慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉...DF-1表达水平及临床意义_孙澜.pdf

140现代检验医学杂志第 38 卷第 1 期2023 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.38,No.1,Jan.2023慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压患者血清 CCL28 和 SDF-1 表达水平及临床意义孙澜，马吉芳，崔乃凡（辽阳中心医院检验科，辽宁辽阳 111000）摘要：目的探讨慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）并发肺动脉高压（pulmonary hypertension，PAH）患者血清 CC 趋化因子配体 28（CC chemokine ligand 28，CCL28）、基质细胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1，SDF-1）表达水平及临床意义。方法选取 2019 年 2 月 2021 年 6 月辽阳中心医院收治的 209例 COPD 患者，分为 PAH 组（n=39 例）和非 PAH 组（n=170），根据平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）将 PAH 组分为轻中度组（n=23）和重度组（n=16），选择同期 53 例健康体检者为对照组。检测各组血清CCL28 和 SDF-1 水平，采用 Logistic 回归分析 COPD 并发 PAH 发生的影响因素，受试者工作特征（ROC）曲线分析血清 CCL28 和 SDF-1 对 COPD 并发 PAH 的诊断价值。结果PAH 组血清 CCL28，SDF-1 水平分别为 3.260.73pg/ml，135.2623.16mg/L，高于非PAH组（1.350.35pg/ml，68.1217.14mg/L）和对照组（0.510.16pg/ml，21.026.59mg/L），差异均有统计学意义（F=539.772，525.459，均 P 0.05）；重度组血清 CCL28，SDF-1 水平分别为 3.880.10pg/ml，140.8810.05mg/L，高于轻中度组（2.830.26 pg/ml，131.356.43mg/L），差异有统计学意义（t=15.333，3.616，P 0.05）。Logistic 回归分析显示高 COPD 急性发作次数、高 mPAP 以及血清 CCL28 和 SDF-1 高表达是 COPD 并发PAH的危险因素（P=0.0000.003）。血清CCL28，SDF-1诊断COPD并发PAH的曲线下面积（AUC）分别为0.697（95%CI：0.630 0.758），0.681（95%CI：0.614 0.744）；血清 CCL28 和 SDF-1 联合检测诊断 COPD 并发 PAH 的 AUC 为 0.937（95%CI：0.895 0.966），两者联合检测优于单独检测，差异有统计学意义（Z=6.116，5.562，P 0.001）。结论COPD 并发 PAH 患者血清 CCL28，SDF-1 水平均升高，是 COPD 并发 PAH 的危险因素，对于 COPD 并发 PAH 的诊断具有重要参考价值。关键词：慢性阻塞性肺疾病；肺脉高压；趋化因子；基质细胞衍生因子-1；CC 趋化因子配体 28 中图分类号：R563；R392.11文献标识码：A文章编号:1671-7414（2023）01-140-07doi:10.3969/j.issn.1671-7414.2023.01.026Expression of Serum CCL28 and SDF-1 in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease Complicated by Pulmonary Hypertension and Its Clinical SignificanceSUN Lan,MA Ji-fang,CUI Nai-fan(Department of Clinical Laboratory，Liaoyang Central Hospital,Liaoning Liaoyang 111000,China)Abstract:ObjectiveTo investigate the expression of CC chemokine ligand 28(CCL28)and stromal cell-derived factor-1(SDF-1)in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)and pulmonary hypertension(PAH)and their clinical significance.Methods209 patients with COPD admitted to the Liaoyang