医药生物行业专题：降糖减肥双线开花GLP-1RA开启成长新周期.pdf

1 Ta行业报告行业报告行业专题研究行业专题研究 医药生物医药生物降糖减肥降糖减肥双双线开花，线开花，GLP-1RA 开启开启成长成长新新周期周期GLP-1RA 开启开启千亿千亿美元黄金赛道美元黄金赛道胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）已逐渐成为2型糖尿病治疗的主流选择，2022年全球GLP-1降糖市场规模接近200亿美元，同比增长31%。在更受关注的减肥适应症上，诺和诺德的司美格鲁肽展现出比传统减肥药更优的疗效、安全性和给药频次，使得GLP-1RA一跃成为减肥药赛道最热门的靶点，掀起了全球新一轮的减肥药物研发热潮。根据辉瑞预测，到2030年全球GLP-1RA整体市场规模将超过900亿美元，有望开启生物医药新成长周期。提升提升使用使用者依从性者依从性与产品疗效与产品疗效成成GLP-1RA升级升级迭代迭代主要路径主要路径如何提升使用者依从性与产品疗效成为GLP-1RA药物行业的核心竞争壁垒。GLP-1RA药企主要通过长效化，将给药频次从每日2-3次降到每日1次、每周1次甚至更低；口服化，将注射给药方式改为口服给药这两种手段来提升使用者对产品的依从性。为了挑战司美格鲁肽在GLP-1RA赛道的王者地位，行业另一个重点技术发展方向是基于GLP-1R与其他靶点的协同作用，开发多靶点激动/拮抗剂和复方制剂，从而在降糖减重等疗效上实现进一步突破。GLP-1减重减重赛道竞争赛道竞争趋趋白热化白热化，玛仕度肽有望成重磅玛仕度肽有望成重磅药物药物跨国药企领跑GLP-1减重赛道，国内产品具备潜力。诺和诺德司美格鲁肽占据先发优势，礼来的替尔泊肽也已递交上市申请，在未来1-2年内将占据全球GLP-1减重市场主要份额。多靶点产品中信达生物的玛仕度肽、安进的AMG-133和礼来的Retatrutide均具备成为最强减肥针潜力。礼来和辉瑞差异化布局了口服小分子激动剂，共有三款产品临床进度和潜力靠前。司美格鲁肽生物类似药则有望凭借更低的成本和售价，在未来抢占国内低端GLP-1市场。投资投资建议建议随着减肥适应症获批和新一代产品临床推进，全球 GLP-1RA 药物陆续进入收获期，国内也有数款创新药和仿制药进入 III 期临床。我们看好：（1）具备自主研发能力、核心产品有望成为同类最佳的创新药企，建议关注信达生物、恒瑞医药；（2）司美格鲁肽国内核心专利到期在即，建议关注生物类似药进度靠前且具备销售能力的药企如华东医药、联邦制药、丽珠集团；（3）受下游需求驱动的多肽原料药和 CXO 企业，建议关注诺泰生物、圣诺生物。风险提示风险提示 产品研发不及预期；不良反应风险；市场竞争加剧；药品降价风险；行业空间测算偏差风险。重点推荐标的重点推荐标的 简称简称 EPS PE CAGR-3 评级评级 2023E 2024E 2025E 2023E 2024E 2025E 信达生物-0.81-0.430.08-35.38-66.20365.88-恒瑞医药 0.75 0.87 0.99 61.95 53.43 46.77 17.45%买入 数据来源：公司公告，iFinD，国联证券研究所预测，股价取 2023 年 6 月 21 日收盘价 投资建议：投资建议：强于大市(维持评级)上次建议：上次建议：强于大市 相对大盘走势相对大盘走势 Table_First|Table_Author 相关报告相关报告 1、关注中药、诊疗复苏及创新主线医药生物2023.05.03 2、关注中药、诊疗复苏及创新主线医药生物2023.05.02 3、关注有突破性进展的创新药，及诊疗量复苏医药生物2023.04.22 请务必阅读报告末页的重要声明-30%-20%-10%0%10%20%沪深300医药生物(申万)2 请务必阅读报告末页的重要声明 行业报告行业专题研究行业报告行业专题研究 正文正文目录目录 1 1 GLPGLP-1 1：降糖和减肥药物研发的明星靶点：降糖和减肥药物研发的明星靶点 .4 4 1.1 GLP-1RA 药物发展历史.4 1.2 GLP-1 行业技术发展趋势.5 2 2 GLPGLP-1RA1RA 开启千亿美元黄金赛道开启千亿美元黄金赛道 .9 9 2.1 GLP-1RA 将成全球降糖药主流，国内市场空间广阔.9 2.2 司美格鲁肽掀起减肥热潮，数百亿美元减重市场亟待开启.14 3 3 GLPGLP-1 1 减肥药赛道竞争趋白热化减肥药赛道竞争趋白热化 .1616 3.1 多款 