2022全球医疗微纳机器人技术现状及产业发展前景研究报告.pdf

2Chapter 1历经三十年，开拓微纳米尺度医疗操作新时代定义微纳机器人及其技术溯源微纳机器人分类技术溯源发展阶段代表性科研成果Chapter 2 微纳机器人六大技术环节设计制造驱动定位反馈集群化控制功能化Chapter 3 微纳机器人在医疗领域应用的技术瓶颈与前景微纳机器人在医疗领域的具体应用产业化阶段技术瓶颈商业化挑战051834前言3在1966年的科幻电影神奇旅程中，描绘了一个激动人心的场景：一艘缩小的潜艇可以在人体血管中航行，清除血栓。1990年7月，第一届国际纳米科学技术会议在美国巴尔的摩举办，标志着纳米科技的正式诞生，至今纳米科技已发展了30年。随着纳米科技和微纳机器人技术的发展，上述场景可能在10-20年后成为现实，甚至能做到更多：递送药物、手术、诊断、医学成像等等。随着微纳技术的发展，微纳学科的认知范围从最初特指一些微纳米器件，慢慢发展到所有 涉及到微米纳米尺度的物质、系统。微纳机器人是一个交叉而精密的学科应用，对应的载体是电子、机械、材料、物理、化学、生物、医学等多学科及技术的高度交叉融合体，同时还是一个复杂的工程化机械操作系统结构。当前，科研界和产业界在讨论微纳机器人时，其实在讨论的就是医疗微纳机器人，这是微纳机器人当前最集中的应用场景。从人体到组织、再到单细胞、单分子，人类对于生物体的研究已经进入了分子尺度的操作时代，医疗微纳机器人为人类跨越至微纳米尺度的医疗操作时代提供了新的视角与工具，为21世纪的精准医疗迈入下一阶段奠定了技术基础、打开新思路。在本次研究中，DeepTech研究团队通过专家访谈、桌面调研、文献统计等方式，试图回答什么是微纳机器人技术、技术原理、技术发展历程、目前的发展现状、代表研究团队、产业化面临的挑战等问题。纵观纳米技术的发展，单纯的合成一种纳米材料并研究他们的特殊性质的时代在慢慢过去。未来，人们会更关注如何把纳米材料整合成一个复杂的器件甚至系统，能够完成更复杂的任务，（医疗）微纳机器人即为其中一个重要方向。医疗微纳机器人目前仍处于中早期科研探索阶段，距离临床应用仍需解决大量的真实场景和工程化问题，比如在体内实现精准的运动控制、材料的可降解性和安全性、如何穿过体内的生物屏障等等，这些交叉技术难题带来的困难复杂而棘手。而科学研究的思路是可以将复杂问题拆分为很多简单的问题，一步步攻克，积少成多，从量变到质变，整体而言，我们对微纳机器人的发展前景持乐观态度。4定义微纳技术微纳技术中的“微纳”是个尺度概念，包括“微”和“纳”两个层面，即微米技术和纳米技术。关于微米技术这一技术分支比较典型的体现，是在微米尺度（0.1m到100m之间，以光学显微镜为观察手段，又称显微尺度）形成结构，从而制成微器件、微系统、微电路、微处理器、微流控芯片、微型光源、微机械等，而其科学分支主要涉及电子科学、光学等领域，延伸到生命科学领域，细胞的大小在几微米到几百微米之间，同样也属于微米尺度。纳米技术是指在纳米尺度（0.1nm到l00nm之间，又称介观尺度）上研究物质的特性和相互作用，比如原子和分子，以及利用这些特性的多学科交叉的科学和技术，是20世纪90年代末新出现的概念。当物质小到1-100nm时，会呈现出体积效应表面效应量子尺寸效应量子隧道效应和介电限域效应等等，既不同于宏观物体，也不同于微观单个原子的奇异现象，导致了纳米材料在熔点、蒸气压、光学性质、化学反应性、磁性、超导及塑性形变等许多物理和化学方面都显示出特殊的性能。纳米技术的最终目标是直接以原子、分子及物质在纳米尺度上表现出来的新颖的物理、化学和生物学特性制造出具有特定功能的产品。此外，纳米结构还为低成本加工提供了新的令人兴奋的机会。微纳的概念从最初特指微纳米器件，慢慢与电子、机械、材料、物理、化学、生物、医学等多学科融合，出现微纳材料与结构、微纳电子器件与加工测量技术、微纳机电系统、纳米催化等各领域。从靠自组装等物理、化学合成方式做纳米结构，到随着微纳制造工具的进步，通过电子束曝光、紫外光刻等微加工的方式直接按照图形化的目标，在微观尺度或介观尺度上构建以前在不存在的结构。