Central Hospital from February 2019 to June 2021 were selected and divided into PAH group(n=39)and non PAH group(n=170).PAH group was divided into mild to moderate group(n=23)and severe group(n=16)according to the mean pulmonary artery pressure(mPAP).53 healthy people in the same period were selected as the control group.The levels of serum CCL28 and SDF-1 were detected in each group.The influencing factors of COPD complicated with PAH were analyzed by logistic regression.The diagnostic value of serum CCL28 and SDF-1 for COPD complicated with PAH was analyzed by the ROC curve.ResultsSerum CCL28 and SDF-1 levels in PAH group were 3.26 0.73pg/ml,135.26 23.16mg/L,respectively，higher than those in non PAH group(1.350.35pg/ml,68.1217.14mg/L)and control group(0.510.16pg/ml,21.026.59mg/L),and the differences was statistically significant(F=539.772,525.459,all P0.05).Serum CCL28 and SDF-1 levels in severe group were 3.88 0.10 pg/ml,140.88 10.05 mg/L,respectively，higher than those in mild and moderate group(2.83 0.26 pg/ml,131.35 6.43 mg/L)，and the differences was statistically significant(t=15.333,3.616,P0.05).Logistic regression analysis showed that high number of acute 基金项目：辽宁省科技攻关项目（2019225018）。作者简介：孙澜（1982-），女，学士，主治医师，研究方向：临床检验，E-mail:。141现代检验医学杂志第 38 卷第 1 期2023 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.38,No.1,Jan.2023exacerbations of COPD,high mPAP,high expression of serum CCL28 and SDF-1 were risk factors for COPD complicated with PAH(P=0.000 0.003).The area under the curve(AUC)of serum CCL28 and SDF-1 in diagnosis of COPD complicated with PAH was 0.697(95%CI：0.630 0.758)and 0.681(95%CI：0.614 0.744),respectively,The AUC of combined detection of serum CCL28 and SDF-1 in the diagnosis of COPD complicated with PAH was 0.937(95%CI：0.895 0.966),and the combined detection was superior to the single detection,with a statistically significant difference(Z=6.116,5.562,P0.001).ConclusionThe levels of serum CCL28 and SDF-1 in patients with COPD complicated with PAH were both elevated,which would be risk factors for COPD complicated with PAH and has important reference value for the diagnosis of COPD complicated with PAH.Keywords:chronic obstructive pulmonary disease；pulmonary hypertension；chemokines；stromal cell-derived factor-1；CC chemokine ligand 28慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmo-nary disease，COPD）是一种以持续性呼吸症状和不完全可逆气流受限为特征的慢性肺部疾病1。肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是 COPD 常见并发症，可增加 COPD 恶化风险，降低患者生存率2。右心导管、心脏 MRI 和胸部CT 可用于诊断 PAH，但由于操作复杂、费用高、侵入性、辐射等原因，部分患者不能接受3。因此探索相关生物标记物具有重大意义。趋化因子可驱使炎症细胞向病变部位迁移浸润，介导炎症反应，与 PAH 发病存在密切关系4。CC 趋化因子配体 28（CC chemokine ligand 28，CCL28）在黏膜组织中稳态表达，可驱使 T 淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆母细胞等黏膜组织，调节黏膜免疫反应，现有研究显示哮喘小鼠肺泡上皮细胞中 CCL28 表达明显增高5，与哮喘发病有关，但是在 COPD 并发 PAH的报道十分少见。基质细胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1，SDF-1）属于趋化因子家族成员，SDF-1 与受体-CXC 趋化因子受体 4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）结合发挥趋化作用，参与肺微血管内皮细胞和周细胞之间信号转导，趋化肺血管生成和病理性血管重塑过程6。本研究意在分析 COPD 并发 PAH 患者血清 CCL28 和 SDF-1水平变化，探讨二者对COPD并发PAH的诊断价值，以期为临床诊治提供参考。1材料与方法 1.1研究对象选取辽阳市中心医院检验科 2019年 2 月 2021 年 6 月收治的 209 例 COPD 患者，纳入标准：符合慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)7诊断标准；年龄18周岁以上；知情同意签署同意书。排除标准：心力衰竭、心脏瓣膜病者；肺癌、肺血管炎、先天性肺动脉狭窄者；急慢性感染、血液系统疾病、肝肾功能衰竭者。符合中国肺动脉高压诊断和治疗指南20188中 PAH 诊断标准：静息、平躺状态下经右心导管测量平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure,mPAP）25mmHg（1mmHg=0.133kPa）。根据是否发生 PAH 将患者分为 PAH 组（n=39）和非 PAH 组（n=170），根 据 mPAP 将 PAH 组 分 为轻中度组（25mmHg 34 mmHg，n=23）和重度组（35mmHg，n=16）9，另选择同期于我院门诊体检的 53 例志愿者为对照组，排除肺部感染、COPD，PAH 等疾病。PAH 组男性 20 例，女性 19例，年龄 4072（59.126.23）岁，高血压 15 例，高脂血症 12 例；非 PAH 组男性 102 例，女性 68 例，年龄 4275（58.435.13）岁，高血压 43 例，高血脂症 38 例；对照组男性 30 例，女性 23 例，年龄 4073（58.935.28）岁，高血压 9 例，高血脂症 13 例；三组年龄、性别、高血压、高脂血症比较，差异均无统计学意义（均 P 0.05）。本研究获得辽阳市中心医院伦理委员会批准。1.2仪器与试剂TDZ4-WS 低速自动平衡离心机（长沙湘智离心机仪器有限公司），Varioskan LUX 多功能酶标仪（美国赛默飞公司），16000 全自动生化分析仪（美国雅培公司），STA Compact Max全自动血凝仪（法国 STAGO 公司），XS-500i 全自动血液分析仪（日本希森美康公司），CCL28 和SDF-1 试剂盒（美国赛默飞公司）。1.3方法1.3.1血清 CCL28，SDF-1 检测：采集 COPD 患者入组及对照组体检当日空腹静脉血 3ml，置于干燥试管，室温下静置 30 60min，待凝固后 3 000r/min离心15min，半径10cm，取血清-70保存待检。采用酶联免疫吸附试验检测CCL28和SDF-1水平，操作严格按照操作说明进行。1.3.2临床资料收集：收集受试者年龄、性别、吸烟史、基础疾病（高血压、糖尿病、高脂血症）、右心导管检查结果（mPAP，肺动脉楔压、肺血管阻力）、动脉血气（动脉氧分压、动脉二氧化碳分压）以及实验室检查结果，包括血细胞检测（血红蛋白、白细胞计数），生化检验（血钠、血钾、胆红素、血肌酐、尿酸），B 型利钠肽（B type natriuretic peptide，BNP）和 D-二聚体。