YTHDC1_m-6A修饰...控与疾病发病机制的研究进展_韩韦钰.pdf

中国病理生理杂志 Chinese Journal of Pathophysiology 2023，39（2）：352-358杂志网址：http:/YTHDC1 m6A修饰调控与疾病发病机制的研究进展*韩韦钰，陈远兴，李超中，刘围围，赵永超，赵然尊（遵义医科大学附属医院心血管内科，贵州 遵义 563000）Recent progress in study of YTHDC1 m6A modification and regulation and pathological mechanism of diseasesHAN Weiyu，CHEN Yuanxing，LI Chaozhong，LIU Weiwei，ZHAO Yongchao，ZHAO Ranzun（Department of Cardiovascular Medicine，Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi 563000，China.E-mail：）ABSTRACT N6-methyladenosine（m6A）RNA modification is a key field in epigenetics，which is considered as a key regulator of gene expression and protein translation.In recent years，with the deep development of studies on methyltransferase and demethylase，more and more studies have found that methyl-binding protein plays an important role in the methylation modification of m6A RNA.The YT521-B homology（YTH）domain-containing protein 1（YTHDC1），as the only intranuclear RNA m6A methylated binding protein in the m6A modified YTH domain family of methyl-binding proteins，has a relatively unique role in selective splicing and nuclear export，as well as regulating RNA stability and degradation.Furthermore，it plays a very extensive and important role in regulating the occurrence and development of many diseases.This paper reviews the effects of YTHDC1 on the pathogenesis of diseases and the specific mechanisms，so as to further understand the importance of YTHDC1 in regulating the occurrence and development of the diseases.关键词 N6-甲基腺苷；甲基结合蛋白；表观遗传学KEY WORDS N6-methyladenosine；methyl-binding protein；epigenetics中图分类号 R394；R363 文献标志码 A doi：10.3969/j.issn.1000-4718.2023.02.018表观遗传学是指DNA序列不变的情况下，基于非基因序列改变所致的基因表达水平的变化1，如DNA甲基化2、RNA甲基化3、组蛋白修饰4、染色质构象变化5等。表观遗传学在真核生物中的变化主要是调控细胞增殖6-7、分化8、代谢3，9、周期循环10以及免疫调控11等生物学过程，这一过程中通过某些调控分子量的变化或发生结构修饰变化等，进而靶向调节下游靶基因的生物学效应。N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）是几乎所有真核生物mRNA中最丰富的细胞内修饰之一，由甲基转移酶和去甲基化酶动态调节S-腺苷甲硫氨酸的转移修饰，进而被甲基结合蛋白识别并调控生命活动过程。YT521-B同源结构域（YT521-B homology domain，YTH domain）家族的分子，含有识别m6A的复合体结构12，包括常见且重要的结合蛋白YTHDC1/2和YTHDF1/2/33，其中YTHDC1是m6A修饰中唯一一个定位于细胞核内的YTH家族甲基结合蛋白13，它通过影响 RNA 的核定位14、稳定性15、衰减16和剪接17等过程调控多种代谢反应，进而影响疾病的发生发展。