人民卫生出版社-生物药剂学与药动学--第十五章-药物动力学研究进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第一节 群体药代动力学,随着药代动力学及计算机技术的迅速发展，群体药代动力学,(population pharmacokinetics,PPK),已广泛地用于临床治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药物监测以及新药临床评价中一个非常有用的方法。,传统的临床药动学方法,多点采血,(Multiple points for getting blood sample),采血时间超过,3,个半衰期,(Experimental time course covers more than 3 t1/2),一、基本概念,所谓群体,(population),是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。,定性变异,指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响，这些因素又称固定效应,(fixed effects),。,包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应,(random effects),。,非线性混合效应模型,(nonlinear mixed effect model),确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由,Sheiner,等编制成非线性混合效应模型,(NONMEM),软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。,在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样,1,2,次，总共,2,4,次，就能利用,NONMEM,程序进行群体药代动力学研究。,但如此少量血样的稀疏数据,(sparse data),很难用经典方法进行药代动力学分析。,二、群体药代动力学在临床的应用,优化个体化给药方案,治疗药物监测,特殊病人群体分析,生物利用度研究,药物相互作用研究,新药的临床评价,(,一,),优化个体化给药方案,根据,NONMEM,法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。,如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方案。,(,二,),治疗药物监测,NONMEM,法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨基苷类抗生素等。,Grevel,等考察,134,例成年肾移植病人环孢素的群体药代动力学参数，收集,1033,对给药速率和平均稳态数据，用,NONMEM,法分析表明，米,-,曼氏动力学模型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前,4,个月中,m,值逐渐增加，,V,max,则不变，且显示有较大的个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢素的剂量调整。,(,三,),特殊病人群体分析,特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能障碍者。,这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订至关重要。,NONMEM,法仅需采血,2,4,次，适用于开展这类群体的药代动力学研究。,(,四,),生物利用度研究,生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用,NONMEM,法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。,NONMEM,法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。,(,五,),药物相互作用研究,在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，种或几种药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有意义的。,NONMEM,法可对药物相互作用进行定量性研究。,(,六,),新药的临床评价,在新药,I,期临床试验中，目前所采用的药代动力学经典研究方法，存在着一定的局限性。,(1),受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人；,(2),受试人数较少；,(3),受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少合并用药。,这种基本上属匀质群体的,期临床试验受试对象,与,、,期中大量试验群体比较，存在较大的差别。例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力学特征。,因此采用,NONMEM,法开展上述群体的药代动力学研究，对设计与修正给药方案是很有意义的。美国,FDA,已同意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用,NONMEM,法进行新药临床药代动力学评价。,一、概 述,定义：,一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关系的模型，简称生理学模型,(physiologically based pharmacokinetic model,，,PBPK),。,第二节 生理模型药物动力学,生理学室具有明确的生理、生化意义,模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合,可预测动物的种属差异,可按比例放大，用于不同种属的动物,动物参数可过渡到人体，具有参考意义,不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据难以获得,生理药物动力学模型的特点,二、生理药物动力学模型的建立,(,一,),全身生理药物动力学模型,假定,:,1.,动力学隔室由具体的器官或组织组成,2.,器官或组织内药物浓度是均匀分布的,3.,血流和组织中药物交换瞬间即达平衡,4.,药物总是从血液循环中被清除到体外,则：进入体内的药物总量应等于被机体清除的总量：,X,为进入体内的药物总量；,CL,为机体的总清除率,根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、分布特性等将机体划分成一定的房室数,再根据各房室的器官容积、血流速率、组织,/,血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型,有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分方程组，求解可得相应的药动学参数,全身生理药物动力学模型的建立,(,二,),组织和器官生理药物动力学模型,单个具体房室中药物的清除转运过程，同样根据物质平衡原理：,为药物进入组织的速度,为药物离开组织的速度,为药物在组织内被清除的速度,稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：,所以：,CL,C,in,=QC,in,QC,out,Q,为流经该组织的血流量,C,in,为药物进入组织的动脉血药浓度,C,out,为药物离开组织的静脉血药浓度,CL,为药物在该特定组织中的表观清除率,用清除率来表示,:,因为：,上式可进一步表示为：,(E,表示组织对药物的萃取率,),CL,C,in,=Q(C,in,-C,out,)=CL,int,fC,out,(f,为药物的游离分数，,CL,int,为组织的内在清除率,),考虑到游离药物浓度：,根据上,2,式可得：,当组织的内在清除率很小时，即：,Q CL,int,(,机体的表观清除率和内在清除率成正比,),(,机体的表观清除率趋近于恒定值,-,血流量,),上式反应了表观清除率和组织的内在清除率的关系,当组织的内在清除率很大时，即：,Q 0.7),，单次给药后，药物的代谢速率会依赖于肝血流的节律变化；,但多次给药后，肝脏对药物的提取过程接近饱和，此时，肝血量的节律变化不占主导作用，而是肝药酶的活性占主导作用；,啮齿类动物在活动期时血流量最高，休息期时肝药酶活性最高。,(,四,),给药时间的影响,如果给药的时间正值体内某器官的生理节律的高峰或低谷，那么药物的节律就比较明显。,研究发现人体血压上午,9,10,时最高，此后逐渐下降，凌晨,3,点时达最低值，早晨清醒后又开始回升。,当抗高血压药早晨给药时，血压的昼夜节律曲线比较平坦，降压效果较好。,还有研究较多的是糖皮质激素类药，皮质激素在早晨释放较多，这样糖皮激素类药每天,3,次的剂量可一次于早晨给药，可达到较好的疗效，并且副作用降到最低。,(,五,),研究对象相关因素的影响,年龄对各种节律的影响是很明显的；,性别不同也会导致药物的昼夜节律的不同；,例如：水杨酸类药在女性月经周期中间阶段,(,相当于排卵期,),，,t,1/2,达到最高值，而男性基本无明显变化。,女性怀孕期随着雌激素和妊娠素都会增加，胃肠的吸收降低，蛋白的结合率降低，肝脏的代谢较快，肾清除率也较快，这会影响药物在体内的处置。,患病期间会导致生物节律的改变；,患活动性胃溃疡的病人分泌氢离子的速率明显会高于正常人，这对于某些依赖,pH,值吸收的药物会引起吸收速率和程度的变化。,(,六,),姿势和运动的影响,(,七,),药物相互作用的影响,临床上经常用两种或两种以上的药物，这些药物很可能发生相互作用，这会导致药物在吸收、代谢、分布、排泄等环节的时辰节律发生改变；,如胃溃疡的病人服用雷尼替丁后，大大的减少了胃酸的分泌，使,pH,升高，此时，服用一种依赖,pH,吸收的药物，很有可能影响该药物的吸收，导致吸收节律的变化。,三、时辰药物动力学与合理用药,有助于减轻不良反应,有助于临床的联合用药,根据个体调整给药方案,利用时辰药动学治疗时辰节律性疾病，如哮喘,对药物新剂型开发的指导作用,