GLP-1RA 产品逐鹿最强减肥药.17 3.2 国内布局 GLP-1RA 相关药企.21 4 4 风险提示风险提示 .2424 图表目录图表目录 图表图表1：GLP-1的生物学机制的生物学机制.4 图表图表2：GLP-1RA药物发展历史药物发展历史.4 图表图表3：GLP-1药物研发里程碑药物研发里程碑.5 图表图表4：短效和长效：短效和长效GLP-1药物对比药物对比.6 图表图表5：GLP-1RA结构改造技术路线结构改造技术路线.6 图表图表6：诺和诺德：诺和诺德/Emisphere的的Eligen口服剂型递送平台口服剂型递送平台.7 图表图表7：以：以GLP-1为核心的多靶点协同调节人体代谢过程为核心的多靶点协同调节人体代谢过程.8 图表图表8：2016-2025E全球糖尿病患者数全球糖尿病患者数.9 图表图表9：2016-2025E中国糖尿病患者数中国糖尿病患者数.9 图表图表10：全球糖尿病药物市场规模：全球糖尿病药物市场规模.10 图表图表11：中国糖尿病药物市场规模：中国糖尿病药物市场规模.10 图表图表12：9类糖尿病药物类糖尿病药物.10 图表图表13：全球：全球GLP-1RA降糖市场规模（十亿美元）降糖市场规模（十亿美元）.11 图表图表14：中国：中国GLP-1RA降糖市场规模（十亿元）降糖市场规模（十亿元）.11 图表图表15：2020年全球糖尿病药物市场格局年全球糖尿病药物市场格局.11 图表图表16：2020年中国糖尿病药物市场格局年中国糖尿病药物市场格局.11 图表图表17：GLP-1RA产品规格和美国销售价格产品规格和美国销售价格.12 图表图表18：部分：部分GLP-1RA药物全球销售情况（年度）药物全球销售情况（年度）.12 图表图表19：部分：部分GLP-1RA药物全球销售情况（季度）药物全球销售情况（季度）.12 图表图表20：国内已上市：国内已上市GLP-1RA规格及售价规格及售价.13 图表图表21：中国中国GLP-1RA产品样本医院销售数据（百万元）产品样本医院销售数据（百万元）.13 图表图表22：2016-2030E全球肥胖症患病人数（百万人）全球肥胖症患病人数（百万人）.14 图表图表23：2016-2030E中国肥胖症患病人数（百万人）中国肥胖症患病人数（百万人）.14 图表图表24：近三十年撤市减肥药情况：近三十年撤市减肥药情况.15 图表图表25：2019-2022年年GLP-1RA减重药物销售情况减重药物销售情况.15 图表图表26：全球：全球GLP-1减肥药物管线分布减肥药物管线分布.16 图表图表27：在研：在研GLP-1RA减肥药管线梳理：单靶点药物（不完全统计）减肥药管线梳理：单靶点药物（不完全统计）.17 图表图表28：在研：在研GLP-1RA减肥药管线梳理减肥药管线梳理-多靶点激动多靶点激动/抑制剂抑制剂+复方制剂（不完全统计）复方制剂（不完全统计）.19 图表图表29：信达生物：信达生物GLP-1RA管线布局管线布局.21 图表图表30：华东医药糖尿病管线布局：华东医药糖尿病管线布局.22 3 请务必阅读报告末页的重要声明 行业报告行业专题研究行业报告行业专题研究 图表图表31：华东医药：华东医药GLP-1RA管线布局（减重适应症）管线布局（减重适应症）.22 图表图表32：恒瑞医药糖尿病管线布局：恒瑞医药糖尿病管线布局.23 图表图表33：恒瑞医药：恒瑞医药GLP-1RA管线布局（减重适应症）管线布局（减重适应症）.23 图表图表34：鸿运华宁：鸿运华宁GLP-1RA管线布局（减重适应症）管线布局（减重适应症）.24 4 请务必阅读报告末页的重要声明 行业报告行业专题研究行业报告行业专题研究 1 GLP-1：降糖和减肥药物研发的明星靶点：降糖和减肥药物研发的明星靶点 胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一种由肠道 L 细胞分泌的激素，其受体（GLP-1R）广泛分布于包括中枢神经系统、心血管系统、肌肉、胃肠道在内的多个器官和组织。GLP-1 具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用，其受体激动剂（GLP-1RA）能模拟 GLP-1 的生理作用，是治疗糖尿病与肥胖症的重要药物。此外，GLP-1RA 亦对心血管系统、肾脏、中枢神经系统等有保护作用。