免疫答辩-机体抗肿瘤机制.ppt

*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,机体的免疫功能与肿瘤的发生有密切关系,一般认为，机体的免疫功能与肿瘤的发生有密切关系，当宿主免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发生率增高。,肿瘤抗原,肿瘤特异性抗原（,TSA,）,指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。,肿瘤相关抗原（,TAA,）,是并非肿瘤细胞所特有，肿瘤细胞和正常细胞组织上均可表达的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增高。,机体的抗肿瘤免疫学机制,当机体肿瘤发生后，机体可通过免疫效应机制发挥抗肿瘤作用。,机体抗肿瘤免疫包括先天性免疫（非肿瘤特异性免疫）和获得性免疫（肿瘤特异性免疫），二者共同参与机体免疫监视和抗肿瘤效应。,对于大多数免疫原性强的肿瘤，特异性免疫应答是主要的，而对于免疫原性弱肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更主要的意义。,CD8,+,T,细胞的抗肿瘤效应,CD8,+,T,细胞可分化为,CD8,+,CTL,细胞，其可高效、特异性地杀伤肿瘤细胞，而不损害正常组织。,激活,T,细胞需要双重信号刺激，,T,细胞抗原受体与肿瘤抗结合后，提供,T,细胞活化的第一信号，由,APC,上的某些分子如细胞间粘附分子（,ICAMs,）、淋巴细胞功能相关抗原,3,（,LFA-3,）、血管细胞粘附分子（,VCAM-1,）、,B7,等与,T,细胞上相应的受体结合后，可向,T,细胞提供活化的第二信号。在提供,T,细胞活化的膜分子中，,B7,分子研究得较清楚。,B7,可与,T,细胞上的相应受体即,CD28/CTLA-4,相结合，,B7,起到与抗原共同刺激,T,细胞的作用。由于肿瘤细胞虽可表达,MHC,类抗原分子，但缺乏,B7,分子，故不能有效地激活,T,细胞介导的抗肿瘤免疫。,CD8+CTL,杀伤肿瘤细胞的机制：,一是通过其抗原受体识别肿细胞上的特异性抗原，并在,TH,细胞的辅助下活化后直接杀伤肿瘤细胞；,二是活化的,CTL,可分泌淋巴因子如,IFN-,、,LT,等间接地杀伤肿瘤细胞。,CTL,细胞直接杀伤肿瘤细胞的效应过程,（一）效-靶细胞结合,CD8,+,T,细胞在外周淋巴组织内增殖、分化为,效应性,CTL,，在趋化因子作用下离开淋巴组织,经血液循环,向感染灶集聚。,效应性,CTL,高表达黏附分子,(,如,LFA-l、CD2,等)，可有效结合表达相应受体（,ICAM、LFA-3,等）的靶细胞，一旦,TCR,识别特异性抗原,，,TCR,的激活信号可增强效-靶细胞表面黏附分子与其配体的亲和力，使二者紧密结合，并在细胞接触部位形成狭小的空间。,CTL,细胞直接杀伤肿瘤细胞的效应过程,（二）,CTL,的极化,CTL,的,TCR,识别靶细胞表面,pMHC,类分子复合物后，,TCR,及辅助受体向效-靶细胞接触部位聚集，导致,CTL,内,某些细胞器的,极化,，即,细胞骨架系统,(如肌动蛋白、微管)、,高尔基复合体及,胞浆颗粒,等均,向效-靶细胞接触部位重新排列和分布,，从而保证,CTL,分泌的非特异性效应分子作用于所接触的靶细胞。,CTL,细胞直接杀伤肿瘤细胞的效应过程,（三）致死性攻击,l.,穿孔素/颗粒酶途径,穿孔素,（,perforin）,单体可插入靶细胞膜，在钙离子存在的情况下，聚合成内径为16,nm,的孔道，使水、电解质迅速进入细胞，导致,靶细胞崩解,。,颗粒酶,(,granzyme),属丝氨酸蛋白酶，循穿孔素在靶细胞膜所形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而,介导,靶细胞凋亡,。