中药药理毒理要求与问题09.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,中药、天然药物,药理毒理技术要求与问题,9/09,一、概述,二、技术要求与问题,三、小结,主要内容,药理,毒理,一、概述,为药学研究提供生物学支持,为临床研究提供参考依据,决定进入临床研究的重要条件之一,约70%毒性可预测 30%毒性不可预,（科学+多种动物）种属差异,主/客观原因,参考性,局限性,临床风险依存,科学,的,动物,试验,二、技术要求与问题,重点：1、5、6、7、8、9,药理,毒理,2007,1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。,2.新发现的药材及其制剂。,3.新的中药材代用品。,4.药材新的药用部位及其制剂。,5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。,6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。,7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。,8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。,9.仿制药。,注册分类1,未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。,指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其,单一成份的含量应当占总提取物的90%以上,。,药理:,药效、药代,毒理:,急毒、一般药理、长毒、三致,注册分类1,当有效成份或其代谢产物,与已知致癌物质有关或相似,，或预期,连续用药6个月以上，或治疗慢性反复发作性疾病,而需经常间歇使用时，必须提供致癌性试验资料。,如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，则,应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较,，以证明其优势和特点。,主要失败的原因,重视创新药的研发风险,有效性评价,适应证针对性差：治疗/辅助/预防,动物模型选择针对性不强,选择阳性对照药未说明依据,方法学文献依据不足或描述不清,注射用XXX,（1）,适应症较宽(发病机制?),-休克:未明确类型,(感染?创伤?.),-脑缺血,(,缺血性脑病,):,未明确哪类型/期,-心肌缺血,(,缺血性心肌病,),药效学不支持,-休克模型:指标单一,未重点对主要脏器，如心、,脑、肾的重要指标,-危急重症:起效不迅速、作用不强,治疗/辅助治疗?,未进行作用机制研究,失,败,的,主,要,原,因,有效性,注射用XXX,（1）,目的：辅助放/化疗，提高抗癌疗效,药效：,-体内抑瘤试验:23次,有效性:边缘疗效,量效关系:不明显-原因？,生命延长率:计算公式有误,-放疗增效:未见明显的增效,-化疗增效:未见明显的增效,结果：无明显的增效作用,失,败,的,主,要,原,因,有效性,主要失败的原因,重视创新药的研究风险,安全性评价,安全窗窄，难以保证临床安全,缺乏专业的利弊评价,XXX 注射液,（1）,-心血管疾病,一般药理：,影响协调功能、CNS毒性,急毒：,抽搐、呼吸急促、大小便失禁,死亡在给药后5min内,长毒：,安全窗窄，毒性与药效剂量接近,大鼠：2倍,犬：1.5倍,生殖毒：,生长缓慢，生殖器系数显著增高；,孕鼠吸收胎明显增加,失,败,的,主,要,原,因,安全性,XXX注射液,-抗肿瘤,药效与中毒剂量接近,毒性强度大,-死亡发生快,-CNS毒性,-严重的肺水肿/出血,-严重的局部刺激性,毒性作用机制不清,无解救措施,失,败,的,主,要,原,因,安全性,促凝血药,长毒：,中/高剂量：,抽搐、呕吐,流涎、软瘫,安全范围（2倍）,评价：,安全保证？,-利弊权衡,临床同类药,失,败,的,主,要,原,因,安全性,注册分类2,新发现的药材及其制剂。