HCA 对产前发热的早产孕妇进行产科干预的时机把握，改善妊娠结局具有重要意义。但因缺乏典型的临床表现和准确的预测因子，产前诊094中国妇幼保健2023 年 2 月第 38 卷第 3 期Maternal and Child Health Care of China.February 2023，Vol.38，No.3断 HCA 较困难。本研究针对产前发热的早产孕妇，分析其 HCA 高危因素，为此类孕妇的合理治疗提供参考。本研究结果显示:HCA 组早产儿先天性感染和败血症发生率明显高于对照组，差异均有统计学意义，与之前研究2，910 报道一致。胎盘绒毛是构成胎盘功能的物质基础，绒毛内血管是母体与胎儿之间进行气血交换的重要通道。中性粒细胞浸润是个连续的过程，首先出现在胎膜的绒毛膜下，逐步累及胎膜的绒毛膜层和羊膜层，进而累及胎盘的绒毛膜板下方与绒毛间隙交界处，至绒毛膜板上的血管和脐带血管及周围华通氏胶。HCA 不仅影响母体与胎儿间营养物质与氧气的交换，炎症细胞因子也可以由此进入新生儿体内，引起损害。母体垂直传播是新生儿感染的主要途径，但并非所有 HCA 均发生新生儿感染，本研究 101 例 HCA 孕妇中先天性感染早产儿 26 例，发生率 27.66%，而对照组同样存在新生儿感染的情况，考虑原因可能是病原体直接通过胎膜或羊水造成新生儿感染。有研究1112 认为 CAM 可引起胎儿免疫系统和上皮屏障的结构损害，造成免疫抑制状态和延迟的免疫成熟，促进微生物入侵及抵抗病原体的能力降低，增加了对早发型败血症的易感性。未足月胎膜早破是常见的妊娠并发症，发生率2%3%，可诱发早产及 HCA，约 30%40%未足月胎膜早破患者合并 HCA13。胎膜的完整性在避免羊膜腔发生感染过程中发挥重要的屏障作用。阴道炎症可导致宫颈阴道部产生蛋白水解酶，水解宫颈附近胎膜的细胞外物质，使组织张力强度降低，胎膜的脆性增加，导致胎膜早破发生和发展后，生殖道炎症进一步上行感染。本研究中，两组产前发热的早产孕妇胎膜早破发生率均较高，且 HCA 组孕妇胎膜早破发生率明显高于对照组，发生孕周明显小于对照组。之前有研究14 认为感染性早产随孕周增加，发病率下降，破膜孕周越早，HCA 发生风险越高，原因可能为阴道内微生物群随孕周的增长种类减少且趋向于稳定，减少了上行感染风险15。在实际临床工作中，对未足月胎膜早破，尤其孕周不足 34 周的孕妇治疗目标是在安全的前提下尽可能延长孕周，使胎儿各系统尽可能发育成熟后分娩，以降低早产儿并发症。有报道产时发热者的胎盘病理较未发热者更易出现阳性结果，且更易合并新生儿并发症16。朱好等17 发现产程中发热但并未进展至 HCA 的孕妇，通过加强监护、及时预防性应用抗生素及诊疗技术的提高，可降低胎儿窘迫、新生儿感染和窒息发生率。因此，当未足月胎膜早破孕妇出现产前发热潜在感染征象时，是抗炎保守期待还是尽快终止妊娠，是工作中急需解决的难题，HCA 的判别对治疗方案的选择意义重大。产前发热原因众多，主要分为感染性发热和非感染性发热。各种病原体入侵造成的感染都可能引起发热，以生殖道感染为主。非感染性发热常见原因有分娩的应激状态、环境温度、情绪激动、产程中过度通气及营养能量消耗致脱水、宫缩的骨骼肌平滑肌收缩产生产热作用等。随着分娩镇痛的推广，硬膜外麻醉镇痛广泛应用，孕妇产时发热的发生率增加，越来越多的研究1819 关注硬膜外麻醉镇痛与孕妇发热及母婴结局的相关性。硬膜外麻醉使得阻滞平面以下区域血管扩张，阻滞平面以上血管代偿收缩，骨骼肌的运动降低，疼痛导致的出汗减少，造成产热增加，散热减少，对体温调节中枢产生影响。另外，有研究20 报道硬膜外分娩镇痛激活孕妇体内无菌性炎症状态，产生白细胞介素6(IL6)、白细胞介素8(IL8)及肿瘤坏死因子(TNF)等大量内源性发热介质，综合造成孕妇发热。本研究中，两组孕妇的镇痛情况差异无统计学意义。Curtin 等21 研究认为硬膜外麻醉镇痛不会引起胎盘感染，但两者均是孕妇产时发热的独立因素。本研究表明:与未发生胎膜早破的发热早产孕妇相比，24 h发热距胎膜早破时间48 h 及发热距胎膜早破时间48 h 的孕妇发生 HCA的风险分别增加了 2.603 倍和 5.201 倍，考虑破水时间长可能增加病原微生物上行性感染时间，从而增加HCA 发生风险。有研究9 报道胎膜早破和胎膜破裂至分娩时间24 h 是产时体温异常孕妇发生 HCA 的危险因素，但研究群体未区分是否足月，孕周不同临床处理也不一致，本文仅分析早产人群，对未足月产前发热孕妇的处理更有应用价值。