图表图表1：GLP-1的生物学机制的生物学机制 来源：Anti-obesity drug discovery:advances and challenges，Nature Reviews，国联证券研究所 1.1 GLP-1RA 药物发展历史药物发展历史 自天然 GLP-1 发现后，GLP-1RA 药物经历了从短效 GLP-1 药物到长效 GLP-1药物的转变过程，在适应症上也从 II 型糖尿病拓展到减重，并有望进一步扩展到慢性心血管疾病、慢性肾炎、非酒精性脂肪肝和阿尔兹海默症等。1985 年，天然 GLP-1 首次被发现，其以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素分泌的机理可弥补当时糖尿病治疗方案可能造成低血糖的缺陷。然而，GLP-1 的半衰期极短，分泌 2min 后就会被二肽基肽酶 4（DPP-4）降解，基于此人们设计了 DPP-4 抑制剂。1990 年 Exendin-4 被发现，它是一种在希拉毒蜥唾液中发现的激素，具有促胰岛素分泌和抗高血糖活性，相比 GLP-1 具有更长的半衰期。2005 年，Exendin-4 人工合成品艾塞那肽作为首款GLP-1RA药物获批上市，拉开了GLP-1RA赛道竞争的帷幕。2009-2010 年，诺和诺德的利拉鲁肽在欧美获批治疗 2 型糖尿病，成为首个一天一次给药的 GLP-1RA 注射液。之后礼来基于融合蛋白技术开发了首个一周一次给药的 GLP-1RA 药物度拉糖肽，并在 2014 年获得 FDA 批准上市。2017 年诺和诺德则成功地在利拉鲁肽基础上推出了重磅产品司美格鲁肽，也是迄今最成功的长效GLP-1RA 产品，在强效降糖和减重的同时兼具心血管获益。作为回应，礼来则在 2022年推出了全球首款 GLP-1/GIP 双激动剂替尔泊肽。图表图表2：GLP-1RA药物发展历史药物发展历史 5 请务必阅读报告末页的重要声明 行业报告行业专题研究行业报告行业专题研究 来源：The incretin hormone GLP-1 and mechanisms underlying its secretion，journal of diabetes，FDA 官网，国联证券研究所 1.2 GLP-1 行业行业技术发展趋势技术发展趋势 纵观 GLP-1 药物发展史，提高患者依从性提高患者依从性和提升产品疗效提升产品疗效这两条主线贯穿了其升级和迭代历程。早期的 GLP-1RA 药物如艾塞那肽和贝那鲁肽需每日注射 2-3 次，频繁的给药频次和注射给药方式给患者在临床使用上带来了不佳的体验。目前提高GLP-1RA 药物患者依从性的开发思路主要包括：长效化长效化，将给药频次从每日 2-3次降低到每日 1 次、每周 1 次甚至更低；口服化口服化，将注射给药方式改为口服给药。图表图表3：GLP-1药物药物研发里程碑研发里程碑 药物药物 天然天然 GLP-1 GLP-1 受体激动剂受体激动剂 短效多肽短效多肽 长效多肽长效多肽 口服多肽口服多肽 口服小分子口服小分子 临床里程碑临床里程碑 Nauck et al.1993 Fineman et al.2003 Nauck et al.2006 Davies et al.2017 Saxena et al.2021 批准使用批准使用 NA 2005 2009 2019 暂无 半衰期（半衰期（t1/2）2 min 3 h 1 周 1 周 4-8h 给药方式给药方式 静注或皮下连续推注 皮下注射（2-3 次/天）皮下注射（1 次/天、1次/周）口服（1 次/天）口服（1-2 次/天）分子量（分子量（Da）3,298 4,187-4,860 4,114-73,000 4,114 556 临床使用要求临床使用要求 连续输注 主要作用于餐后血糖 主要作用于空腹血糖 晨起空腹服用，服药半小时内不能进食/饮水/服用其他药物 服用药物与是否进食无关 代表性药物代表性药物 GLP-1 艾塞那肽、贝那鲁肽 利拉鲁肽、司美格鲁肽、替尔泊肽、聚乙二醇洛塞那肽 口 服 司 美 格 鲁 肽（Rybelsus）LY3502970、danuglipron、PF-07081532 来源：Another milestone in the evolution of GLP-1-based diabetes therapies，Nature Medicine，国联证券研究所 长效化长效化 1930年 定义肠促胰素，为GLP-1的发现奠定理论基础1985年 发现GLP-1，有望改变糖尿病药物市场格局1990年 发现exendin-4，GLP-1类似物被陆续开发2005年 