微纳技术的研究主要包括:纳米技术：包括纳米电子、纳米物理、纳米材料与器件、纳米能源、纳米催化、纳米化学、纳米生物等;微纳加工技术：包括电子束光刻、紫外光刻、原子层沉积、纳米压印、激光直写、扫描探针直写、图形转移、封装工艺开发、微纳3D打印技术等；微机电系统（MEMS）：包括光刻、刻蚀、镀膜、LIGA、硅微加工、非硅微加工和精密机械加工等技术；微流控技术：使用微管道（尺寸为数十到数百微米）处理或操纵微小流体（体积为纳升到阿升）的系统所涉及的科学和技术，微流控装置通常被称为微流控芯片，也被称为芯片实验室（Lab on a Chip）和微全分析系统（micro-Total Analytical System）。而微纳机器人是建立在微纳技术基础上、生物医学领域应用的一个前沿方向。微纳机器人的定义和分类微纳机器人技术溯源和发展阶段微纳机器人的代表性科研成果5标题Chapter 1历经四十年，开拓微纳米尺度医疗操作新时代定义微纳机器人及其技术溯源微纳机器人（Micro/Nanorobot）泛指在微纳米尺度的小型机器人，分为微型机器人（Microbot/Microrobot）和纳米机器人（Nanorobot）。关于微/纳机器人的具体尺度目前学术界没有严格的定义，有说法是0.1-100微米/纳米，也有说法是1-1000微米/纳米。通常机器人至少有一个维度达到了微/纳米尺度，就可以称为微型/纳米机器人。从广义上来讲，只要在微纳米尺度能够进行运动和操作的系统都可以叫做微纳机器人，因此又称为微纳机器（Micro/Nanomachine）、微纳马达（Micro/Nanomotor)等。微纳机器人是一个综合性非常强的多学科前沿交叉领域，在纳米材料方向与柔性电子、可重构表面、主动超材料等领域联系紧密，制造微纳级别的机身、传感器、驱动器涉及微纳加工等工程学技术，运动控制和智能化与机器人学、自动化、计算机科学相关，机器人的驱动涉及能量转换、流体物理，对机器人体内定位反馈需要医学影像学，机器人的设计从仿生学中汲取灵感，功能化实现、细胞表面修饰与化学、分子生物学相关，突破体内生物屏障、细胞的培养和自组装、DNA分子的设计需要具备解剖学、细胞生物学、生物化学、合成生物学等背景，而最终的医学应用，又需要与临床医生紧密合作。根据构成材料的不同，微纳机器人可以分为人工型、生物型、和生物混合型三种。生物型机器人是由天然生物材料制成的，具有出色的生物相容性。人工微纳机器人可以自驱动，也可以由外部场驱动，具体取决于提供的能量的方式。微纳机器人类型：微型机器人和纳米机器人6马达：具备驱动能力机器：执行特定功能机器人：运行预定程序，甚至具有智能微纳技术的成熟与微纳操作的场景需求，共同推动微纳机器人技术的出现7随着机器人科技的飞速发展,机器人广泛应用于现代的生产和生活中。机器人有多种类型,整体尺寸从微观到宏观不等。通常,工业生产、服务行业和军事领域中都能看到宏观机器人的身影。然而,在某些特定情况,如体内介入诊断和治疗,宏观机器人往往由于尺寸过大而受到限制，因而出现了体积更小的机器人的需求。功能性纳米材料、纳米催化、微纳加工技术等纳米科技的飞速发展，为机器人技术和微纳生物学/纳米医学之间的结合,找到了一条可行路径，微纳机器人应运而生。人们希望通过给微纳机器人提供指令和动力，在远程进行控制，在微纳尺度上执行任务，并且具有优异的灵活性和适应性。微纳机器人的概念最早由美国物理学家、诺贝尔奖获得者理查德费曼教授于1959年提出。他认为人类未来有可能建造一种分子大小的微型机器，可以把分子甚至单个原子作为构件，在非常微小的空间里构建物质。而在1966年的科幻电影神奇旅程中，首次出现了医疗微纳机器人的概念。影片畅想了一次冒险之旅，一艘潜艇及其船员被缩小成细胞大小的微型潜艇，使他们能够在患者体内航行，清除血栓。四十年来,微纳机器人已发展为一个新的前沿热点研究领域，是微纳生物学中最具有吸引力的部分。由于体积小巧，医疗微纳机器人可以进入人体内部复杂而狭窄的区域，例如脑血管的远端和胆管，而现有的微创医疗设备和传统机器人有时无法进入，微创手术无法实施，具有生物探测、智能载药、血栓清除、微创手术、杀死肿瘤细胞等各种应用前景，小小的微纳机器人可以让想象力自由驰骋。到目前为止，已经有几十种具有不同设计、功能类型、驱动模式以及用于定位和反馈的成像策略的微纳机器人具有生物医学应用的潜力。此外,微纳机器人在纳米加工、高端制造、重金属检测、污染物降解以及军事领域之中的应用也不容小觑。许多国家纷纷制定微纳机器人相关战略和计划，投入巨资抢占微纳机器人战略高地。8尽管关于微纳机器人的设想在1959年就已经出现，但直到上世纪90年代纳米技术的兴起，才带动了其研发与应用的起步。