,2.,Fas/FasL,途径,效应,CTL,可表达 膜,FasL,，,并分泌,TNF-/LT,与靶细胞表面的,Fas,和,TNF,受体结合,激活胞内,caspase,信号转导途径，,诱导靶细胞,凋亡,。,CD8,+,T,细胞的抗肿瘤效应,除上述,CD8,+,T,细胞分化为,CTL,细胞产生抗肿瘤效应外，,CD8,+,T,细胞还可分化产生记忆性,CD8,+,T,细胞。,CD8,+,T,细胞是一类重要的记忆细胞，当同种肿瘤细胞再次侵入时，可产生更强、更快、更有效的免疫应答。,CD4,+,T,细胞的抗肿瘤效应,CD4,+,T,细胞亚群,Th1,细胞的抗肿瘤效应,CD4,+,T,细胞接受特异性肿瘤抗原刺激后，分化产生,Th1,细胞，其可分泌,IL-2,、,IL-4,、,IL-5,、,IL-6,、,IFN-,和,TNF,等多种细胞因子。,IL-2,为,CTL,活化所必需；,IL-2,和,IFN-,能够激活和增强,CTL,的杀瘤效应；,IL-2,、,IL-12,、,IFN-,能够激活和增强,NK,细胞的杀瘤效应；,IFN-,活化,M,，增强其杀瘤效应；,IFN-,还可以促进肿瘤细胞表达,MHC-,类分子，有助于肿瘤抗原的提呈和激活,CTL,；,IFN-,能促进,IgG,的生成，,IgG,通过调理作用和激活补体系统促进吞噬细胞的杀瘤作用；,TNF,能直接杀伤肿瘤细胞；,IL-2,、,IL-4,、,IL-5,和,IL-6,等可促进,B,细胞活化、增殖、分化和分泌抗体；,另外，体内存在,CD4+CTL,，也具有直接杀伤肿瘤细胞的作用。,Th2,细胞的抗肿瘤效应,Th2,细胞功能,主要作用是,诱导和促进,B,细胞介导的体抗肿瘤液免疫应答,（辅助体液免疫）。,Th2,IL-4,、,IL-5,、,IL-6,、,IL-l0,及,IL-13,促进,B,细胞,的增殖、分化和抗体的生成。,抗肿瘤的,体液免疫,机制,免疫系统针对肿瘤抗原产生体液免疫应答，产生抗肿瘤抗原的特异性抗体，并发挥抗肿瘤作用。,但与抗肿瘤的细胞免疫效应相比，体液免疫并非主要的效应机制。,抗肿瘤的,体液免疫,机制,主要通过以下几种方式进行抗肿瘤免疫：,1,激活补体系统溶解肿瘤细胞,此即补体依赖的细胞毒效应（,CDC,）,乃,IgM,和,IgG,（,IgG1,和,IgG3,）类抗体与肿瘤表面抗原结合后，激活补体经典途径，最终形成膜攻击复合物（,MAC,），溶解肿瘤细胞。,2,抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应（,ADCC,效应）,NK,细胞、,M,和嗜中性粒细胞通过其表面,FcR,与抗肿瘤抗体（,IgG,）结合，而杀伤肿瘤。,3,抗体的免疫调理作用,抗肿瘤抗体与吞噬细胞表面,FcR,结合，增强吞噬细胞的吞噬功能。此外，抗肿瘤抗体与肿瘤抗原结合能活化补体，借助所产生的,C3b,与吞噬细胞表面,CR1,结合，促进其吞噬作用。,抗肿瘤的,体液免疫,机制,(,了解,),4,抗体封闭肿瘤细胞表面某些受体,抗体可通过封闭肿瘤细胞表面某些受体影响肿瘤细胞的,生物,学行为，例如：抗转铁蛋白抗体可阻断转铁蛋白与瘤细胞表面转铁蛋白受体结合，抑制肿瘤细胞生长。,5,抗体干扰肿瘤细胞粘附作用,某些抗体可阻断肿瘤细胞表面粘附分子与血管内皮细胞或其他细胞表面的粘附分子配体结合，从而阻止肿瘤细胞生长、粘附和转移。,6,其他机制：抗肿瘤抗体可与相应肿瘤抗原结合而形成免疫复合物，其中,IgG FC,段可与,APC,表面,FcR,结合，从而富集抗原，有利于,APC,向,T,细胞提呈肿瘤抗原。此外，抗肿瘤抗体的独特型抗体（第二抗体）可发挥“内影象组”作用，模拟肿瘤抗原而激发和维持机体的抗肿瘤免疫。,固有免疫应答,的抗肿瘤效应,除了上述适应性免疫应答的抗肿瘤效应外，机体的固有免疫应答的多种免疫细胞和免疫分子也参与了机体的抗肿瘤免疫。,免疫细胞如,NK,细胞，巨噬细胞,，,T,细胞,细胞 等；,免疫分子如,补体系统，细胞因子,等,自然杀伤细胞(NK)的抗肿瘤作用,研究表明,NK,细胞可能是宿主抗原发肿瘤的第一道防线。