近年研究表明，YTHDC1的许多修饰功能在调控疾病的发生发展中发挥着关键作用。本文重点阐述了YTHDC1通过剪接、出核、稳定性和降解等作用方式对疾病发生发展的调控作用及机制。文章编号 1000-4718（2023）02-0352-07 收稿日期 2022-07-25 修回日期 2022-10-31*基金项目 国家自然科学基金（地区科学基金）资助项目（No.81960066）；贵州省卫生健康委科学技术基金资助项目（No.gzwkj2021-103）；贵州省科技厅自然科学基金资助项目（黔科合基础-ZK 2022 一般671号）通讯作者 Tel：[phone]；E-mail： 综述 3521 YTHDC1 m6A修饰调控与疾病发病机制的研究1.1YTHDC1通过剪接机制调控疾病在人类基因组中，剪接贯穿生命活动的始终，剪接变异常与人类疾病的发生发展密切相关18。YTHDC1是一个广泛表达的核蛋白，参与定位于YT体的剪接位点19，与包括富含丝氨酸/精氨酸剪切因子 2（serine/arginine-rich splicing factor 2，SRSF2）在内的多种已知的剪接体蛋白共定位20。通常 DNA 转录产生不成熟的前体RNA，需经过一系列的酶切修饰最终成为成熟的mRNA，进而翻译为蛋白以参与人体一切生物学过程和生理功能。m6A修饰的YTHDC1通过募集和调节前体mRNA剪接因子进入靶向mRNA的结合区域而调节mRNA剪接17，在参与前体mRNA走向成熟的过程中发挥不可替代的作用。研究表明，YTHDC1以浓度依赖的方式调节转录本剪接位点的选择19。异常的 RNA 剪接产生的替代基因亚型可调控疾病的发生发展21，但这一过程是如何被激活、识别和发挥调控信号通路作用尚未可知。m6A 修饰直接干扰 RNA 与 RNA 结合蛋白之间的相互作用。一般 mRNA 分子的二级结构由于受m6A 修饰作用而影响剪接因子与靶基因序列的结合22，具有YTH结构域的蛋白质可结合m6A修饰的RNA并调控下游分子的表达。Li等23发现，肺癌中Aurora激酶A（Aurora kinase A，AURKA）的核移位是RNA异常剪接的先决条件24，特异性触发剪接因子RNA 结合基序 4（RNA-binding motif 4，RBM4）可产生从全亚型（RBM4 full isoform，RBM4-FL）到短亚型（RBM4 short isoform，RBM4-S）的剪接，RBM4-FL 通过抑制某些信号通路活性而发挥抗肿瘤作用，而RBM4-S 作用正相反，拮抗 RBM4-FL 作用而具有致癌性。在肺癌的发生发展过程中，细胞核AURKA的非经典激活促进m6A甲基结合蛋白YTHDC1介导的肿瘤抑制基因RBM4的剪切，破坏SRSF3与YTHDC1的结合，抑制 RBM4-FL 诱导的 m6A-YTHDC1-SRSF3信号通路激活，促进RBM4-S的致癌作用。同样地，作为致癌基因的异黏蛋白（metadherin，MTDH）亦是诱发肿瘤发生的重要分子25。研究表明，MTDH表达和胞质定位与疾病的低存活率相关；MTDH特异性定位于核斑点上26，与同定位于核内的 YTHDC1相互作用，在不同的剪接位点上进行剪接调控，调控位点包括乳腺癌易感性基因1（breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）、小鼠双微体基因 2（mouse double minute 2，MDM2）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）27等肿瘤相关蛋白转录本，进而影响肿瘤的发展、术后疗效与疾病预后28。先前研究发现，人乳头瘤病毒16型（human papillomavirus type 16，HPV16）E6/E7 mRNA 是双结构，具有多个5端和3端剪接位点29-30，其剪接受多个作用于HPV16 mRNA的顺式调控元件和同源的细胞反式作用剪接因子调控31；近期研究表明，HPV16还可被剪接为 m6A 甲基化的环状 E6/E7 RNA。Cui等32发现，细胞核中的YTHDC1与HPV16 mRNA结合，过表达 YTHDC1 可抑制 HPV16 E6/E7 mRNA 的剪接，以牺牲E7 mRNA为代价保留E6编码内含子，促进HPV16的剪接成为成熟的mRNA。其他研究也发现在某些心脏疾病中YTHDC1通过剪接调节发挥重要作用。Gao等33发现，心脏特异性条件性敲减YTHDC1可导致小鼠左心室显著扩大和严重收缩功能障碍，并伴随心肌细胞收缩力下降和肌节排列紊乱，即发生扩张型心肌病；高通量测序发现YTHDC1通过对 m6A修饰的肌凝蛋白（titin）mRNA 的异常剪接，诱导心肌细胞收缩障碍。见表1。