急性缺血性卒中溶栓治疗现状与进展-课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,前言,随着缺血性卒中病理生理知识的不断更新，溶栓治疗急性脑梗死在神经病学临床治疗学领域显得越来越重要。实施溶栓治疗除了要严格掌握适应证和禁忌证外，溶栓用药、辅助用药、时间窗、个体差异和防止出血的措施等一系列相关问题，直接影响着治疗的成败,。,遵循溶栓治疗的机制和病程发展规律，可以达到溶栓治疗的目的。,1,前言,目前，美国NINDS的t-PA疗法仍然是惟一的一种被严格的临床科学试验证实有明显疗效并被美国食品及药物管理局(FDA)批准治疗急性缺血性卒中的方法。,2,前言,近20多年来，急性脑梗死治疗的基础理论研究取得了很大的进步，针对缺血性脑损害的不同机制，许多新的药物在动物试验获得了良好的疗效，而且不少也开始应用于临床，如兴奋性氨基酸受体拮抗剂，钙通道拮抗剂，自由基清除剂，白细胞黏附抑制剂，低分子肝素抗凝治疗等。,但是，所有这些治疗方法均没有被严格的临床试验证实其明显的疗效或其疗效十分有限。,3,前言,由于8090%急性脑梗死均是血栓堵塞脑动脉所致，因而只有早期再通闭塞的脑血管，在缺血脑组织出现坏死之前，及时恢复供血，才有可能避免缺血脑组织坏死。从这个意义上讲，,溶栓治疗是急性脑梗死一个根本性的治疗方法。,4,前言,由于脑组织对缺血的耐受性特别差，缺血一旦发生，几分钟数小时即迅速产生不可逆性脑损害，这就注定我们不可能期望过长地延长急性脑梗死的治疗时间窗。因此，,急性脑梗死的治疗必须在早期进行。,5,前言,超早期溶栓治疗急性脑梗死的成功，给急性脑梗死的治疗带来了希望，也提出了巨大的挑战。目前，急性脑梗死超早期溶栓治疗的一个主要问题是，,大多数患者没有及时送达医院，患者到达医院后，由于院内延迟也没能给予及时的治疗,。加强公众的宣传教育，并完善院前和院内溶栓治疗快速抢救体系，这是今后普及和开展溶栓治疗的关键。,6,国外研究概况和现状,表1：,6项t-PA静脉溶栓治疗急性缺血性卒中随机对照试验的汇总分析,时间间隔(min)例数 比数比(0R)95可信区间,090 311 2.81 1.75-4.50,91180 617 1.55 1.12-215,181270 801 1.40 1.05-1.85,271360 1046 1.15 0.90-1.47,8,国外研究概况和现状,影响卒中溶栓疗效的最重要的因素无疑是起病后开始治疗的时间。溶栓治疗的时间越早，疗效越好；而且超过3h时间窗给予溶栓治疗的益处明显减少。,9,国外研究概况和现状,发病060min给予t-PA静脉溶栓治疗，患者死亡及严重残疾的绝对危险减少(the absolute risk reduction，ARR)45;每多获得1个良好结局患者所需的治疗病例数(the number needed to treat，NNT)为2;发病090min治疗，ARR为25，NNT为4；发病0180min治疗，ARR为14，NNT为7：而发病90180min治疗，ARR为10，NNT为10；发病180360min治疗，ARR为3，NNT为32。,10,国外研究概况和现状,溶栓治疗急性缺血性卒中的主要危险是合并症状性脑出血。,基于总数5727例全球18个临床试验的汇总分析，在6h时间窗内，溶栓治疗急性缺血性卒中合并症状性脑出血的发生率为8.7，对照组为2.5，溶栓治疗增加症状性脑出血的危险性超过3倍，比数比(odds ratios，OR)为3.37，95可信区间为2.684.22，p22分(20分,25分)；严重意识障碍(昏睡、昏迷)；脑CT出现早期脑梗死改变超过大脑中动脉分布区的1/3。脑CT早期脑梗死改变，包括低密度影、水肿占位效应、内囊模糊、豆状核清晰度消失、皮质灰质与皮下白质的区分消失(例如岛状带消失)、小的脑沟影消失。,14,国外研究概况和现状,已进行3个链激酶静脉溶栓治疗的随机对照研究，但均因死亡率增加或结果不好而提前终止试验。因此，,现有的资料不支持临床采用链激酶溶栓治疗急性脑梗死。,15,发病3小时内的急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗,目前，全球包括中国、美国和欧洲的卒中指南均对发病3小时内的急性缺血性脑血管病的t-PA静脉溶栓治疗给予了强力推荐。