1.4统计学分析采用 SPSS 25.0 统计学软件分析数据，正态分布计量资料以均数 标准差（xs）表示，采用单因素方差分析（多个均数之间两两142现代检验医学杂志第 38 卷第 1 期2023 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.38,No.1,Jan.2023比较采用 Student-Newman-Keuls 检验）或成组设计资料的 t 检验等独立样本 t 检验。计数资料以率(%)表示，采用 2检验。多因素 Logistic 回归分析COPD 并发 PAH 的危险因素。受试者工作特征曲线（receiver operator characteristics curve，ROC）分析 CCL28，SDF-1 诊断 COPD 并发 PAH 的价值。曲线下面积（area under curve，AUC）采用 Z 检验；P 0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1PAH 组、非 PAH 组和对照组血清 CCL28，SDF-1 水平比较见表 1。PAH 组血清 CCL28 和SDF-1 水平高于非 PAH 组和对照组（t=24.186，26.619；20.559，34.140，均 P 0.05），非 PAH 组血清 CCL28 和 SDF-1 水平高于对照组，差异均有统计学意义（t=16.910，19.535，P 0.05）。表 1 PAH 组、非 PAH 组和对照组血清 CCL28，SDF-1 水平比较（xs）项目PAH 组（n=39）非 PAH 组（n=170）对照组（n=53）FPCCL28（pg/ml）3.260.731.350.350.510.16539.7720.000SDF-1（mg/L）135.2623.1668.1217.1421.026.59525.4590.0002.2PAH 轻中度组与重度组血清 CCL28，SDF-1水平比较重度组血清 CCL28 和 SDF-1 水平分别为 3.880.10pg/ml，140.8810.05mg/L，高于轻中度组的 2.830.26pg/ml，131.356.43mg/L，差异有统计学意义（t=15.333，3.616，P 0.05）。2.3COPD 并发 PAH 单因素分析见表 2。PAH组和非 PAH 组年龄、性别、高血压、高脂血症、血红蛋白、白细胞计数、血钠、血钾、胆红素、血肌酐比较，差异均无统计学意义（均 P 0.05）。PAH 组吸烟史、糖尿病、COPD 病程、COPD 急性发作次数、mPAP，肺动脉楔压、肺血管阻力、动脉二氧化碳分压、尿酸、BNP，CCL28，SDF-1 水平均高于非 PAH 组，动脉氧分压低于非 PAH 组，差异均有统计学意义（均 P 0.05）。表 2 COPD 并发 PAH 单因素分析 n（%），（xs）类别PAH 组（n=39）非 PAH 组（n=170）t/2P年龄（岁）59.126.2358.435.130.7270.468男性20（51.28）102（60.00）0.9920.319吸烟史20（51.28）45（26.47）9.1140.003高血压15（38.46）43（25.29）2.7430.098糖尿病19（48.72）59（34.71）4.3230.038高脂血症12（30.77）38（22.35）1.2350.267COPD 病程（年）6.231.355.020.827.2500.000COPD 急性发作次数（次/年）3.260.532.010.3916.7940.000mPAP（mmHg）35.267.1516.323.1625.4730.000肺动脉楔压（mmHg）16.352.9210.352.1614.5770.000肺血管阻力0.800.100.700.068.1510.000动脉氧分压（mmHg）63.156.3280.158.1912.1510.000动脉二氧化碳分压（mmHg）49.355.1235.164.0718.6640.000血红蛋白（g/L）102.353.26103.053.411.4650.245白细胞计数（109/L）10.242.039.752.151.2970.196血钠（mmol/L）139.253.05140.323.161.9190.056血钾（mmol/L）4.020.353.980.320.6920.490胆红素（mol/L）20.154.5918.936.131.1690.244血肌酐（mol/L）83.327.1882.356.350.8390.402尿酸（mol/L）225.1316.35201.3514.928.8160.000BNP（pg/ml）162.3529.4283.2610.2428.6270.000143现代检验医学杂志第 38 卷第 1 期2023 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.38,No.1,Jan.20232.4COPD 并发 PAH 的多因素分析见表 3。