,指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。,药理毒理同分类1（除外药代）,注册分类3,新的中药材代用品,指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。,药理毒理要求同,注册分类2,与被替代药材对比研究：,药效,遗传毒性：无法定标准的须提供,单一组分：要求药代,新的中药材代用品获得批准后，申请使用该代用品的制剂应当按,补充申请,办理，但应严格限定在被批准的可替代的功能范围内。,注册分类4,药材新的药用部位及其制剂。,指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。,药理:,药效,毒理:,急毒、一般药理、长毒,遗传毒性,注册分类5,未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。,指国家药品标准中未收载的从,单一,植物、动物、矿物等物质中提取的,一类或数类成份,组成的有效部位及其制剂，其,有效部位含量应占提取物的,50,以上。,注册分类5药理毒理试验要求,存在的主要问题,法规理解,药效试验,针对适应证的研究基础差,选择动物模型针对性不强,毒理试验,安全性试验项目不全,提交试验的周期不足,XXX,胶囊,（5）,单一药材：有效部位,问题：,申报/文献资料：该药材不经提取，其有效部位含量,50%,新的有效部位？,XXX止咳合剂,（5）,临床：止咳,有效部位：皂苷、黄酮、多糖,资料：多糖为抗真菌作用,不支持申报的适应证,分析：多糖可能是苷类结构中的糖基，,因此,有效部位含量低于50%,，,不符合注册分类 5,XXXX 软胶囊,（5）,有效部位：,不明确,临床：,立题依据不足，缺乏有效基础,药效,：基础研究较薄弱,毒性试验：,急毒,：补充另一动物,/,另一途径,一般药理：,部分重做,长毒：,重做大鼠，补充犬,XXX胶囊（5）,临床：高血压,药效：,项目较少，分组,/,动物数不足,一般药理,：未提供机能协调试验。小鼠剂量偏小；大鼠、犬动物数、,分组,/,动物数不足,急毒：,有动物死亡,-LD50,测定？,大鼠长毒：,未提供脏器系数、病理检查照片,犬长毒：,2,个剂量组，未提供病理检查和照片，检测指标偏少。,申报资料尚不支持临床前的安全性和有效性,XXXX 胶囊,（,5,）,临床治疗：绝经后骨质疏松,资料：,-预防性给药,-模型与临床适应证相关性差,问题：,治疗有效性？,评价：试验周期较长-重新申报,XXX注射液,（5）,未与非注射给药途径比较药效学（剂量选择、观察时间）,与含同类成分的注射液比较未见明显优势,新的中药注射剂,-未进行主要成分药代探索研究,-遗传毒、生殖毒性,XXXX,滴丸,（5）,临床：脑栓塞,毒性：仅进行了3个月试验,未找到,毒性剂量和,毒性,靶器官,临床需,长期反复,用药,临床期间,补充,比格犬试验,XXXX软胶囊,（5）,大鼠和犬长毒,剂量过低,（15,天,临床可能反复使用,补充,更长周期长毒,XXX,胶囊,（6）,研究目的-治疗或辅助治疗艾滋病？,药效的确定？,CD4值,CD4/CD8比值,体外是否具有抗HIV-1作用？,临床背景：未达有效评价指标,-病毒学,-免疫学,XXX胶囊（6.3）,功能主治：平喘、止咳、祛痰。用于喘急气短、咳嗽、痰阻、支气管哮喘、急慢性支气管炎见上述症状者。,按文号管理原料药+某药材,资料称:治疗呼吸系统疾病的喘、咳、痰三方面优势互补，有协同作用，但未提供拆方试验-合理性？,经查原料为化药管理，属中药、化药复方制剂，应当提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补作用）的比较试验及中药、天然药物对化学药品生物利用度影响。,仅进行了平喘、化痰、止咳试验，无支气管炎模型试验,问题：处方来源不明且无方解,处方配伍配比无试验依据,XXX胶囊,(6.2),临床：高脂血症,中医理论阐述不清，虽为临床经验方，但既往的临床试验中的适应证、用法用量、药材比例与制剂有较大的差距，临床中医理论的支持力度不足。