溶栓治疗方案基本相同。但中国指南建议年龄一般不要超过75岁，如果没有条件使用t-PA，也可使用尿激酶。我国“九五”攻关的随机双盲研究结果表明，,对脑CT无明显低密度改变、意识清楚的急性缺血性脑卒中患者，在发病6小时之内，采用尿激酶静脉溶栓治疗是比较安全、有效的。,16,发病3小时内的急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗,1,适应证,(1)年龄大于或等于18岁。,(2)临床表现为卒中综合症，有明确神经系统 定位体征,(3)脑CT或MRI已排除颅内出血,(4)溶栓治疗可在发病3小时以内开始进行。,(5)患者或家属签署知情同意书，理解溶栓治疗潜在的益处和风险。,17,发病3小时内的急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗,2、禁忌证,(1)神经功能缺损临床征象自动消失或仅有轻微神经系统功能缺损，如单纯性感觉障碍、共济失调、构音不清或肢体轻瘫。,(2)卒中发作时伴有癫痫(神经系统功能缺损考虑为癫痫发作后遗留所致)。,(3)可疑蛛网膜下腔出血，及颅内出血史。,(4)近3月内头颅外伤、脑梗死或心肌梗死史。,(5)近3周内胃肠或泌尿系统出血史。,(6)近2周内大的外科手术史。,(7)近1周内有不可压迫部位的动脉穿刺。,18,发病3小时内的急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗,(8)体检发现有活动出血或外伤(如骨折)的证据。,(9)收缩压185mmHg，或舒张压105mmHg，且治疗后未降至目标值以下。,(10)口服抗凝药(INR1.7)。,(11)48h内接受过肝素治疗，aPTT超出正常值范围。,(12)血小板计数100，000/mm3。,(13)血糖浓度230mmHg或舒张压140mmHg，使用硝普钠。开始静滴速度为0.5mg(kg.min)，然后根据血压调整速度。,22,发病3小时内的急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗,(9)鼻胃管、导尿管或动脉内测压导管应延迟放置。,(10)目前考虑到溶栓治疗的安全性，发病24h内禁用阿司匹林、蛇毒类降纤制剂及抗凝剂，发病24h后开始口服或鼻饲阿司匹林300mgd，共10天，以后改为维持量100mgd。,23,发病3小时内的急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗,我国“九五”攻关的随机双盲研究结果表明，对经过严格选择的发病6h之内的急性缺血性卒中患者，采用尿激酶静脉溶栓治疗也是安全、有效的，因此，最近发布的中国脑血管病指南对发病6h之内急性缺血性卒中患者的静脉溶栓治疗进行了推荐，但与国外发病3小时内的急性脑梗死静脉溶栓治疗方案相比，病例选择标准更严格。,24,发病3小时内的急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗,1适应证,(1)年龄1875岁。,(2)临床表现为卒中综合症，NIHSS 722分。,(3)溶栓治疗可在发病6h以内进行。,(4)脑CT已排除颅内出血，且无早期脑梗死低密度改变及其他明显早期脑梗死改变。,(5)患者或家属签署知情同意书。,25,发病3小时内的急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗,2禁忌证,收缩压180mmHg，或舒张压100mmHg。严重意识障碍(昏睡或昏迷)及重症卒中NIHSS,22分)，余同上述发病3小时内的溶栓治疗方案。,3治疗方案,同上述发病3小时内的溶栓治疗方案。尿激酶100万IU150万IU，溶于生理盐水100,200ml中，持续静滴30min。或t-PA剂量为0.9mgkg(最大剂量90mg)，先静脉团注10%(1 min)，其余剂量连续静滴，共60 min。