总之，YTHDC1通过介导mRNA发生可变剪接，参与靶分子结构变化、剪接因子突变、前体RNA成熟以及剪接后出核翻译等多种生物学过程，这种通过转录后修饰调控来影响相应的功能蛋白的表达变化，对疾病的发生发展发挥巨大的影响。1.2YTHDC1 通过出核机制调控疾病大多数mRNA输出是由多种蛋白质因子和前体mRNA修饰特异性控制的，如TAP-p15异二聚体44、核输出蛋白1（exportin 1，XPO1）45、适配器蛋白转录输出1（transcription-export-1，TREX-1）46、TREX-247以及富含丝氨酸/精氨酸蛋白等。研究表明，m6A甲基结合蛋白YTHDC1介导甲基化mRNA从细胞核输出到细胞质14，促进成熟 RNA进入翻译场所中，从而保证细胞生物过程的正常运行。YTHDC1缺失可导致细胞核内m6A mRNA的停留时间延长，使细胞核内转录物的聚集增多而细胞质内的转录物减少，进而转录本翻译为功能性蛋白质亦相应减少，导致生物体功能代谢紊乱。近期众多研究也发现参与m6A修饰的YTHDC1也涉及RNA的出核过程48，但这一过程的具体作用机制尚未完全清楚。新近研究发现，YTHDC1可能通过与富含丝氨酸/精氨酸蛋白（serine/arginine-rich protein，SR）相互作用调控mRNA的核输出过程14，49。Roundtree等14发现，HeLa细胞中 YTHDC1介导 m6A修饰的 mRNA从细胞核转移到细胞质中，其机制是YTHDC1与出核适配器蛋白SRSF3相互作用，促进核内mRNA与SRSF3和 RNA 出核受体 1（nuclear RNA export factor 1，NXF1）结合，从而介导其出核过程，YTHDC1的这一作用进一步拓展了转录本的化学修饰作用。尽管多项研究显示m6A修饰会对RNA稳定性和转录本翻353译产生负面影响，但 Kim等34发现 m6A修饰对乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）转录产生一个作为反 转 录 模 板 的 前 基 因 组 RNA（pregenomic RNA，pgRNA），在细胞质包装中产生积极的影响；该反转录模板可产生松弛的环状DNA，并转化为共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）；在这一过程中，YTHDC1 通过识别 m6A 甲基化的HBV转录本，促进其由胞核转运至胞质中；YTHDC1敲减时细胞中病毒转录本则聚集在细胞核，且细胞核相关 DNA及其转录产生的 cccDNA 合成减少，从而减少HBV核心颗粒的逆转录，影响HBV的生命周期，进而达到阻止肝脏疾病的发病与进展的治疗效果。Chen等35在血液恶性疾病相关研究中也发现，减少YTHDC1可导致不同的致癌基因mRNA滞留于细胞核中，核斑点特异性长链非编码RNA肺腺癌转移相关转录本 1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）在调控调控维甲酸受体（retinoic acid receptor，RAR）mRNA从细胞质到细胞核的输出过程依赖YTHDC1与SRSF3的相互作用，需要 YTHDC1识别 m6A修饰进而调控恶性造血中的髓系祖细胞分化。综上所述，YTHDC1可与核出口适配器蛋白结合调控嵌合mRNA的出核过程，YTHDC1缺失将导致部分 mRNA 在胞核内过度蓄积而胞质转录物的不表1YTHDC1在调控疾病进展过程中发挥m6A修饰功能作用Table 1.YTHDC1 plays a functional role of m6A modification in regulating disease progressionFunctionSplicingNuclear exportStabilityDecayDisease，cell or virusLung cancerColorectal cancerHPV E6DCMHeLa cellsHBVPMLOsteosarcomaPDACRectal cancerAMLUveitisESCDiabetesGliomaIschemic strokeNuclear expressionUpUpDownDownUpDownUpDownDownUpUpDownDownDownUpDownEffectsYTHDC1 regulates the oncogenic cleavage of RBM4YTHDC1 alternatively cleaves the tumor-associated transcriptsYTHDC1 inhibits HPV E6/E7 mRNAs splicing to promotes mature cleavageLoss of YTHDC1 results in abnormal splicing of titin，causing systolic dysfunction in the muscle