分别以“Micro/Nano+Robot/Motor/machine”为关键词在Pubmed数据库中进行检索：如图所示，关于微纳机器人技术的研究从1966年左右起步，中间零星有一些研究成果，2003年开始加速发展，尤其在2010年之后，研究成果密集涌现，每年有数百篇论文发表，领域呈现出爆发的趋势。与同样建立在纳米技术基础上的有关纳米材料的研究发展趋势非常类似。以“Nano Material”为关键词在Pubmed数据库中进行检索：微纳机器人的研究历程与纳米科学的发展紧密相关050010001500论文发表数量年份0200040006000800010000论文发表数量年份回溯过去四十年，微纳机器人的发展大致可以分成五个阶段：目前微纳机器人的研究处于从“生物化”和“分子化”走向“智能化”的阶段9流体力学、纳米材料和结构化学、分子生物学等上游学科的发展扫描隧道显微镜、微纳加工技等观测和加工技术的出现01基础研究将生物系统和机械系统有机结合的微纳机器人，具有更好的生物相容性可在人体内航行，运送药物、清除血栓，创口修复等等。03生物化直接从原子或分子装配成具有特定功能的纳米尺度的分子装置可进行纳米操作，比如在细胞中修复损伤的DNA04分子化植入纳米芯片实现人机交互，具有智能和运算能力，成为真正的智能微纳机器人05智能化模仿宏观机器人的原理，制造微纳机器人，主要由机械系统构成可在体外进行驱动和控制02微型化基础研究1982年，IBM苏黎世的实验室G.Binnig和H.Rohrerr领导的研究团队成功研制扫描隧道显微镜研究纳米技术的重要工具，极大的促进了表面科学以及纳米科学的发展，二人凭此获得了1986年的诺贝尔物理学奖。1989年，IBM的科学家利用扫描式隧道显微镜（STM）操作35个氙原子在镍金属表面拼出IBM三个字母，开创纳米微操作先河。1990年末，未来学家、纳米技术先驱Robert Freitas在论文中提出了可以帮助运输氧气的纳米机器人的设想，并详细介绍了其类金刚石外壳等设计要求，成为很多医用纳米机器人的讨论的参考标准。2006年，日本东京大学的研究团队成功地将两个分子机器组装在一起，形成了一个类似“钳子”分子机器复合体，紫外线和可见光能够为这个分子机器提供动力。2010年5月，美国哥伦比亚大学的研究团队成功研制出一种由DNA分子构成的“纳米蜘蛛”机器人，它们能够在二维物体表面自由地跟随DNA的运行轨迹自由地行走、移动、转向以及停止。2022年4月，中国科学院沈阳自动化研究所，在飞秒激光微纳加工领域及生物学应用取得新进展，构建了双波长飞秒激光加工系统，可实现大范围、三维高精度微纳加工。针对细胞行为学和细胞团簇捕获的研究需求，提出了单脉冲飞秒激光双光子聚合方法，结合毛细力自组装原理，制备了三维微图案化微结构阵列，实现了MCF-7细胞的选择性生长调控。2022年5月，康奈尔大学团队开发了一种人造纤毛超表面，可在微米尺度独立地控制上千个纤毛，并实现对流体的精准操控。这是国际上首次集成了纳米驱动器和集成电路的器件，并且实现了无线供能和操控，只需在阳光下就能持续工作。人造纤毛有望应用于驱动微纳机器人的游动。全球（医疗）微纳机器人领域代表性科研成果1011纳米机器人2012年2月，哈佛医学院Wyss生物启发工程研究所George Church研究团队，利用DNA折纸术，制造一种并由适体编码的、逻辑门控制的自主DNA纳米机器人，将DNA股折叠在一起成为复杂的形状。他们接着给其装载诸如金的纳米颗粒及荧光标记的抗体片段，并观看他们的纳米机器人将其载物传送给某组织培养中的细胞。2013年6月，日本东北大学的研究团队选取源自艾滋病毒的8个缩氨酸微片制作成微粒子，并植入动力蛋白质，使其可以在细胞表面移动。利用粒子中缩氨酸的刺激作用和细胞吞噬物质的特性，使粒子成功进入细胞。2017年7月，以色列理工学院罗素贝里纳米科技研究所、德国马克斯普朗克智能系统研究所和德国斯图加特大学物理化学研究所得研究人员制备出一种在凝胶中（透明质酸凝胶液）可以移动的微小螺旋形状的螺旋桨纳米机器人，由硅和镍制成的细丝组成，直径70纳米、长400纳米，在体外通过磁场驱动。2017年11月，日本东京大学和东京医科齿科大学组成的研究团队“COINS”，成功开发出一种纳米机器人（直径仅30纳米），表面由葡萄糖覆盖，在大脑血管的特定蛋白质与葡萄糖结合后，所携带药物便能连带通过血脑障壁运送至大脑。2017年11月，香港中文大学张立教授和曼彻斯特大学Kostas Kostarelos教授研究团队推出第一款可生物降解的纳米机器人，其由螺旋藻、铁磁涂层制成。