首个GLP-1RA艾塞那肽（每日两次）获批，GLP-1药物正式进入糖尿病药物市场2010年 利拉鲁肽上市（每日一次），开始进行GLP-1类似物结构改造2014年 阿必鲁肽，度拉糖肽上市（每周一次），长效GLP-1药物诞生2017年 FDA批准司美格鲁肽注射液上市，用于成人2型糖尿病患者的血糖控制2021年 司美格鲁肽注射液用于减重的适应症获得FDA批准上市 6 请务必阅读报告末页的重要声明 行业报告行业专题研究行业报告行业专题研究 目前的 GLP-1 药物可分为短效 GLP-1 药物（如艾塞那肽和利司那肽）与长效GLP-1 药物（例如利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽等）两类。短效药物主要通过抑制胃排空来降低餐后血糖水平，而长效药物对空腹血糖水平有更强的作用，这主要通过其促胰岛素和抑制胰高血糖素分泌的作用介导。两类药物均有较好的降血糖作用，但凭借更好的患者依从性，长效药物有望成为市场主流。图表图表4：短效和长效：短效和长效GLP-1药物对比药物对比 指标指标 短效短效 GLP-1 药物药物 长效长效 GLP-1 药物药物 作用机制作用机制 空腹胰岛素分泌 中度刺激 显著刺激 餐后胰岛素分泌 降低 中度刺激 胰高血糖素分泌 降低 降低 临床作用临床作用 胃排空率 延迟 延迟 空腹血糖 中度降低 显著降低 餐后高血糖 显著降低 中度降低 血压 降低 降低 心率 无影响或适度增加 0-2bpm 中度增加 2-5bpm 减重 1-5kg 2-5kg 胃肠道不良反应 20-50%20-40%来源：GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus，Adv.Exp.Med.Biol.，国联证券研究所 常见的 GLP-1RA 长效化改造方式包括化学结构修饰、改变制剂途径和给药装置化学结构修饰、改变制剂途径和给药装置等。化学结构修饰途径主要包括：通过对酶切位点进行定点修饰，以减少 DPP-4 的快速降解；通过与白蛋白、抗体或聚乙二醇（PEG）等聚合物结合，增加药物相对分子质量，减少肾脏快速滤过；通过与脂肪酸偶联，增加对白蛋白的亲和力,以延长药物作用时间。制剂途径和给药装置并不改变药物本身，而是通过改变药代动力学和药效学性质，如通过微球结构以延长药物作用时间。图表图表5：GLP-1RA结构改造技术路线结构改造技术路线 7 请务必阅读报告末页的重要声明 行业报告行业专题研究行业报告行业专题研究 来源：Battle of GLP-1 delivery technologies，Advanced Drug Delivery Reviews；Designing a Dual GLP-1R/GIPR Agonist from Tirzepatide:Comparing Residues Between Tirzepatide,GLP-1,and GIP,Drug Design,Development and Therapy,国联证券研究所 口服化口服化 在口服制剂方面，目前唯一上市的口服 GLP-1RA 为诺和诺德的司美格鲁肽（Rybelsus），通过在原多肽分子基础上加入吸收促进剂 N-(8-2-羟基苯甲酰基-氨基)辛酸钠（SNAC）实现（1）短暂提升胃内局部 pH 值，减少胃蛋白酶对多肽药物的降解；（2）与多肽药物形成疏水性离子对（Hydrophobic ion pairs，HIP），改善透膜能力，从而增加口服多肽给药途径的生物利用度。作为一款标志性的口服多肽药物，司美格鲁肽的研发思路值得后续多肽口服制剂借鉴。图表图表6：诺和诺德诺和诺德/Emisphere的的Eligen口服剂型递送平台口服剂型递送平台 8 请务必阅读报告末页的重要声明 行业报告行业专题研究行业报告行业专题研究 来源：Intestinal Permeation Enhancers for Oral Delivery of Macromolecules:A Comparison between Salcaprozate Sodium(SNAC)and Sodium Caprate(C10),Pharmaceutics，国联证券研究所 此外，口服小分子 GLP-1RA 药物的开发亦在持续推进中。小分子激动剂的开发起步早，但进展相对缓慢，由于 GLP-1R 的 N 端胞外域结构复杂，且需要发生特定的构象改变才能活化，因此开发小分子 GLP-1R 激动剂的难度较大，目前还没有相关产品上市。