,长毒：肝、肾病理改变的原始记录与申报资料不一致，申报资料的病理改变动物数/病变程度少于/轻于原始记录,病理：未结合动物的肝、肾异常病理对每只动物的相关指标和脏器系数进行个体综合分析。,6,XXX喷雾剂,6,主治风热外袭或湿热内蕴所致的鼻痒、喷嚏、大量流涕、鼻塞等症，及变态反应性鼻炎和急慢性鼻炎见上述症候者。,长毒,-,3,个剂量给药浓度较拟临床给药浓度低,-给药次数少于临床给药次数,-与药效剂量比，高剂量组仅与药效浓度相当,局部毒性,-药效有效浓度已观察到对鼻纤毛的损伤,-全身的毒性反应也有表现,开发前景？,XXX胶囊,6,（1）,功能主治：辛凉透表、清热解毒、宣肺止咳。用于风温初起，肺热咳喘之症。对以发热、咳嗽为主要症状的上呼吸道感染，具有退热、镇咳、抗炎作用,药效,-主要试验均仅做了一种模型,-未进行抗病毒试验,-某些试验采用预防给药,-体内试验均未设辅料对照组,忽视结果的利弊评价,规 避,XXX片 -不育症,生殖毒性,一般生殖毒,+,致畸敏感期,+,围产期,+,拟定的适应证？,改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂,指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。,中药分类7,药理毒理方面的要求与新的中药、天然药物注射剂相同。,第二部分改变给药途径的中药、天然药物注射剂,药理毒理方面的要求与新的中药、天然药物注射剂相同。,中药分类7,可能的获益？,-药物理化性质,-生物利用度,-安全性,中药分类7,立题依据,与原给药途径的,比较研究,与同类注射剂的,比较,-主要药效学,-毒理试验,-药代试验（注射剂/纯度高）,中药分类7,研究侧重,优势？,7 类药理毒理试验要求,存在的主要问题,法规理解,药效试验,针对适应证的研究基础差,选择动物模型针对性不强,毒理试验,安全性试验项目不全,提交试验的周期不足,关于印发中药、天然药物注射剂,基本技术要求的通知,（国食药监注2007743号）,改变给药途径,要求与新的中药、天然药物注射剂相同。,非临床药代动力学研究,有效成份:全面研究其药代动力学参数,多成份:探索药代动力学特征,必要时研究主要成份之间的相互影响。,非临床有效性研究,全面考察药理作用及其量效关系。应增加口服或其他非注射途径进行对照,非临床安全性研究：,必须在GLP实验室进行。,辅料,超过常规用量-非临床安全性,未经SFDA按注射途径批准生产或进口辅料，应提供依据，必要时提供非临床安全性,新的中药、天然药物注射剂,，应进行一般药理、急毒、长毒、制剂安全性试验。如处方组成中,含有首次用于注射给药途径的原料，还应提供遗传毒性、生殖毒性等，必要时提供致癌试验。,急毒、长毒,均用啮齿/非啮齿类,两种动物,XXX注射液,（7）,单味药由片剂改注射液,立题依据不充分,-未提供与口服途径对比的药效学研究,-未提供与口服途径对比的药代研究,难以说明静注的合理性和必要性,药效学和毒理学试验中均未设置口服给药途径的对照组，也无法客观反映以静脉注射在药效和安全性方面的优势或特点。,安全性项目不完整：未进行,PK,探索,三致试验,注射液改口服,（7）,药物性质：,水不溶,口服吸收：,生物利用度低,试验：,未提供相关的动物试验,未提供与注射液比较生物利用度,结论：无法对本品进行评价,XXX注射液,（7）,口服院内制剂开发为注射剂，与已上市的化学药品物质基础相似，但纯度低,-立题依据？,体内抑瘤：250、125mg/kg作用与上市同类产品10mg/kg作用相当,有效性方面，本品拟用于治疗癌症，肾病水肿，小便不利，但仅针对肿瘤进行了试验，不支持用于肾病水肿、小便不利。,如抗肿瘤，应进行裸鼠人癌异种移植模型抑瘤试验研究,毒理未进行对比试验,一般药理：未采用Bealge犬，出现较明显毒性,急毒：未进行犬试验,长毒：明显的肝、肾毒性，未进行骨髓像检查,多成份（注册分类26）制成的注射剂需要进行药代探索性研究,XXX葡萄糖注射液,（7）,国家局已发布了严重不良反应报道：急性肾功能损害，多为联合用药。