2018年1月，德国慕尼黑工业大学的科学家研制出一种由电场驱动的用于医学诊断和药物开发的高效纳米机器人。2018年2月，国家纳米科学与技术中心赵宇亮、丁宝全、聂广军领导的研究团队联合美国亚利桑那州立大学颜灏课题组研发了一种基于DNA折纸技术制成的纳米机器人，可以用携带凝血酶精准定位到肿瘤细胞，阻断血液供应来影响肿瘤的生长和转移，进而有效杀死肿瘤细胞，并且在多种小鼠肿瘤模型中取得了较好结果的同时也没有引起明显的免疫反应；该技术可用于多种类型癌症。全球（医疗）微纳机器人领域代表性科研成果122018年4月，哈尔滨工业大学吴志光副教授与德国马克斯普朗克研究所P.Fischer教授团队、丹麦奥胡斯大学合作，首次提出了一种表面涂覆纳米液态润滑层的螺旋形磁性纳米机器人（直径仅为500纳米），首次实现纳米机器人在眼睛玻璃体中可控、高效地集群运动，以其在外源磁场的引导下有效地克服生物分子的黏附，完成长距离可控集群运动，到达指定位点，绕过眼，面抵达视网膜且不对组织造成损害，实现眼底精准给药。2018年4月，哈尔滨工业大学张广玉、李隆球教授和美国加州大学圣地亚哥分校Joseph Wang教授合作，采用仿生原理，首次发明了一种由振荡磁场驱动的镍-银-金-银-镍多金属复合结构纳米机器人，由多节柔性铰链组成，双臂交替运动形式使其运动速度可达到每秒60个身长，约为其他同类柔性纳米机器人的10倍，可广泛应用于药物靶向输运和肿瘤精准治疗等生物医学领域。2019年，纳米医疗技术专家、苏黎世联邦理工学院助理教授Simone Schuerle团队及麻省理工学院，成功发明一种由3D打印而成、表面涂有镍钛双涂层、可受外部磁场操控的螺旋状微型机器人（长度约为36微米、体积只有细胞大小），其可向肿瘤等病变组织输送纳米颗粒药物，实现更精准的靶向给药；研究结果显示效果是普通输送方法的两倍。2019年5月南京师范大学毛春教授团队，开发了一种血小板膜修饰、可自主运动的多级孔纳米机器人，用于连续靶向给药以实现短期溶栓和长期抗凝的目的：在体外测试条件下，纳米机器人在血栓中的穿透深度是无运动能力粒子的3倍左右；该纳米机器人在血栓中的滞留率从15%提高到26%左右。2020年3月，浙江大学医学院附属第二医院/转化医学研究院周民研究员团队研制出一款微纳机器人，以微藻作为活体支架，“穿上”磁性涂层外衣，靶向输送至肿瘤组织，利用光合生物杂交微纳泳体系统的光合作用，成功改善肿瘤乏氧微环境并有效实现磁共振/荧光/光声三模态医学影像导航下的肿瘤诊断与治疗。2020年7月，哈尔滨工业大学贺强教授团队研制成功一种超声驱动的液态金属针状游动纳米机器人，以液态金属镓为材料，通过结合纳米孔模板塑性成形和细胞膜包覆技术实现了白细胞膜表面伪装液态金属镓针状游动纳米机器人的批量制造，其不但具有变形、融合能力，还能克服血液污损并完成主动药物递送和癌细胞光热治疗。全球（医疗）微纳机器人领域代表性科研成果132020年8月，香港科技大学唐本忠院士和深圳先进技术研究院蔡林涛、张鹏飞、龚萍团队采用自然杀伤（NK）细胞膜包裹具有近红外二区荧光性质的聚集诱导发光（AIE）有机半导体骨骼材料，制造出NK细胞仿生AIE纳米机器人，并且将其应用于脑胶质瘤诊断与治疗，可高对比度地诊断脑胶质瘤，通过光热治疗有效抑制脑胶质瘤的生长，高效穿透血脑屏障进行给药。微型机器人2016年7月，瑞士洛桑联邦理工学院Selman Sakar与苏黎世联邦理工学院的Hen-Wei Huang和Bradley Nelson团队合作开发了一种可重构细菌微型机器人，可以高产量制造。由生物相容性水凝胶和磁性纳米粒子制成。以电磁场远程控制机器人的移动，并利用热量使它们变形。2016年7月，韩国全南大学的朴锡浩团队，利用巨噬细胞可吞噬异物质的特性，使其吃掉加入抗癌剂的纳米粒子，以及氧化铁粉末，用磁场操控巨噬细胞的行动，可以进入到实体瘤没有血管的位置，研发出可对大肠癌、乳腺癌、胃癌和肝癌等高发性癌症治疗的微型机器人。2016年8月，加拿大麦吉尔大学，蒙特利尔大学和蒙特利尔工学院的研究团队，合作研制出一款微型机器人，利用鞭毛，携带氧气浓度测量感应器以及药物，能够在人体血管内运行并可以将抗癌药物精准地递送到肿瘤细胞中。2018年1月，11名来自不同国家的学者合作利用纳米级3D打印来制作螺旋形机器人，并在其中添加了光滑的涂层和磁性材料，进而使用磁场将微型机器人推进眼睛；研究结果显示，其在不到30分钟内成功到达视网膜，比相似大小的颗粒通过眼睛的速度快10倍。