在在提升提升 GLP-1 产品疗效产品疗效方面，考虑 GLP-1 受体在体内多个组织和器官广泛分布，且疗效与安全性已得到充分验证，可与其他受体协同调节关键靶组织的代谢；目前主要通过 多靶点协同多靶点协同，设计以 GLP-1 为核心的多靶点激动或拮抗剂；复方复方制制剂剂，将 GLP-1 受体激动剂与长效人胰淀素(IAPP)类似物等其他具备协同作用的药物组合成为复方剂型，实现对 GLP-1 产品的升级迭代。多靶点协同多靶点协同 GLP-1 受体（GLP-1R）在人体的血糖平衡调节、脂肪代谢、食物摄入等过程中起到关键调节作用，除此之外，胰高血糖素受体（GCGR）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）、成纤维细胞生长因子 21 受体（FG 21R）等也在这些代谢过程中扮演了重要的角色。例如 GLP-1R、GIPR 和 GCGR 均存在于胰腺细胞中，在调节血糖平衡的过程中，可通过激活 GLP-1R 和/或 GIPR 和/或 GCGR 改善细胞功能，保护胰岛的同时提高胰岛素分泌，控制血糖。GLP-1R 受体的激活可影响中枢神经产生厌食感，以及延缓胃排空来降低食物摄入，而激活 GCGR 可起到减少脂肪生成和提高脂肪转化为热能的效果，因此 GLP-1R/GCGR 双激动剂可在减少食物摄入的同时提升能耗，从而实现更好的减重效果。图表图表7：以以GLP-1为核心的多靶点协同为核心的多靶点协同调节调节人体代谢人体代谢过程过程 9 请务必阅读报告末页的重要声明 行业报告行业专题研究行业报告行业专题研究 来源：Peptide-based multi-agonists:a new paradigm in metabolic pharmacology,J Intern Med.,国联证券研究所 除 了 GLP-1R/GCGR 双 靶 点 药 物 之 外，GLP-1R/GIPR 双 靶 点、GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶点药物等也属于 GLP-1 多靶点协同药物开发的重点方向。复方制剂复方制剂 基于 GLP-1 的复方制剂组合疗法也可带来更多临床获益。如胰淀素（Amylin，又称胰淀粉样多肽IAPP）可通过减少胰高血糖素分泌降低餐后血糖。与GLP-1类似，胰淀素类似物也可通过作用于中枢神经产生厌食感，以及减缓胃排空诱导饱腹感，从而实现减重效果。长效人胰淀素(IAPP)类似物可与GLP-1受体激动剂组成复方制剂，用于 II 型糖尿病和肥胖的治疗。除了已上市的两款胰岛素与 GLP-1 受体激动剂复方剂型外，目前在研的复方制剂主要包括 GLP-1 和 GIP、GLP-1 和 GCGR 等组合。2 GLP-1RA 开启千亿美元黄金赛道开启千亿美元黄金赛道 2.1 GLP-1RA 将将成全球降糖药主流，成全球降糖药主流，国内国内市场空间广阔市场空间广阔 糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，是全球高发的慢性疾病，根据疾病机理的不同，可以分为 1 型糖尿病、2 型糖尿病和其他类型糖尿病。其中，2 型糖尿病最常见，占比在 90%以上。根据弗若斯特沙利文报告，全球糖尿病患者数量由 2016年 4.4 亿人增长至 2020 年 4.9 亿人，中国糖尿病患者数量由 2016 年 1.2 亿人增长至 2020 年 1.3 亿人。图表图表8：2016-2025E全球糖尿病患者数全球糖尿病患者数 图表图表9：2016-2025E中国糖尿病患者数中国糖尿病患者数 10 请务必阅读报告末页的重要声明 行业报告行业专题研究行业报告行业专题研究 来源：弗若斯特沙利文，派格生物招股书，国联证券研究所 来源：弗若斯特沙利文，派格生物招股书，国联证券研究所 全球糖尿病药物市场规模庞大。根据弗若斯特沙利文报告，全球糖尿病药物市场规模由 2016 年的 602 亿美元增长到 2020 年的 697 亿美元，到 2025 年，全球抗肿瘤药物市场规模预计达到 902 亿美元，2020-2025 年 CAGR 预计为 5.3%。中国糖尿病药物市场规模由 2016 年的 470 亿元增长到 2020 年的 632 亿元，到 2025 年，中国糖尿病药物市场规模预计达到 1161 亿元，2020-2025 年 CAGR 预计为 12.9%。