,NK,杀伤靶细胞作用特点：,1.,无需抗原预先致敏（激活）,直接、非特异性杀伤靶细胞,（某些肿瘤细胞和病毒感染细胞）。,2.,杀伤靶细胞,没有,MHC,限制性,。,3.没有特异性,表达,FcR,，可借,ADCC,作用杀靶细胞,自然杀伤细胞,(NK),的抗肿瘤作用,NK,细胞杀伤靶细胞的主要机制：,1,、,穿孔素,/,颗粒酶途径,多聚穿孔素肿瘤细胞崩解破坏。,颗粒酶肿瘤细胞凋亡。,2,、,Fas/FasL,途径,NK,的,FasL,与肿瘤细胞,Fas,结合激活,caspase8,等酶级联反应肿瘤细胞凋亡。,3,、,TNF-/TNFR-1,途,径,TNF-,与肿瘤细胞受体结合凋亡。,病理,情况下,，,肿瘤细胞,表面,HLA,类分子表达异常、下降或缺失时，,NK,表面识别它们的抑制性受体（,KIR,和,KLR,）丧失识别“自我”的能力。,（,NK,细胞只有识别,HLA,类分子的,杀伤抑制性受体,！）,此时，,NK,细胞识别,其他配体,的,杀伤活化受体,可通过和,肿瘤等靶细胞,表面相应配体的结合，使,NK,细胞活化而发挥杀伤作用。,识别非,HLA,类分子的活化性受体,(KAR),其他配体：,此类受体识别的配体主要存在于某些,肿瘤细胞,和,病毒感染细胞,的表面。,(1)NKG2D,肿瘤细胞表达的,MIC A/MIC B,巨噬细胞（,M,）的抗肿瘤作用,M,杀伤肿瘤细胞的机制有以下几个方面：,活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后，通过释放溶细胞酶直接杀伤肿瘤细胞；,通过,APC,作用，处理和呈递肿瘤抗原，激活,T,细胞以产生特异性抗肿瘤细胞免疫应答；,巨噬细胞表面上有,Fc,受体，可通过特异性抗体介导,ADCC,效应杀伤肿瘤细胞；,活化的巨噬细胞可分泌细胞因子，如,TNF,，等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞。,此外，可通过非特异性吞噬作用杀伤肿瘤细胞。,其他细胞的抗肿瘤作用,树突状细胞,：是一类专职抗原提呈细胞，其极强的抗原提呈作用，辅助,T,、,B,细胞参与特异性杀伤肿瘤的过程。,T,细胞,：,T,细胞具有非特异性杀瘤作用，其杀伤机制与,NK,细胞，,CTL,相似，可直接杀伤肿瘤细胞，但不受,MHC,限制。,此类细胞还可分泌,IL-2,、,IL-4,、,IL-5,、,GM-CSF,和,TNF-,等细胞因子，发挥抗瘤作用。,NK T,细胞,：分泌,穿孔素,或通过,FasL/Fas,途径杀肿瘤细胞（细胞毒作用）；分泌,IFN-,和,IL-12,，,促进,Th0,细胞向,Th1,细胞分化，增强细胞免疫应答，并可激活,M,和,NK,细胞，抗肿瘤作用。,肥大细胞,：脱颗粒释放或合成 炎性介质,(,组胺,/,白三烯,/,前列腺素,D2,等,),和促炎细胞因子（,IL-1/4/8,和,TNF,等），,引发炎症反应,，在抗肿瘤、免疫调节中发挥重要作用。,细胞因子,(CK),的抗肿瘤作用机制,1,、,白细胞介素,(IL),：,增强,T,细胞的功能，诱导活化,CTL,、,Th,发挥抗肿瘤作用。,增强,NK,细胞活性,增强单核巨噬细胞功能,促进,B,细胞功能,2,、,集落剌激因子,(CSF),：剌激具有抗肿瘤免疫功能的细胞增殖，提高其抗肿瘤活性。,细胞因子,(CK),的抗肿瘤作用机制,3,、,干扰素,(IFN),：抑制肿瘤病毒增殖,抑制肿瘤细胞分裂,通过免疫调节活性起到抗肿瘤效应,增强,NK,细胞对肿瘤细胞的杀伤活性,促进巨噬细胞的功能,4,、,肿瘤坏死因子,(TNF),：由巨噬细胞和淋巴细胞产生，与肿瘤,细胞上,TNF,受体结合后发挥生物学效应。,TNF,在体内、体外均能杀死某些肿瘤细胞。机制：,TNF,作用于血管内皮细胞：对,Cap,内皮细胞有直接的细胞毒作用，使血管损伤和血栓性成，造成肿瘤组织的局部血流阻断而发生出血，缺氧坏死。,通过,TNF,对机体免疫功能的调节杀伤肿瘤细胞,