2019年7月，加州理工学院Wei Gao团队（吴志光为第一作者）提出了一种光声计算机断层扫描技术（PACT）引导下的体内肠道中的微型电机。包裹在微胶囊中的微电机在胃中是稳定的，近红外光照射诱导胶囊解体，释放装载货物的微型电机，可以在各种生物流体中表现出有效的推进力，有效延长了在肠内的滞留时间，有望用于药物输送等实际的生物医学应用。全球（医疗）微纳机器人领域代表性科研成果14全球（医疗）微纳机器人领域代表性科研成果2019年12月，中国科学技术大学工程科学学院微纳米工程实验室，利用调制的涡旋光束进行单次快速曝光或三维空间扫描，加工出泳动性能与装载货物能力更强的空心管形和锥形螺旋结构微纳机器人，并利用该结构进行神经干细胞的体外移植、靶向药物运输治疗肿瘤细胞。2021年1月，北京理工大学智能机器人研究所黄强与王化平微纳生物操作团队，采用单一可降解生物材料实现微机器人在环境感知下的自形变，从而解决了微机器人在人体等活体封闭环境下进行无创采样、运输、投递与回收等一体化作业的难题。2021年1月，中国科学院深圳先进技术研究院蔡林涛团队，设计了一种由顺序性磁驱动和光触发的AI微纳机器人，并将其用于实现主动靶向的癌症治疗。AI微纳生物机器人通过内乏氧驱动和外磁场驱动实现自主靶向游动、以及磁/光序贯操控，在小鼠体内实现了磁控导航、肿瘤穿透和光热消融。2021年9月，北京航天航空大学冯林团队开发出了一种基于活巨噬细胞作为药物递送载体的三维磁控细胞机器人系统。这套系统由磁操作平台和磁化微/纳米机器人两部分组成。当磁控细胞机器人进入体内时，可以通过体外操作平台，将磁控细胞机器人精准递送至肿瘤部位，实现靶向给药。2022年2月11日，德国马克斯普朗克研究所研究团队提出了一种基于氮化碳的光驱动微型游泳器，可用于体内药物递送，实现精准、可控地“按需”给药。2022年8月，苏黎世联邦理工学院Bradley Nelson教授团队，基于马达蛋白的工作机制设计出了一种磁性人工微管。在人工微管的引导下，磁性微纳米机器人可以在体内复杂的环境中克服血流阻力，像细胞内微管上的分子马达蛋白一样稳定运行，从而实现精准给药。2022年9月，美国加州大学圣地亚哥分校的Joseph Wang研究团队，开发出抗肺炎的纳米粒子修饰微型机器人，它可在肺部四处游动，提供药物并用于清除危及生命的细菌性肺炎感染。在小鼠试验中，微型机器人安全地消除了引起肺炎的细菌，小鼠存活率达100%，相比之下，未经治疗的小鼠在感染后3天内全部死亡。在微纳机器人研究比较领先的国家包括美国、德国、以色列、瑞士、日本以及中国。从发表文章的数量、质量和实验进展来看，中国与国际领先水平是同步的，达到世界一流水平。中国学者在ACS Nano、Advanced Materials、Science Robotics、NatureNanotechnology等微纳机器人领域顶级期刊发表文章的数量上，跟欧美发达国家处于同一水平。微纳机器人研究实力：欧美领衔、中国达一流水平15微纳机器人领域知名期刊：IEEE Transactions on RoboticsScience RoboticsScience AdvancesRoboticsNature Machine IntelligenceNature MaterialNature CommunicationsNature NanotechnologyAdvanced Intelligent SystemsThe International Journal of RoboticsResearchAnnual Review of ControlAutonomous SystemsAdvanced MaterialsAdvanced Functional MaterialsACS NanoACS Applied Materials&InterfacesNano LetterSmall机构代表专家主要研究领域法国斯特拉斯堡大学Jean-Pierre Sauvage分子马达，获2016年诺贝尔化学奖美国西北大学Sir J.Fraser Stoddart荷兰格罗宁根大学Bernard L.Feringa瑞士苏黎世联邦理工学院Bradley Nelson 磁性微纳机器人德国斯图加特大学Peer Fischer3D纳米制造和组装、微纳机器人德国马克斯普朗克智能系统研究所Metin Sitti磁性微纳机器人美国哈佛大学Robert Woods、Charles Lieber纳米材料美国西北大学John