subsectionYTHDC1 binding to adaptor proteins promotes intranuclear mRNA binding to nuclear exit receptors and promotes nuclear exportYTHDC1 recognizes and increases the reverse transcription of HBV core particles and promotes their nuclear export，affecting the cell cycle of HBV cellsYTHDC1 binds to SRSF3 to regulate MALAT1 nuclear export，which in turn regulates myeloid progenitor differentiation in malignant hematopoiesisYTHDC1 mediates the stability of PDPK1，inhibits osteosarcoma cell proliferation，and promotes apoptosisYTHDC1 directly targets gene promoters and binds transcription factors to regulate gene expression and poor prognosisYTHDC1 increases SLC7A5 mRNA stability and promotes the proliferation and migration of rectal cancer cellsYTHDC1 regulates the stability of MCM4，a key regulator during DNA replication，and facilitates transcription processesYTHDC1 maintains transcript stability and inhibits microglia polarization to macrophage type 1，which subsequently regulates the inflammatory responseYTHDC1 mediates the nucleolytic process，increases chromatin accessibility and activates transcriptionYTHDC1 regulates the autophagic and apoptotic process in keratinocytesYTHDC1 mediates the nonsense decay of SRSF mRNA leading to changes in the variable shear isoforms，which in turn promote tumor growthYTHDC1 promotes the survival of neurons after cerebral ischemiaReference23253233143435361537383940414243RBM4：RNA-binding motif 4；HPV：human papillomavirus；DCM：dilated cardiomyopathy；HBV：hepatitis B virus；PML：promyelocytic leukemia；SRSF：serine/arginine-rich splicing factor；MALAT1：metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1；PDPK1：3-phosphoinositide dependent protein kinase 1；PDAC：pancreatic ductal adenocarcinoma；SLC7A5：solute carrier family 7 member 5；AML：acute myeloid leukemia；MCM4：minichromosome maintenance 4；ESC：embryonic stem cell.354足，进而调控基因表达和细胞生物功能，参与多种疾病的发生发展。1.3YTHDC1通过稳定性机制调控疾病多种致病因素可导致的一系列影响机体和组织细胞内环境稳态的功能蛋白的产生，这些蛋白可能发挥不良调节作用参与疾病的发生发展。m6A修饰可靶向RNA使其稳定性降低，诱导RNA降解，进而实现对靶基因表达的调控，调节细胞对外界环境的适应性50-51。近期研究发现，YTHDC1可通过m6A依赖方式识别不同的靶标并介导不同的RNA命运，例如靶向调节 miRNA、lncRNA 和 mRNA，影响其内在结构的稳定性，调控其降解过程而发挥诱导或治疗疾病的目的。