图表图表10：全球糖尿病药物：全球糖尿病药物市场规模市场规模 图表图表11：中国糖尿病药物市场规模：中国糖尿病药物市场规模 来源：弗若斯特沙利文，派格生物招股书，国联证券研究所 来源：弗若斯特沙利文，派格生物招股书，国联证券研究所 目前全球主要的糖尿病治疗药物共有九类：胰岛素类、双胍类、-糖苷酶抑制剂类、磺脲类、噻唑烷二酮类（TZDs）、格列奈类、GLP-1RA 类、DPP-4 抑制剂类和SGLT-2 抑制剂类。胰岛素使用时间最久，但其注射给药频繁并有增重和低血糖风险，近几年市场规模下降。传统口服药中，二甲双胍是糖尿病初期首选产品，一般会与其它糖尿病治疗药物联用；-糖苷酶抑制剂降低糖化血红蛋白的幅度较小；SGLT2 抑制剂容易导致泌尿系统感染；磺酰脲类、格列奈类、TZDs 都有低血糖和增重风险。GLP-1RA 在降糖领域具备比较优势：GLP-1RA 降低糖化血红蛋白水平在非胰岛素产品中表现极为亮眼，更长的半衰期使其可以实现一周甚至更长时间给药一次。同时，GLP-1 的降糖作用是血糖依赖型，因此发生低血糖的风险极低。此外，GLP-1RA 还有食欲控制、减肥和心血管获益作用，成为当前降糖药物的新选择。图表图表12：9类糖尿病药物类糖尿病药物 0100200300400500600全球患者数量（百万人）020406080100120140160中国患者数量（百万人）0102030405060708090100全球糖尿病药物市场规模（十亿美元）020406080100120中国糖尿病药物市场规模（十亿人民币）11 请务必阅读报告末页的重要声明 行业报告行业专题研究行业报告行业专题研究 给药方式给药方式 种类种类 HbAlc 降幅降幅 低血糖症状低血糖症状 体重变化体重变化 综合获益结局综合获益结局 不良反应不良反应 注射类药物注射类药物 胰岛素 1.5%-3.5%是 增重 无 低血糖 GLP-1R 1%-2%否 减重 心血管获益 无低血糖风险 保护胰岛 细胞 胃肠道反应 口服类药物口服类药物 二甲双胍 0.7%-1.0%否 中性 与主要心血管事件的显著下降相关 胃肠道反应 a-糖苷酶抑制剂 0.5%否 减重 阿卡波糖可减少 IGT 向糖尿病转变的风险 胃肠道反应 磺酰脲类药物 1.0%-1.5%是 增重 与糖尿病微血管病变和大血管病变发生的风险下降相关 低血糖 格列奈类 0.5%-1.5%是 增重 无 低血糖 TZDs 0.7%-1.0%否 增重 与骨折和心力衰竭风险增加相关 水肿 DPP-4 抑制剂 0.4%-0.9%否 中性 不增加心血管病变发生风险 无 SGLT2 抑制剂 0.5%-1.0%否 减重 使主要心血管不良事件、心衰住院率和肾脏事件复合终点发生发展的风险显著下降 泌尿系统和生殖系统感染及与血容量不足相关的不良反应 来源：弗若斯特沙利文，中国食品药品网，国联证券研究所 凭借上述优势，GLP-1RA 药物在糖尿病市场的占比不断提升。根据弗若斯特沙利文数据，2016-2020 年全球 GLP-1RA 市场由 52 亿美元增长至 131 亿美元，复合增长率为 25.9%，中国 GLP-1RA 市场从 4 亿元增长至 16 元亿元，复合年增长率高达 46.9%，远高于糖尿病用药整体市场增长率。到 2030 年，全球 GLP-1RA 降糖市场规模有望超 400 亿美元，中国市场有望超 500 亿元。图表图表13：全球：全球GLP-1RA降糖降糖市场规模（十亿美元）市场规模（十亿美元）图表图表14：中国中国GLP-1RA降糖降糖市场规模（十亿元）市场规模（十亿元）来源：弗若斯特沙利文，中国食品药品网，国联证券研究所 来源：弗若斯特沙利文，中国食品药品网，国联证券研究所 GLP-1RA 成为全球降糖药主流，中国市场空间广阔：2020 年 GLP-1 药物在全球糖尿病市场的占比已经达到 18.8%，市场份额仅次于胰岛素类；而由于 GLP-1RA药物进入中国市场较晚，目前仍处于市场培育期，在糖尿病市场的占比仅为 2.6%，参考全球市场格局，未来增长空间广阔。图表图表15：2020年年全球全球糖尿病药物市场格局糖尿病药物市场格局 图表图表16：2020年中国糖尿病药物市场格局年中国糖尿病药物市场格局 5.27.19.311.413.115.418.021.024.628.332.034.536.938.940.7051015202530354045长效GLP-1短效GLP-1全球GLP-1市场0.4 0.4 0.7 1.3 1.6 2.7 4.4 6.9 10.5 15.7 21.9 28.2 35.2 42.5 50.1 0102030405060短效GLP-1长效GLP-1中国GLP-1市场（十亿元）12 请务必阅读报告末页的重要声明 行业报告行业专题研究行业报告行业专题研究 来源：弗若斯特沙利文，中国食品药品网，国联证券研究所 来源：弗若斯特沙利文，中国食品药品网，国联证券研究所 全球来看，目前已上市的 GLP-1RA 降糖药物主要为利拉鲁肽（Victoza）、度拉糖肽（Trulicity)、司美格鲁肽（Ozempic&Rybelsus)与替尔泊肽（Mounjaro)。