Rogers柔性可穿戴电子、纳米和分子尺度制造美国斯坦福大学Fernando Soto智能响应材料、可编程微型机器人美国加州大学洛杉矶分校Paul Weiss纳米加工制造以及在生物学和化学的应用美国加州大学圣地亚哥分校Joseph Wang纳米生物电子美国加州理工学院Winfree、钱璐璐DNA纳米机器人日本名古屋大学微纳系统工程系福田敏男微纳操作机器人图|全球微纳机器人顶级研究团队（来源：DeepTech）中国科学院深圳先进技术研究院 蔡林涛、徐海峰、徐天添中国科学院国家纳米科学中心 赵宇亮中国科学院沈阳自动化研究所 刘连庆 焦念东中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所中国科学技术大学 工程科学学院微纳米工程实验室 吴东、胡衍雷东南大学 机械工程学院 江苏省微纳生物医疗器械设计与制造重点实验室苏州大学 先进制造技术研究院 机器人与微系统研究中心上海交通大学 医疗机器人研究院 微纳系统中心上海理工大学 光电信息学院 顾敏、先进微纳机器人实验室 刘松哈尔滨工业大学 医学与健康学院 贺强、吴志光哈尔滨工业大学 机器人技术与系统国家重点实验室 谢晖哈尔滨工业大学（深圳）材料科学与工程学院 王威、马星北京航空航天大学 仿生微纳系统研究所 冯林浙江大学 转化医学研究院 周民、控制科学与工程学院 陆豪健之江实验室 类人感知研究中心 杨青南开大学 微纳操作机器人实验室 赵新香港中文大学 医疗机械人创新技术中心 张立香港城市大学 生物医学工程学院 董立新香港大学 化学系 唐晋尧微纳机器人研究实力：中国达到世界一流水平16图|全球微纳机器人顶级研究机构（来源：DeepTech）以微纳机器人为检索词在智慧芽检索，结果显示，目前专利权人/专利申请人主要是大学和研究院，仅有2家公司。可见目前关于微纳机器人的研究还处于比较早期的阶段，离真正的产业化应用还有一段距离。列出已有/已申请3项专利的专利权人/专利申请人如下：中国微纳机器人领域专利：多出现在科研领域，未到产业爆发期17专利权人/专利申请人专利数量代表专利哈尔滨工业大学21一种磁场与电场耦合作用的微纳机器人操控平台江南大学14一种磁性微机器人群体独立驱动控制系统天津大学8一种图形化仿生磁性微纳米机器人制备方法苏州大学8一种压电驱动夹持器深圳先进技术研究院7一种矿化载药酵母仿生微纳机器人及其制备方法和应用南方科技大学6一种磁性L型微纳米机器人南京航空航天大学6基于气泡推进型的微纳超声机器人、制备方法、驱动装置及其驱动方法清华大学6一种具有生物催化效果的多功能磁控纳米链上海大学4一种基于生物3D打印的生物微纳机器人及其构建方法西安交通大学3一种用于单颗粒操控的声镊系统哈工大(北京)工业技术创新研究院有限公司3一种微纳机器人介入式治疗系统北京理工大学3磁场强度的调节装置及磁流体阵列的分布状态的调节装置复旦大学3智能pH催化响应型微纳机器人、其组装方法及应用图|中国微纳机器人领域专利（来源：DeepTech）设计为本，制造为体，控制为道，功能为用，六大环节紧密相关。尽管驱动、定位反馈、功能化等每个环节的单独实现，目前都有各自的解决方案，但如何在体内实现微纳机器人的精确控制、如何在微纳尺度将多个模块集成到一起，成为目前主要的尚需解决的问题。材料的运动可控性和生物兼容性不能两全，实时定位和功能实现受空间所限难以兼顾，最终的设计往往是权衡之后的方案。18微纳机器人六大技术环节Chapter 2微纳机器人在原理上可以看作一个具有输入和输出端的装置。其输入端是人体和一些外在的信号，经过微纳机器人处理之后，会产生相应的输出。不同于宏观机器人，微纳米机器人无法外接电线或携带电池为其供能，也不能装载电机来产生运动。此外，在微观环境中，如何观察及无线遥控微纳米机器人按指令运动及作业，也是需攻克的难题。微纳机器人由于尺寸太小，这三点单独实现，虽然目前都有一定的手段，但是如何将驱动、控制和功能同时实现，是微纳机器人研发过程中内面临的重要挑战。如何在微小尺度同时实现微纳机器人的驱动、控制和功能化，是技术实现方向的重要挑战19输入端微纳机器人接收的信号磁场、超声波、温度、光信号、pH值的变化、生物标记物等等输出端微纳机器人进行的操作药物、酶等功能分子的释放获取疾病的诊断信息微纳机器人功能驱动设计制造集群定位低雷诺数环境下打破运动的对称性微加工技术制造符合要求的微纳米尺度机器人高效精准的操控微纳机器人的运动实时得到微纳机器人的运动信息成群的微纳机器人具有更多优势为微纳机器人附加上其他功能图|拆解微纳机器人原理六大技术环节（来源：DeepTech）虽然微米和纳米都是小尺度，但是微型机器人和纳米机器人却有很大的不同。