Cao 等36在抗骨肉瘤治疗的研究中发现，miR-451a通过YTHDC1介导m6A修饰增强了3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（3-phosphoinositide dependent protein kinase 1，PDPK1）mRNA的稳定性，抑制蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）/哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的磷酸化修饰信号通路，抑制骨肉瘤细胞增殖和迁移，促进骨肉瘤细胞凋亡，从而抑制骨肉瘤的进展。此外，Hou等15在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中也发现，YTHDC1通过调节mRNA的稳定性而影响疾病预后，miR-30d在胰腺导管腺癌组织中的表达显著降低，并且抑制肿瘤的生长与转移，与疾病预后良好显著相关；YTHDC1通过降低前体 miR-30d 稳定性促进产生成熟的 miR-30d，miR-30d再直接靶向作用于基因启动子结合的转录因子Runt相关转录因子1（Runt-related transcription factor 1，RUNX1）来调节溶质载体家族2成员1（solute carrier family 2 member 1，SLC2A1）和己糖激酶1（hexokinase 1，HK1）的表达，进而抑制肿瘤的生长，减少PDAC的不良预后。YTHDC1亦可调节LncRNA稳定性使其与非编码RNA的相互作用进而发挥不同的生物学功能，并调控疾病的发生与发展。Tang等37研究发现，在直肠癌中长链非编码RNA 857（LINC00857）具有明确的致癌性，进一步研究发现 LINC00857 与 YTHDC1相互作用，进而调节溶质载体家族 7 成员 5（solute carrier family 7 member 5，SLC7A5），增加 SLC7A5 mRNA稳定性，从而促进结直肠癌细胞的增殖和迁移。YTHDC1作为核结合蛋白在调节RNA代谢方面也具有重要的作用。Sheng等38发现，YTHDC1是人类急性白血病细胞增殖所必须的，其在急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者的白血病细胞中表达明显增高；还有研究发现，阻断YTHDC1可降低小鼠 DNA复制的关键调节因子微小染色体维持蛋白 4（minichromosome maintenance 4，MCM4）的稳定性，降低其表达水平，从而显著抑制白血病细胞的增殖以及疾病的进展；进一步研究显示，YTHDC1单倍体的敲减可抑制白血病细胞的增殖与存活，但不会抑制体内造血干细胞与祖细胞的生长。然而，在不同疾病中 YTHDC1 的表达作用却截然不同结果。Zhou等39从罹患葡萄膜炎小鼠视网膜细胞的单细胞RNA测序数据中发现，YTHDC1在视网膜小胶质细胞中显著表达下调；YTHDC1通过维持sirtuin 1 mRNA 的稳定性，减少信号传导及转录激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）磷酸化，从而抑制小胶质细胞向M1型极化，表明YTHDC1通过调控靶标mRNA稳定性对小胶质细胞的炎症反应调节至关重要。总之，YTHDC1在骨肉瘤、PDAC和白血病等多种恶性肿瘤中通过靶向调节RNA稳定性等而调控疾病的发生发展。1.4YTHDC1通过降解机制调控疾病2020年首次报道 YTHDC1 可通过促进染色体相关调控 RNA（chromosome-associated regulatory RNAs，carRNAs）的衰减来增加染色质的可及性并激活转录40，在小鼠胚胎干细胞（embryonic stem cell，ESC）中敲除YTHDC1可增加染色质的可及性并激活依赖m6A的转录方式，YTHDC1通过外泌体靶向介导核因子的降解，促进包括启动子相关RNAs、增强子RNAs和重复 RNAsCarRNAs 在内的 carRNAs 的一个子集的衰变，促进染色质的开放和下游的转录。正常细胞中，YTHDC1的低表达维持细胞增殖的平稳以及细胞内环境的稳态；而在肿瘤细胞中，YTHDC1的高表达介导相关RNA的衰减来激活转录过程，导致肿瘤细胞的恶性增殖。在此研究基础上，Liang等41在糖尿病患者的表皮、短期高糖处理的人角质细胞株以及长期高血糖小鼠模型中发现选择性自噬接头蛋白 1（sequestome 1，SQSTM1）显著表达下调，伴随着细胞自噬作用减弱；同时与SQSTM1相互作用的YTHDC1也同步表达下调，YTHDC1 的减少促使细胞核中SQSTM1 mRNA降解，并与ELAV样RNA结合蛋白1（ELAV-like RNA binding protein 1，ELAVL1/HuR）相互作用共同调节 SQSTM1表达，并调控高糖条件下诱导的角质细胞自噬、凋亡以及伤口愈合的功能作用，而内源性过表达YTHDC1则可挽救高糖诱导的自噬流量的阻断，促进高糖自噬导致的表皮伤口的愈合。