还有皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等。,据文献报道，其中主要成分可使大鼠精子数减少，精子运动降低。,二次开发的充分研究数据的支持？,XXX片,（7）,肌注-口服：治疗慢性肝炎,药效学：预防给药,无慢性肝损伤模型的治疗试验,长毒剂量低、周期短,需补充或重新试验内容较多,难以在规定时间内完成,药效试验,（7）,-体内抗肿瘤作用未进行裸鼠人癌异种移植模型抑瘤试验,-拟定适应证包括：肾病水肿，小便不利，但未进行相关试验,-增效试验仅采用一个剂量、一种瘤株的一次试验。剂量组、瘤株、试验次数均偏少,-未进行口服给药与注射给药的对比研究，剂型合理性？,XXX注射液,（7）,几十年注射剂生产史，安全有效,肌注-静注或滴注,风湿性关节炎,慢性病的,长期给药,静脉给药的,依从性,XXX 注射剂,（7）,功能主治：,脑中风,药效：银杏叶加入两味药，但其作用与单用银杏叶制剂比较无明显优势。,丙二醇量大,-安全担忧,药理毒理缺乏拆方研究,组方合理性？-处方组成,各组分比例,XXX 注射剂,（7）,独一味注射液,功能主治：活血止痛，化瘀止血。用于多种外科手术后的刀口疼痛、出血，外伤骨折，筋骨扭伤，风湿痹痛以及崩漏、痛经、牙龈肿痛、出血等。,拟定的临床适应症过于宽泛未提供详细的药理毒理比较及药代探索性研究,口服改为注射液,目的：止血、止痛属急症,外伤骨折，筋骨扭伤，风湿痹痛及崩漏、痛经、牙龈肿痛等？,药效和毒理试验未设原剂型口服对照组比较,药代探索研究,溶血试验：未采用制剂进行，而且未设置拟临床浓度,XXX 注射剂,（7）,用于气虚证肝癌、肺癌的辅助治疗。,药效：,无直接抑瘤作用,与化疗（环磷酰胺）或与放疗（X射线）合用,同剂量组水平下本品与原剂型作用相当,被动皮肤过敏试验试验方法：抗血清制备时均采用卵蛋白加百日咳，而未采用相应受试药物制备。局部刺激：未进行肌肉刺激性试验,制剂安全性试验均用生理盐水配制,临床：用5%葡萄糖配制,益肾蠲痹丸（水泛丸）去毒性药材加改工艺,目的：提高安全性,工艺：原全粉入药的有毒药材采用了超微粉碎,长毒：,未设计原药对照,动物体重、AST和CK、及脏器系数改变-毒性改变？,未设原品种对照，但病理报告及照片却出现了原品种的结果？,注射用醒脑静冻干粉,（7）,药效：未明确所用剂量是生药量、制剂量、还是未加辅料的提取物量 静脉途径与临床肌内途径不一致,安全性方面,一般药理学、急毒、长毒和制剂安全性试验均为静脉,未与口服给药途径进行比较，未提供药代动力学探索性研究资料，未根据临床给药途径进行安全性研究，未提供遗传毒、生殖毒性研究资料,改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂,指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。,药理:,药效,毒理:,急毒,长毒,中药分类8,注册分类8,对于“注册分类8”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明新制剂的,优势和特点,。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，,其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。,关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知,国食药监注2007743号,改剂型的中药、天然药物注射剂,改剂型后与原剂型相比，若药用物质基础没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂；若药用物质基础有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。