微型机器人与我们印象中的机器人的概念更为接近，有希望实现体内自主可控运动，这也是目前关于微型机器人研究的重点。但在纳米尺度，只有多个原子或者某些单个大分子的大小，比如蛋白质分子的尺寸大约是1-100纳米，而DNA分子双链的宽度大约是2纳米，换句话说纳米尺度已经接近构建物体的基本单位的尺度了。正如对于一辆车，我们可以研究它的动力系统、运载系统，甚至自动导航系统，但我们不能可能指望车上的一个螺丝钉具有太多的功能，一个纳米机器，也不可能具有太多的功能。另外在纳米尺度，分子布朗运动将成为控制自主运动的主要干扰因素。目前关于纳米机器人的医疗应用主要是不需要进行自主运动控制的靶向药物递送方向。因此虽然关于控制纳米机器人的自主运动方面，有一些很有趣的探索，如DNA纳米机器人，可以在二维物体表面按照指定路线行走、搬运物体、画出图案，但是在体内的三维复杂环境，要克服血液的阻力，实现纳米机器人的独立自主运动控制，理论上也是非常困难的事情。这种DNA纳米机器人，通常由DNA适体构成，带有特定的折叠结构，称为DNA适体锁。这种锁定的DNA结构可以通过DNA适体的特异性识别而被细胞中的某些蛋白质机制打开，从而使得内部有效载荷的释放。DNA纳米机器人的靶向能力主要取决于适体的蛋白质识别能力，与药物递送的原理类似。区别于能量驱动的可以自主运动控制的微型机器人，DNA纳米机器人的运动功能目前主要限于构象运动，如打开DNA“锁”或者DNA“笼”，将药物释放。靶向能力则取决于驱动策略或者驱动与位点识别的综合作用。区别于微型机器人，纳米机器人难以实现体内自主可控运动，主要用于靶向药物递送20在设计微纳机器人时，需要根据预期功能，对结构和组件进行设计，而这些设计将决定微纳机器人所采用的材料。目前微纳机器人的研究主要集中于人体之外，进行前期基础理论的研究，所以各种材料都有采用，没有形成最终形态，但总体趋势是逐渐向生物可降解、完全生物相容性的材料方向发展。在结构方面，微纳机器人可分为：刚体微纳机器人在过去几十年中得到了广泛的研究。微/纳米球 刚性/柔性纳米线 微/纳米管 螺旋微纳机器人 微型子弹刚性微纳机器人软体微纳机器人有更好的生物相容性，近几年的关注热点，在适应无法预测的环境时具有优势，可用于生物医学应用。主动软体材料 使用聚合物和有机成分制成的软体机器人。软体材料的形变性质通常可与真实的生物细胞、组织和器官相媲美，从而使制成的微纳机器人更类似于生物材料，因此使其更适合生物医学应用。主动软体材料制成的软体机器人可以在导航时遇到狭窄的空间情况下主动改变形状。智能材料 智能材料不仅是将软体材料整合到设计中，而且通过自身结构（例如弹簧质量系统）或预设的铰链（例如具有多个软接头的分段式微/纳米结构）在受到外部刺激（如热，光，超声，磁场，电场和机械力）时具有适应性和可变性。例如一种带有两个软链接臂的磁性纳米机器人，在液体中可以执行“自由泳”游泳。这两种软体机器人在运动过程中的自由度比刚性机器人高得多。设计环节：微纳机器人的结构设计，从刚体向软体、从不可降解向生物可降解方向发展21基于微纳机器人不同的推进方式，微纳机器人具有如下三种组件设计形式：磁性材料在磁驱动的情况下，应使用磁性材料，如Fe3O4，Ni，-Fe2O3，和FePt等等。催化材料对于含有燃料的气泡推进式机器人，会包含催化材料，如Au、Pt、Ag、MnO2，以及可以获得不对称的气泡推进力的酶。Janus材料在没有气泡释放的自驱动微纳机器人中，通常使用具有不对称结构的Janus材料。Janus是希腊语“双面神”，指具有不对称结构的纳米材料，又称阴阳球结构。生物相容性和生物降解性在设计方面，还应注意微纳机器人的生物相容性和生物降解性。通常，在设计过程中首选可生物降解的材料，因为当将其控制在适量的范围内，它们在使用后会在生物环境中降解为无细胞毒性的物质，无需任何后处理过程。实际上在相对温和的生物环境中，只有一小部分材料具有生物可降解性。目前开发出的几种可生物降解的微纳机器人，包括Mg、Zn和CaCO3等无机材料，以及聚多巴胺、多糖、脂质体和明胶-甲基丙烯酰基水凝胶等有机材料。在大多数情况下，由于驱动、控制和功能的各种要求，所选的材料无法保证可生物降解。但无论如何，在设计过程中，微纳机器人的组成部分应满足生物相容性的最低要求。