上市药物多为注射剂，其中利拉鲁肽需每日给药，其余注射剂均为每周给药一次，司美格鲁肽的口服剂型 Rybelsus 需每日给药一次。按照美国市场定价计算，降糖用 GLP-1RA 的月化费用均在 1,000 美元上下；减重用 GLP-1RA 的定价更高，月化费用超过1,400 美元。图表图表17：GLP-1RA产品规格和产品规格和美国美国销售价格销售价格 GLP-1 产品产品 规格规格 定价定价（$）推荐剂量与给药方式推荐剂量与给药方式 月化月化费用费用（$）利拉鲁肽（利拉鲁肽（Victoza）18 mg/3 mL 1,185.5/9 mL 1.8 mg 注射，一天一次 1,185.5 利拉鲁肽（利拉鲁肽（Saxenda）18 mg/3 mL 1,430.01/15 mL 3 mg 注射，一天一次 1,430.01 度拉糖肽（度拉糖肽（Trulicity)0.75,1.5,3,4.5 mg/0.5 mL 989.72/2 mL 0.75,1.5,3,4.5 mg 注射，一周一次 989.72 司美格鲁肽注射司美格鲁肽注射（Ozempic)2 mg/1.5 mL,4 mg/3 mL,8 mg/3 mL 994.86/3 mL 0.5,1,2 mg 注射，一周一次 994.86 司美格鲁肽注射司美格鲁肽注射（Wegovy)0.25,0.5,1 mg/0.5 mL;1.7,2.4 mg/0.75 mL 1,430.01/2 mL；1,430.01/3 mL 从 0.25 mg 开始爬坡到 2.4 mg 维持剂量，一周一次 1,430.01 司美格鲁肽口服司美格鲁肽口服（Rybelsus)3,7,14 mg 31.63/片 口服，一天一次，每次一片 948.84 替尔泊肽（替尔泊肽（Mounjaro)2.5,5,7.5,10,12.5,15 mg/0.5 mL 1,086.76/2 mL 5,10,15 mg 注射，一周一次 1,086.76 来源：，国联证券研究所 凭借出色的疗效和良好的患者体验度，司美格鲁肽自上市以来快速打开市场，2019-2022 年销量不断增长，2022 年 Ozempic、Rybelsus 销售额分别同比增长了58%、108%。替尔泊肽（Mounjaro）于 2022 年 5 月获美国 FDA 批准上市，2022年销售额为 4.8 亿美元。受新一代产品司美格鲁肽和替尔泊肽冲击，利拉鲁肽与度拉糖肽在 GLP-1 药物中的销量占比均有所下降。图表图表18：部分部分GLP-1RA药物全球药物全球销售情况销售情况（年度）（年度）图表图表19：部分部分GLP-1RA药物全球药物全球销售情况销售情况（季度）（季度）胰岛素类,39.0%GLP-1,18.8%DDP-4,17.4%SGLT-2,10.8%双胍类+-糖苷酶抑制剂,8.2%其他,5.8%胰岛素类,45.1%GLP-1,2.6%DDP-4,8.9%SGLT-2,3.6%双胍类+-糖苷酶抑制剂,25.3%其他,14.5%13 请务必阅读报告末页的重要声明 行业报告行业专题研究行业报告行业专题研究（亿美元）（亿美元）2019 2020 2021 2022 同比增长同比增长 利拉鲁肽利拉鲁肽（Victoza）32.9 28.7 23.9 17.5-27%度拉糖肽度拉糖肽（Trulicity)41.3 50.7 64.7 74.4 15%司美格鲁肽注射司美格鲁肽注射（Ozempic)16.8 32.6 53.4 84.2 58%司美格鲁肽口服司美格鲁肽口服（Rybelsus)0.1 2.9 7.6 15.9 108%替尔泊肽替尔泊肽（Mounjaro)-4.8-总计总计 149.7 196.7 31%来源：彭博社，国联证券研究所 来源：彭博社，国联证券研究所 国内目前共有 7 款 GLP-1RA 降糖产品上市，分别为 3 款短效药物与 4 款长效药物，均为医保乙类药品。