,成份占总固体,90%,过敏性,溶血性,刺激性,一般药理,急性毒性,长期毒性,过敏性,溶血性,刺激性,成份占总固体,90%,中药、天然药物注射剂基本技术要求,申请仿制的中药、天然药物注射剂，如结构明确的成份占,总固体90%以上,的,有效成分,8类药理毒理试验要求,存在的主要问题,法规理解,药效试验,针对适应证的研究基础差,选择动物模型针对性不强,毒理试验,安全性试验项目不全,提交试验的周期不足,药品注册管理办法,附件1,中药、天然药物制剂应当提供处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对该品种创新性、可行性、,剂型的合理性和临床使用的必要性,等的分析，包括和已有国家标准的同类品种的比较,对于“注册分类8”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明,新制剂的优势和特点,中药注册管理补充规定 国食药监注20083号,1/08,第十条对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应提供充分依据说明其,科学合理性,。应当,采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。,（一）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等,有所改变，药用物质基础变化不大，剂型改变对药物的吸收利用影响较小，,可根据需要提供药理毒理研究资料,中药注册管理补充规定,（二）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等,有较大改变，药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，,应提供相关的药理毒理研究,中药注册管理补充规定,（三）缓释、控释制剂应根据普通制剂的人体药代动力学参数及临床实际需要作为其立题依据，临床前研究应当包括缓释、控释制剂,与其普通制剂在药学、生物学的对比研究试验资料,考虑中药的特殊情况：,纯度高、有明确指标成分-PK,成分复杂的：药效比较,毒性比较,中药注册管理补充规定,第十四条需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变生产工艺以及改变给药途径的注册申请，,应以原剂型、原生产工艺或原给药途径为对照进行药效学试验（对照可仅设一个高剂量组）,。,关于印发中药、天然药物注射剂,基本技术要求的通知,（国食药监注2007743号）,改剂型的中药、天然药物注射剂,改剂型,与原剂型比，若药用物质基础没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂；,若药用物质基础有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。,关于印发中药工艺相关问题的处理原则,等5个药品审评技术标准的通知 国食药监注2008287号,为做好,过渡期品种集中审评工作,，按照过渡期品种集中审评工作方案和公开、公平、公正的原则，依据药品注册管理办法和有关技术指导原则，国家局组织制定了中药工艺相关问题的处理原则、含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则、中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求、中药外用制剂相关问题的处理原则和中药质量控制研究相关问题的处理原则。现予印发，自印发之日起执行。,二八年六月十二日一,附件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求,一、改剂型品种剂型选择的一般原则,改剂型后，,与原剂型相比,，,应不会增加用药,安全性,方面的风险；不会降低药品的,有效性,；不会对临床用药的,顺应性,产生不良影响。,二、改剂型品种剂型选择合理性的技术要求,（一）含有,生药粉,的制剂（除含极少量矿物药、贵细药粉末外），,如不经提取，一般不宜制成分散片、泡腾片、软胶囊、滴丸等剂型,。此外，,药材全部粉碎入药的制剂（如丸剂）不宜改为中药颗粒剂,。