设计环节：组件设计取决于微纳机器人的推进方式22微纳机器人的设计灵感来源于对宏观物体结构和功能的模仿，即仿生学思想。将宏观物体的尺寸缩小至微纳尺度,便产生了微纳尺度的具有类似形态或相应功能的机器人，例如分子齿轮和纳米车等。而模仿可自主游动的细菌和精子则研制了螺旋状的微型游动机器人,这些机器人由软体材料组成,可实现外形的重构,在低雷诺数的介质中表现出理想的推进性能。此外,存在于自然界的昆虫,如尺蠖、甲虫、鱼类、水母等都为微纳机器人的设计提供了灵感。仿生的方式往往难以完全复现出原本生物体的结构和功能特性,而通过将生物体功能元件和非生物元件进行结合而产生的生物混合型微纳机器人则很好地解决了这一问题。生物混合型微纳机器人通常由两部分组成:作为驱动器的活体生物和用于支撑的支架,其中生物组分通常包括肌肉细胞、带鞭毛的细胞或细菌和旋转蛋白，该类机器人具有高能量转换效率和以及生物相容性等特征。仿生策略1 模仿大肠杆菌鞭毛、精子尾巴、草履虫纤毛，通过扭动身体运动仿生策略2 模仿水母喷射针，喷射驱动设计环节：微纳机器人的仿生设计策略23仿生策略3 模仿巨噬细胞，化学物质梯度驱动图|微纳机器人的仿生设计策略（来源：公开资料、DeepTech）制造环节：从早期的电/气相沉积技术，发展出自卷曲/自组装、3D打印以及合成生物学技术24图|微纳机器人的常见制造技术（来源：DeepTech）技术原理可制造微纳机器人的类型电沉积技术指金属或合金从其化合物水溶液、非水溶液或熔盐中电化学沉积的过程。步骤简单，不需要昂贵的设备和严格的实验环境。膜模板具有大量的、厚度均匀的单分散微孔结构，每个微孔都可作为反应容器，能够实现大批量微纳米机器人的沉积制备。管状或棒状的微纳机器人物理气相沉积技术指在真空条件下，采用物理方法，将材料源固体或液体表面气化成气态原子、分子或部分电离成离子，并通过低压气体(或等离子体)过程，在基体表面沉积具有某种特殊功能的薄膜的技术。两种常见的物理气相沉积工艺是溅射和离子束蒸发。直接合成Janus结构及螺旋结构的微纳机器人的重要方法自卷曲技术利用不同材料的应变差异，在多层材料沉积的过程中预设不同的应力，然后通过腐蚀掉基底牺牲层的方式将应力释放，使二维平面内的多层膜结构，在应力作用下自发卷曲形成三维管状或螺旋状结构。管状微机器人自组装/可控组装技术在无序环境中组分自发重组成有序结构或者图案的过程。是通过非共价键结合的可逆过程。自组装不限制组分的构成，分子、纳米材料、微米或更大尺度的物质均可自发形成有序结构。步骤简易，成本低廉，而且能够结合各种各样的材料，比如小的有机分子、无机组分、大分子和胶体等。管状微机器人3D激光打印技术通过双光子聚合的方式，可以设计创建几乎任意3D微纳米结构，可用于 精确批量制造具有髙分辨率的微纳米机器人。螺旋状可降解微型机器人合成生物学技术自然界中存在着各种各样天然的小尺寸马达，小到如DNA分子、ATP合酶，仿生生物源纳米材料如细胞膜纳米颗粒、外泌体、细菌外膜囊泡、病毒样颗粒和细菌生物被膜等，大到细胞如中性粒细胞、大肠杆菌、精子等，均能将化学能转化为动能，成为制造微纳机器人的材料。将能运动的生物体与人工合成材料相结合，制造生物混合型微纳机器人。生物混合型微纳机器人，如DNA纳米机器人、细菌机器人、精子机器人等许多生物工程，如靶向递送技术、基因编辑技术，都可以拆解为识别模块和功能模块。具体来说，对靶向递送来说，具有细胞靶向的识别可以通过细胞表面的蛋白质反应特异性的配体/受体或者抗原/抗体反应，识别特定的细胞，分子靶向可以通过细胞内部核酸分子之间的特异性的杂交反应来进行识别，而靶向递送的功能模块为药物；对于抗体偶联型药物（ADC药物），其识别模块是抗体，功能模块是与抗体偶联的小分子药物；对于CRISPR-CAS9基因编辑系统，其识别模块是可以与目标DNA杂交的一段Guide RNA分子，功能模块则是与Guide RNA相连的可以切割DNA的Cas9核酸酶。普通的药物递送系统在血液里随波逐流，通过分子间识别匹配靶标，是一种随机的行为。而微纳机器人不同的一点在于，人们希望对它的运动加以精准控制，达到“指哪打哪”的效果。微纳机器人技术发展成熟的重要标志之一就是实现运动的精确控制。精确控制微纳机器人的运动，即实时监控微纳机器人的运动位置和速度、保持运动参数在设定范围，面临微观尺度上独特的物理现象以及体内复杂环境的挑战，是限制微纳机器人真正产业化应用的主要瓶颈。想要实现微纳机器人的