其中，司美格鲁肽（诺和泰）稳定在 0.5mg/周剂量后的月化费用为 478 元；礼来的度拉糖肽（度易达）与江苏豪森的聚乙二醇洛塞纳肽月化费用较低，分别约为 149-298 元与 110-187 元；阿斯利康的艾塞那肽（百泌达）月化费用最高，约为 14,440-24,480 元。图表图表20：国内已上市：国内已上市GLP-1RA规格及规格及售价售价 GLP-1 产品产品 公司公司 规格规格 中标价格（￥）中标价格（￥）用法用法 月化费用（月化费用（￥）医保类别医保类别 贝那鲁肽（谊生泰）贝那鲁肽（谊生泰）仁会生物仁会生物 4.2 mg/2.1 mL 191 0.1 mg 两周-0.2 mg 稳态/一日三次 818.57 乙类 利司那肽（利时敏）利司那肽（利时敏）赛诺菲赛诺菲 20 g/0.2 mL 268 10 g 两周-20 g 稳态/一日一次 8,040 乙类 艾塞那肽（百泌达）艾塞那肽（百泌达）阿斯利康阿斯利康 10 g 240/408 5-10 g 稳态/一日两次 14,400-24,480 乙类 利拉鲁肽（诺和力）利拉鲁肽（诺和力）诺和诺德诺和诺德 18 mg/3 mL 315.27 0.6 mg 一周-1.2 mg 稳态 or 一周-1.8 mg稳态、一日一次 630.54-945.81 乙类 度拉糖肽（度易达）度拉糖肽（度易达）礼来礼来 1.5 mg/支 149 0.75-1.5 mg/一周一次 149-298 乙类 司美格鲁肽司美格鲁肽（诺和（诺和泰）泰）诺和诺德诺和诺德 2 mg/1.5 mL 478 0.25 mg 四周-0.5 mg 稳态 or 四周-1 mg 稳态、一周一次 478-956 乙类 聚乙二醇洛塞那肽聚乙二醇洛塞那肽 江苏豪森江苏豪森 0.2 mg/0.5 mL 110 0.1-0.2 mg/一周一次 110-187 乙类 来源：药智数据，药品说明书，国联证券研究所 国内目前主流的 GLP-1 降糖药物为司美格鲁肽、利拉鲁肽和度拉糖肽。其中，礼来的度拉糖肽在 2021 年 1 月 4 号进医保，2021 年销售额为 1.17 亿美元；诺和诺德的司美格鲁肽注射液在 2021 年 4 月 27 号上市，12 月 1 号进医保，2021 年销售额为 4,600 万美元，2022 年销售额为 3.11 亿美元；利拉鲁肽 2021 年全年销量为2.23 亿美元，2022 年全年销量为 2.09 亿美元。2022 年 9 月，替尔泊肽已申请国内上市，若成功获批，有望实现快速放量。图表图表21：中国中国GLP-1RA产品样本医院销售数据产品样本医院销售数据（百万元）（百万元）010203040506070亿美元RybelsusOzempicVictozaTrulicityMounjaroSaxendaWegovy 14 请务必阅读报告末页的重要声明 行业报告行业专题研究行业报告行业专题研究 来源：PDB，国联证券研究所 2.2 司美格鲁肽掀起减肥热潮，司美格鲁肽掀起减肥热潮，数百数百亿美元亿美元减重减重市场亟待开启市场亟待开启 随着全球经济的快速发展与人民生活水平的提高，肥胖问题日趋严重。根据世界卫生组织（WHO）的定义，身体质量指数（BMI）是国际上常用的衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准，BMI=体重/身高2。当 BMI25 时为超重，BMI30 时为肥胖。据弗若斯特沙利文估计，到 2025 年全球将有肥胖人口 15.5 亿，2020-2025 年CAGR 为 5.1%。我国是全球肥胖人口最多的国家，且呈现逐渐上升趋势。中国居民营养与慢性病状况报告（2020 年）显示：我国成年居民超重肥胖超过 50%；成年人（18 岁）中超重和肥胖比率分别为 34.3%和 16.4%。据弗若斯特沙利文估计，到 2025 年中国约有肥胖人口 2.7 亿，2020-2025 年 CAGR 为 4.4%。图表图表22：2016-2030E全球肥胖症患病人数（百万人）全球肥胖症患病人数（百万人）图表图表23：2016-2030E中国肥胖症患病人数（百万人）中国肥胖症患病人数（百万人）来源：弗若斯特沙利文，中国食品药品网，国联证券研究所 来源：弗若斯特沙利文，中国食品药品网，国联证券研究所 随着肥胖人群的不断增长，减重需求日益旺盛，全球减肥药市场规模不断扩增。根据 GlobalData 估计，受 GLP-1RA 全球研发热潮和相关产品在减肥适应症上的亮眼临床数据驱动，到 2031 年全球减肥药物市场规模将达到 371 亿美元，2021-2031年 CAGR 为 31.3%。中国减肥药市场也有望实现快速增长，未来空间广阔