,附件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求,（,二）,水溶性,成分为主的制剂，一般,不宜改,为采用油溶性基质制成的,软胶囊,。,（三）由,口服制剂改为含片,的，可认为药物的吸收部位发生改变，应按照“,改变给药途径,”的要求进行相应的研究。,（四）略,（五）应重视改剂型后的,服用剂量,、临床用药的,顺应性,等问题，合理选择,辅料,种类及用量。,如片剂、胶囊剂、软胶囊剂等，一般一次服用不宜超过6片（粒），且服用剂量不超过3.0g。,三、关于几个特殊剂型的技术要求,（一）口服凝胶剂,口服凝胶剂作为口服途径给药的新剂型,，应提供充分的研究资料说明由其他剂型改为口服凝胶剂的合理性。由于口服凝胶剂采用高分子材料为基质，与原剂型相比，药物成分从基质中的,释放行为可能发生明显改变，故应提供,充分的研究,资料，以,说明改剂型品种与原剂型在,安全性及有效性,方面的一致。,（二）泡腾制剂由其他剂型改为泡腾制剂的，应重点,考察辅料对药物成分的影响,。应根据药物所含成分的性质，考虑,选择泡腾制剂的合理性,。如含有酸碱性条件下不稳定的成分，不宜制成泡腾制剂。,三、关于几个特殊剂型的技术要求,口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。该类制剂的名称以“口腔崩解片”为宜。,1用量：每次服用量以1片为宜，一般 2片,2性状：口腔崩解片应“在口腔内迅速崩解、口感良好、无砂砾感，容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性”。3崩解时限：,4口腔刺激性：由于口腔崩解片在口腔内有一定的停留时间，应进行粘膜刺激性试验。,5用法：放入口中，,不需用水,（或仅用少量水），不需咀嚼，在口腔迅速崩解溶化，并随唾液吞咽入胃。,附件4：,中药外用制剂相关问题的处理原则,中药外用制剂主要是指通过皮肤、粘膜、腔道等途径给药的中药制剂。与口服给药的中药制剂相比，中药外用制剂有其自身的特点。如,制剂工艺较为特殊、辅料变化对药物的吸收利用影响较大、药物多发挥局部作用、对用药剂量的精确性要求相对较低、用药的安全性相对较大等。,在相关药品的研究与评价中，需充分考虑到中药外用制剂的特点。,二、中药外用制剂安全性、有效性的一般原则,（一）处方中含有国务院医疗用毒性药品管理办法中颁布的,28种,毒性药材,和法定标准记载为,大（剧）毒药材,的制剂，在仿制和减免临床试验的,改剂型时，应提供充分的研究资料，说明,仿制药与已上市药品，,改剂型品种与原剂型在,安全性,方面的一致性,。,附件4：,中药外用制剂相关问题的处理原则,（,二）处方中含有现代研究发现有,严重毒性的药材,，如含有马兜铃酸成分药材的制剂，在,仿制和,减免临床研究的改剂型时,，应提供充分的研究资料，说明,仿制药与已上市药品，,改剂型品种与原剂型在,安全性,方面的一致性。,（三）处方中,含有化学药物（维生素等除外）或单一中药有效成分的中药外用制剂,，在,仿制和,减免临床研究的改剂型时，,应注重辅料改变对药物吸收利用的影响，应提供充分的研究资料,，,说明,仿制药与已上市药品，,改剂型品种与原剂型在,安全性和有效性,方面的一致性,。,附件4：,中药外用制剂相关问题的处理原则,（五）,改剂型,的中药外用制剂，若所用,辅料发生改变，一般应进行用药局部的刺激试验、过敏试验,及药学方面等的研究，并且研究方法、研究结果应符合要求，以保证临床用药的安全性。在非临床研究符合要求的基础上，还需要进行临床试验。,XXX注射液（复方）,8,大输液改小针,目的：增效或减毒作用,药效,与原注射剂型比较无明显优势,与口服途径比较？,毒理：,-结构明确的成份药典,（芳香、驱风）0.02/日低限,具药效作用，应视为处方药味,药味与原剂型不一致,XXXX胶囊,（8）,银屑病,雄黄用量：0.18g0.54g/日,药典用量0.050.1g/日,主要成分As2S2,可溶性,砷毒性,明确，具,蓄积,性,成型工艺对可溶性砷的影响？,砷的吸收、利用？,毒性变化？