,26,动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病,发病3h内的静脉内溶栓治疗是目前临床上急性缺血性脑血管病的一个标准治疗方法。但对严重脑卒中患者，静脉内溶栓治疗的疗效并不能令人满意。,如果NIHSS20分，在发病3个小时，48患者采用静脉内溶栓治疗仍然不可避免死亡，2l%遗留严重残疾。因而，提高溶栓治疗急性缺血性脑血管病的疗效是目前一个急待解决的重要课题。,27,动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病,DSA的研究已证实，发病早期病情严重的缺血性脑卒中与大血管闭塞存在着直接的相关性；而大血管闭塞静脉内溶栓治疗的血管再通率很低。,静脉溶栓治疗急性颈动脉系统脑梗死，溶栓治疗2h后的即刻血管完全再通率仅为4.3(6/139)，完全和部分血管再通率依次为：颈内动脉9(2/23)，大脑中动脉M1段29%(13/45)，大脑中动脉M2段40%(6/15)，大脑中动脉M3段47(8/17)。,28,动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病,表明颈动脉系统血管闭塞越近端，血栓越大，血管再通率越低。现在已经明确，静脉内溶栓治疗颈动脉闭塞的血管再通率仅约10，大脑中动脉主干闭塞的血管再通率不足30，,由于再通闭塞的脑血管是获得良好溶栓治疗效果的基础，因此提高血管再通率是改善溶栓治疗的一个关键。,29,动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病,动脉内溶栓治疗可使药物直接释放到血栓部位；而供血动脉一旦完全梗阻或侧枝循环不能有效地建立，溶栓药经静脉途径给药则不能有效地到达血栓部位。且动脉内溶栓治疗还能通过导管对血栓做机械处理，血管成形术和血管扩张剂也可与溶栓治疗一起应用。,30,动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病,因此,，对大血管闭塞的再通，动脉内溶栓治疗较静脉内溶栓治疗有非常明显的优势。,PROACTII共选择180例大脑中动脉M1段或M2段闭塞的严重急性脑卒中患者，结果动脉内溶栓治疗的血管再通率高达66，其中20%大脑中动脉闭塞获得完全血管再通，46%获得部分血管再通。,31,动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病,但动脉内溶栓治疗较静脉内溶栓治疗耽误约2h。而溶栓治疗每延迟20-30min大约降低疗效达10。尽管如此，动脉内溶栓治疗由于缩短了再通血管所需的时间和提高了血管的再通率，该研究虽然卒中发病到溶栓治疗开始的时间间隔延长至5.3h，也获得了较好的疗效，其临床良好恢复(修订的Rankin量表评分0-2分)的比例较安慰剂对照组增加了15(P=0.047)，而死亡率两组无明显变化。,32,动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病,总之，由于血管再通率很低，静脉内溶栓治疗对颈内动脉、大脑中动脉M1段等大血管的闭塞疗效欠佳。动脉内溶栓较静脉内溶栓治疗虽有较高的血管再通率，但其优点被耽误的时间所抵消。动静脉联合溶栓治疗兼有静脉内溶栓治疗的快速和动脉内溶栓治疗的较高血管再通率，因而可能是解决问题的一种好方法。,33,动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病,EMS试验是第一个静脉和动脉内联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病的临床研究。患者随机给予静脉内溶栓治疗或安慰剂，随后进行DSA，如果发现血管闭塞，即给予动脉内溶栓治疗。共有15例患者显示大脑中动脉M1段或M2段血管闭塞，其中安慰剂组6例，静脉内溶栓治疗组9例，卒中发病到动脉内溶栓治疗开始的时间间隔为4.2h。,34,动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病,结果在发病3月，60%(915)患者获得了良好的临床恢复(修订的Rankin量表评分02分)，包括静脉和动脉内联合溶栓治疗5例(55)，单独静脉内溶栓治疗4例(45)。