Li等42通过胶质瘤的甲基化免疫共沉淀分析显示YTHDC1与SRSF3起始密码子区结合，并以m6A依赖的方式介导 SRSF 转录本的无意义衰减，降低SRSF蛋白的表达进而导致可变剪接异构体开关发生显著变化，这揭示了YTHDC1在胶质母细胞瘤生355长和肿瘤进展的机制。YTHDC1也参与缺血性疾病的病理生理过程。Zhang等43研究了YTHDC1与神经细胞活性和缺血性卒中的关系时发现YTHDC1是一种新的神经元活性的调节因子，敲减 YTHDC1表达将加重缺血性脑细胞损伤，而过表达YTHDC1将促进磷酸酶及张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）mRNA 降解，增加 PKB 磷酸化，促进脑缺血后神经元的存活。综上所述，YTHDC1在多种恶性疾病中通过对自噬受体、凋亡蛋白等进行修饰降解，或者与起始密码子区结合，介导无意义降解，参与多种病理过程的调控，进而达到调节疾病发生发展的过程。2 总结与展望大量研究已证实，YTHDC1作为m6A甲基结合蛋白，在基于识别m6A修饰的基础上通过调节靶分子的剪接、出核、稳定性和降解等作用于下游分子，调控疾病的发生发展，在肿瘤52-53以及非肿瘤性疾病54-55的研究进展中发挥着不可或缺的作用（图1），从甲基结合蛋白的研究角度进一步丰富m6A RNA修饰领域的研究，促进表观遗传学的发展。尽管已有较多关于m6A甲基结合蛋白YTHDC1修饰功能作用的报道，但仍有许多问题有待阐明。YTHDC1作为定位于细胞核内的甲基结合蛋白，大多仅是单独研究YTHDC1对下游靶分子的作用，未深入研究其作用识别的S-腺苷甲硫氨酸具体是由哪些甲基转移酶或者去甲基化酶参与修饰的。近期Liu等56研究发现YTHDC1以m6A依赖的方式对发育早期小鼠胚胎干细胞的维持，但未阐明调节m6A差异变化具体机制。YTHDC1具有多种不同的作用方式发挥生物学效应，包括调控剪接、出核、稳定性、降解和翻译等。但目前的相关研究中，在RNA翻译水平的研究少见49，因此亟需从翻译等多方面深入研究YTHDC1功能。此外，YTHDC1 通过结合不同的 RNA，包括miRNA15、LncRNA37、circRNA57和 mRNA41等发挥各自不同的生物学效应，其结合的方式及效应是否与不同种类RNA的结构不同相关，尚未进行有效探究。随着对YTHDC1深入研究和认识，阐明YTHDC1的调控机制与分子效应，不仅将丰富表观遗传学在人类疾病发生发展中的作用，而且可能成为多种人类疾病潜在的诊断生物标志物和治疗靶标。参 考 文 献1Mi S，Shi Y，Dari G，et al.Function of m6A and its regulation of domesticated animals complex traits J.J Anim Sci，2022，100（3）：skac034.2Nie WF.DNA methylation：from model plants to vegetable crops J.Biochem Soc Trans，2021，49（3）：1479-1487.3An Y，Duan H.The role of m6A RNA methylation in cancer metabolism J.Mol Cancer，2022，21（1）：14.4Shvedunova M，Akhtar A.Modulation of cellular processes by histone and non-histone protein acetylationJ.Nat Rev Mol Cell Biol，2022，23（5）：329-349.5Pacheco MB，Camilo V，Henrique R，et al.Epigenetic Figure 1.The role of YTHDC1 in disease regulation.图1YTHDC1在疾病调控过程中的作用356editing in prostate cancer：challenges and opportunitiesJ.Epigenetics，2022，17（5）：564-588.6Pan J，Liu F，Xiao X，et al.METTL3 promotes colorectal carcinoma progression by regulating the m6A-CRB3-Hippo axis J.J Exp Clin Cancer 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