,不能评价改剂型的安全性,XXX泡腾颗粒,（8）,颗粒-泡腾颗粒,泡腾颗粒属颗粒剂的一种规格,改剂型申报,X,中药保护品种,已有国家标准药品注册?,XXX颗粒,（8）,片-颗粒；儿科用药,含有朱砂,小儿发育,特点：,器官、机能,排泄、代谢能力,安全性,？,XXX 缓释胶囊,（8）,中西药复方片剂（2中药+3化药）,未提供片剂的人体药代-开发依据？,动物药代：仅提示复方中某一成分有一定的缓释效果-相互影响？,处方：与原剂型处方比例不同,动物口服生物利用度明显提高,未提供长期毒性试验,蟾酥氯化钠注射液,（8）,小针剂改为大容量注射剂,药效：与原剂型比较，抑瘤率相近，无优势和特点,增效试验选择瘤种针对性不强,未观察人移植瘤,非临床安全性研究,未设原剂型对照组,小鼠LD50测定组数过少（3），误差大,-,动 靶器官 无毒性反应剂量 有效剂量,物,（mg/kg）（mg/kg）,-,大鼠 心脏 0.5 0.038-0.15,犬 心脏 0.05 0.038-0.15,-,通脉软胶囊,（8）,功能主治：活血通脉。用于缺血性心脑血管疾病，动脉硬化，脑血栓，脑缺血，冠心病，心绞痛。,原剂型：口服液,采用大孔树脂等现代提取工艺，有较大改变,对阻断大脑中动脉所致大鼠脑缺血试验未观察对脑组织生化指标以及脑血流量的影响。,-补做治疗给药对脑缺血再灌注损伤的影响，注意指标的全面性及与原剂型进行对照,急毒：出现动物死亡,长毒：高剂量组动物体重明显降低，多个脏器系数出现改变，但未设立原剂型对照-是否与工艺改变有关？,注册分类9,仿制药,指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。,仿制药应与被仿制品种一致，必要时还应当提高质量标准。,药品注册管理办法,第七十四条,仿制药应当,与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用,。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。,第八十三条,已,确认存在安全性问题,的上市药品，国家食品药品监督管理局可以决定,暂停受理和审批其仿制药申请。,存在的主要问题,法规理解,药效试验,针对适应证的研究基础差,选择动物模型针对性不强,毒理试验,安全性试验项目不全,提交试验的周期不足,暂停受理和审批其仿制药申请,关于加强葛根素注射剂管理的通知（国食药监注2005647号）中规定暂停受理的葛根素注射剂仿制,关于暂停受理银杏达莫注射液等117个品种已有国家标准药品注册申请有关事宜的通知（国食药监注200552号）,暂停受理盐酸曲马多原料药及其制剂已有国家标准药品申请的通知（药监注函2002200号）,仿制药药理毒理试验,了解被仿制药的临床评价,-疗效,-不良反应,关注与被仿制药的一致性,-处方,-质量标准,建立,仿制药的择优意识,临床再评价结论,-疗效,-不良反应,药品的更新替代,-更有效,-更安全,-更方便,中国特殊历史遗留问题,-重视客观实际,仿制药品药理毒理研究依托,“仿制药”的复制程度,-部分仿制？,-完全仿制？,处方、制备工艺、质量控制的全过程,仿制药品药理毒理研究,通常不要求药理毒理研究,-总体概念上,特殊情况需考虑试验,-如特殊剂型、中药注射剂、生物制品,注射剂需要提供局部安全试验,成份占总固体,90%,过敏性,溶血性,刺激性,一般药理,急性毒性,长期毒性,过敏性,溶血性,刺激性,成份占总固体,药典0.05-0.1g/日,未提供毒理试验，安全性难以评价,临床考虑,治疗感冒,-,常见病,同类药多,必,要,性,小 结,管理方面,-了解注册管理当局的现行要求,-熟悉法规与技术要求,-阐述申报与现行规定中存在的差异,注意与其他学科的内在关系,-药材炮制、工艺等对毒性的影响,-处方中新辅料/赋形剂的安全考虑,-解释毒性与临床有效/安全、质量关联,-结合药理毒理、文献和相关产品特性,对矛盾的数据进行分析、讨论,立题与研发的,利弊权衡,风险,利益,贯穿立题与研发的全过程,调,研,立题,检验,设,计,汇,总,临,床,研,究,立题,设想,实,施,贯,通,评,价,非临床研究,OK,谢谢!,,