以吸烟史（是=1，否=0）、糖尿病（是=1，否=0）、COPD 病程、COPD 急性发作次数、mPAP，肺动脉楔压、肺血管阻力、动脉二氧化碳分压、动脉氧分压、尿酸、BNP，CCL28，SDF-1 为自变量（均原值代入），COPD 并发 PAH 为因变量（是=1，否=0），采用 ENTER 法，显示高 COPD 急性发作次数、高 mPAP，高血清 CCL28 和 SDF-1 水平是COPD 并发 PAH 的危险因素（均 P 0.05）。表 3 COPD 并发 PAH 的多因素分析变量SEWaldOR(95%CI)P吸烟史0.3510.2951.4161.420（0.797 2.532）0.427糖尿病0.2030.1981.0511.225（0.831 1.806）0.623COPD 病程0.0680.0541.5861.070（0.963 1.190）0.309肺动脉楔压0.1850.1681.2131.203（0.866 1.672）0.521肺血管阻力0.2030.1951.0841.225（0.836 1.795）0.682动脉二氧化碳分压0.0420.0351.4401.043（0.974 1.117）0.398动脉氧分压0.0270.0221.5061.027（0.984 1.073）0.315尿酸0.1020.0831.5101.107（0.941 1.303）0.312BNP0.1160.1041.2441.123（0.916 1.377）0.493COPD 急性发作次数0.4160.10814.8371.516（1.227 1.873）0.000mPAP0.8590.20118.2642.361（1.592 3.501）0.000CCL280.5130.1639.9051.670（1.214 2.299）0.000SDF-10.6130.2416.4701.846（1.151 2.961）0.0032.5血清 CCL28 和 SDF-1 对 COPD 并发 PAH 的诊断价值见表 4 和图 1。ROC 曲线显示，血清CCL28 联合 SDF-1 诊断 COPD 并发 PAH 的 AUC大于 CCL28，SDF-1 单独诊断（Z=6.116，5.562，P=0.000，0.000）。表 4 血清 CCL28 和 SDF-1 对 COPD 并发 PAH 的诊断价值项目AUC(95%CI)截断值P敏感度（%）特异度（%）约登指数CCL280.697（0.630 0.758）2.50 pg/ml0.00069.2371.180.404SDF-10.681（0.614 0.744）102.31 mg/L0.00066.6772.940.396联合0.937（0.895 0.966）-0.00089.7491.760.815图 1CCL28，SDF-1 诊断 COPD 并发 PAH 的 ROC 曲线3讨论COPD 因长期暴露于有毒颗粒或气体导致气道/肺泡损伤所致，临床症状以慢性咳嗽、咳痰和活动后气促为主10。PAH 是 COPD 常见且较严重的并发症，研究表明高达 90%的 COPD 患者可能mPAP 高于 20 mmHg，其中大多数患者 mPAP 在20 35 mmHg 之间，1%5%的 COPD 患者静息时 mPAP 大于 35 40 mmHg2。现有研究显示吸烟、居住环境、动脉二氧化碳分压异常升高、COPD 急性发作次数增加、炎性因子水平增高是COPD 并发 PAH 的常见危险因素11-12，PAH 的发生尤其是严重 PAH（mPAP 35 mmHg）明显增加COPD 患者急性发作次数、再住院和死亡风险9。寻找可诊断 COPD 并发 PAH 的生物标志物意义重大。肺动脉血管重塑是COPD并发PAH的主要原因，肺动脉血管重塑影响小动脉和毛细血管前动脉，其最突出特征是动脉内膜层增生，内膜增生由平滑肌细胞的增殖产生以及弹性和胶原纤维的沉积形成。COPD 持续气流受限，通气功能下降，引起肺组织缺氧，进一步引起肺血管结构异常和重构，表现为144现代检验医学杂志第 38 卷第 1 期2023 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.38,No.1,Jan.2023内膜损伤、平滑肌细胞增殖、内膜中层肥厚、外膜弹性和胶原纤维沉积/纤维化，继而引起管腔狭窄闭塞，肺血管阻力不断升高，最终导致肺动脉压力增高13。已知炎性细胞因子参与 PAH 肺血管重塑过程，趋化因子是小型、高度保守的蛋白质家族，具有趋化性作用，参与白细胞脱粒、造血和血管生成过程，可驱使炎症细胞向病变部位迁移浸润，介导肺动脉血管周围炎症反应，刺激单核细胞、巨噬细胞迁移，平滑肌细胞增殖，促使肺血管重塑的发生和进展4。因此，PAH 相关炎症标志物可能有助于 COPD 并发 PAH 的诊断。CCL28 是通过趋化因子受体 10(chemokine re-ceptor 10，CCR10)和趋化因子受体 3(chemokine re-ceptor 3，CCR3)信号传导的黏膜趋化因子，CCR10 是 T 细胞吸引趋化因子，CCL28 与 CCR10 相互作用将免疫球蛋白 A 抗体分泌细胞和 T 淋巴细胞募集并定位到黏膜和上皮组织，调节黏膜免疫反应，CCR3 是嗜酸性粒细胞趋化因子，在免疫应激条件下 CCR3 与 CCL28 频繁相互作用，诱导免疫反应，导致浆细胞活化，免疫球蛋白 E 分泌增加，在调节体液免疫反应中发挥重要作用14-15。