综上所述，HCA 会导致早产儿的不良结局，对发热的未足月胎膜早破患者破水时长超过 24 h 或48 h 应积极进行产科干预，从而改善母婴结局。但本研究对象为出现发热症状的孕妇，是临床上已提示存在宫内感染潜在风险的人群，而对于无明显临床表现的患者，仍有待于进一步进行大样本的前瞻性研究来完善 HCA 的预测因素及价值，为临床改善妊娠结局提供更有力的证据。参考文献 1Han X，Du H，Cao Y，et al.Association of histological and clinicalchorioamnionitis with perinatal and neonatal outcome J J MaterFetal Neonatal 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the intensity of the intraamniotic inflammatory responsein women with preterm premature rupture of membranes and amnioticfluid infection by Ureaplasma species J J Perinat Med，2019，47(5):516527.15omero，Hassan SS，Gajer P，et al.The composition and stabil-ity of the vaginal microbiota of normal pregnant women is differentfrom that of non pregnant women J Microbiome，2014，2(1):4.16Ashwal E，Salman L，Tzur Y，et al.Intrapartum fever and the risk forperinatal complications the effect of fever duration and positive cul-tures J J Matern Fetal Neonatal Med，2018，31(11):14181425.17朱好，胡蓉.207 例产时发热产妇胎盘病理结果与新生儿近期预后的相关性研究 J 现代妇产科进展，2018，27(4):284286.18Jia L，Cao H，Guo Y，et al.Evaluation of epidural analgesia useduring labor and infection in fullterm neonates delivered vaginally J JAMA Netw Open，2021，4(9):e2123757.19Salameh KM，Paraparambil VA，Sarfrazul A，et al.Effects laborepidural analgesia on short term neonatal morbidity J Int JWomens Health，2020，12(1):5970.20iley LE，Celi AC，Onderdonk AB，et 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P0.05)，孤独症儿童发育商水平最低，语言落后程度显著低于其他类型。多元线性回归分析结果显示，儿童年龄、主要带养人文化程度、母孕期高危因素、儿童每周户外活动情况、家族中存在语言发育迟缓史、大运动发育商及个人社交发育商对语言发育均有显著影响(均 P0.05)。结论言语语言障碍儿童智能发育落后现象较为突出，不同障碍类型智能发育差异性较大，智能落后的孤独症儿童语言能力受损最为严重，改善带养环境，增加社交活动，提高育儿技巧，避免孕期不利因素，可提高儿童语言能力。关键词:儿童;言语语言障碍;孤独症;Gesell 发育量表中国图书分类号:179文献标识码:A文章编号:1001-4411(2023)03-0492-04;doi:10.19829/j.zgfybj.issn.10014411.2023.03.028语言是人类特有的技能和信息传播的重要媒介，是沟通的主要表达方式，也是大脑高级皮质的重要功能之一，更是儿童发育评估的重要部分12，因此儿童言语语音障碍这一发育性问题近年来关注度越来越294中国妇幼保健2023 年 2 月第 38 卷第 3 期Maternal and Child Health Care of China.February 2023，Vol.38，No.3