CCL28 在肠道、肺、乳腺和唾液腺等几乎所有的黏膜组织中表达，可通过驱动表达 CCR10 的 T 和 B 淋巴细胞的黏膜归巢以及表达 CCR3 的嗜酸性粒细胞迁移到上皮损伤部位，诱导炎症反应，感染以及恶性肿瘤等多种疾病发生16。现有研究显示 CCL28 在缺氧状态下表达增高，并通过募集 CD4+CD25+调节性 T细胞增强肺癌血管生成17，CCL28 与 CCR3 相互作用趋化嗜酸性粒细胞至肺支气管周围区域，促使过氧化物酶释放，诱导气道炎症反应和气道高反应 性18。本 研 究 结 果 发 现 PAH，非 PAH 组 血 清CCL28 水平均明显升高，CCL28 水平升高是 PAH发病的危险因素之一，说明 CCL28 可能参与 COPD以及 PAH 发生过程。CCL28 与 COPD 以及 COPD并发 PAH 是否存在关系尚不清楚，推测可能为：COPD 持续气流受限导致肺组织缺氧，缺氧诱导下肺黏膜 CCL28 表达增加，CCL28 通过结合配体CCR10 和 CCR3，驱使大量 T 淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞迁移浸润至肺组织并释放炎症细胞因子，诱导和扩大肺炎症反应，促使肺血管结构和功能变化，引起重塑，继而导致肺动脉压力增高，发生 PAH15,18。SDF-1 是一种趋化因子，在肝、肺、骨髓、淋巴结、间质细胞和内皮细胞等各种组织中广泛表达，通过与其受体 CXCR4 相互作用介导细胞趋化性、增殖凋亡、存活分化以及炎症细胞的募集和迁移，参与胚胎发育、骨髓细胞动员、造血干细胞分化、血管内皮修复、先天性和适应性免疫、肿瘤生长和转移19。SDF-1/CXCR4 与 COPD 发病也存在密切关系，现有研究显示 COPD 患者外周血SDF-1 和 CXCR4 表达均增加，可募集 CD8+T 细胞至感染部位，诱导免疫反应和炎症反应20，SDF-1/CXCR4 还可驱使成纤维细胞和巨噬细胞迁移导致 COPD 急性加重21。肺动脉高压大鼠肺动脉中 CXCR4 和 SDF-1 表达增加，抑制 CXCR4/SDF-1 轴可降低肺动脉高压，延迟肺小动脉闭塞和肺血管重塑22。本研究结果显示 PAH 组患者血清 SDF-1水平明显升高，高于非 PAH 组和对照组，回归分析SDF-1水平升高是COPD并发PAH的危险因素，表明 SDF-1 与 COPD 及其进展为 PAH 有关。分析SDF-1 参与 COPD 并发 PAH 的机制为：首先，缺氧刺激下，SDF-1/CXCR4 可动员募集祖细胞到肺血管，通过磷酸肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B 信号通路促使肺动脉平滑肌细胞增殖、肺血管重塑和肺动脉高压23。其次，SDF-1 在肺血管内皮细胞表达通过增加内皮增殖特异性转录因子叉头盒 M1 的表达，诱导肺血管内皮细胞增殖和肺血管重构24。ROC 分析结果显示 CCL28 和 SDF-1 在诊断COPD 并发 PAH 方面具有一定价值，联合两项指标后诊断效能明显提高，提示 CCL28，SDF-1 水平均增高对 PAH 具有较高的警示价值，可为临床诊断和治疗指导提供更可靠信息。此外，回归分析结果显示 COPD 急性发作次数与 PAH 发病也存在密切关系，提示临床对 COPD 频繁急性发作患者应加强干预，以延缓或阻止 PAH 进程。mPAP 是诊断 PAH的指标之一，其正常值 14.03.3 mmHg，PAH 定义为 mPAP 25mmHg，临床可根据 mPAP，并结合CCL28和SDF-1判断COPD并发PAH患者病情。综上所述，COPD 并发 PAH 患者血清 CCL28，SDF-1水平均升高，是COPD并发PAH的危险因素，二者联合检测可提高COPD并发 PAH的诊断效能。由于本研究属于单中心小样本研究，结论还有待增加样本量证实。参考文献：1 FANG Liwen,GAO Pei,BAO Heling,et al.Chronic obstructive pulmonary disease in China:A nationwide prevalence studyJ.The Lancet Respiratory Medicine,2018,6(6):421-430.2 M A R O N B,A B M A N S H,E L L I O T T C G,et al.Pulmonary arterial hypertension:diagnosis,treatment,and novel advancesJ.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,2021,203(12):1472-1487.3 陈德才，赵乐.血清肌肉生长抑制素和肌肉环指蛋白-1 对慢性阻塞性肺疾病急性加重期并发肺动脉高压的预测价值 J.中华实用诊断与治疗杂志，2021,145现代检验医学杂志第 38 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