此后的几个病例系列研究采用静脉和动脉内联合溶栓治疗也获得了较好的结果。,35,动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病,IMS试验进一步证实了静脉和动脉内联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病的安全性和可行性。,IMS试验共选择80例发病3h内急性缺血性脑血管病患者，病例入选标准和排除标准参照NINDS试验；但卒中病情更严重，NIHSS平均18分卒中发病至开始静脉内溶栓治疗的时间间隔较长，平均为140min，而NINDS试验安慰剂组和rt-PA组分别为108min和90min。rt-PA总量与NINDS试验声基本相向，起初静脉内溶栓治疗的剂量为rt-PA06mgk8，持续静脉点滴30min，最大剂量60mg；随后动脉内溶栓治疗在2h内持续追加rt-PA22mg，或直到血管再通为止。,36,动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病,结果静脉内溶栓治疗仅5%显示血管完全和部分再通；而62例联合动脉内溶栓治疗的血管再通率达56。在发病3月，静脉和动脉内联合溶栓治疗的死亡率为16，较NINDS试验安慰剂组和rt-PA组均有所降低。症状性脑出血的发生率(6，3)与NINDS试验rt-PA组(6.6%)基本相同，但高于安慰剂的1(P=0018)，,静脉和动脉内联合溶栓治疗的疗效明显好于NINDS试验的安慰剂组；虽然较NINDS试验的静脉溶栓治疗组有更多的大血管闭塞和更严重的病情，开始溶栓治疗的时间也较晚，但仍然获得了相似的或稍微好的疗效。,37,动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病,以上的这些研究结果已促使许多卒中中心对大血管闭塞的发病3h内的急性脑梗死患者采用静脉和动脉联合溶栓疗法替代标准的静脉溶栓疗法，并进一步对发病3h6h内的急性脑梗死患者开展大规模、多中心、随机、对照临床试验来确定静脉和动脉联合溶栓治疗的有效性和安全性,38,临床最新研究进展,1DWI和PWI联合应用指导溶栓治疗,DWI能够在急性缺血性脑血管病发病数分钟内检测到缺血性改变。最初出现的DWI异常虽有可能是可逆性的病变，但发病3小时后DWI所检出的异常区通常代表了不可逆性缺血区。而PWI可检测脑血流灌注状态及局部脑缺血的范围。因此，DWI和PWI不一致区大体上代表了存在的可逆性缺血半暗带。DWI和PWI的联合应用为急性缺血性脑血管病溶栓治疗时间窗的个体化提供了可能性，从而可适当延长特定患者的溶栓治疗时间窗。现在一般认为，,PWI异常区的面积大于DWI异常区的面积20%，溶栓治疗即有潜在的价值。,39,临床最新研究进展,DIAS试验第2部分研究共有57例，联合应用DWI和PWI选择患者，治疗时间窗为发病3-9小时，结果采用去氨普酶(一种从吸血蝙蝠唾液中提取的溶栓药物)治疗，较安慰剂有较高的血管再通率和较好的临床结果，且症状性脑出血的发生率不高(2.2%)。与t-PA相比，去氨普酶具有潜在的优点，它不激活NMDA受体，半衰期更长，可单次注射取代长时间的输液，症状性脑出血的发生率可能也较低。,40,临床最新研究进展,近来，DWI和PWI的系列研究结果表明，在急性缺血性脑卒中发病1.2；在发病9小时和12小时内，PWIDWI1.2的比例分别为50和40。最近，Ribo等报道的结果表明，在发病36小时之间，高达77(4356)患者PWI异常区面积大于DWI异常区面积50。由此可见，急性缺血性脑血管病的溶栓治疗时间窗还有较大的延长潜力。,42,临床最新研究进展,2,溶栓治疗的相关研究,经过严格选择的继发于MCA闭塞的急性缺血性卒中患者，至少有一种溶栓药物的动脉溶栓治疗可能有益。对于发病24h以内的椎动脉或基底动脉闭塞患者和发病4.5h以内的前循环栓塞性卒中患者；动脉应用尿激酶的新证据提示可以考虑应用动脉溶栓治疗。在发病后6h以内接受评估但是由于近期的外科手术或其他治疗而不适合静脉溶栓的患者，可能适合动脉溶栓治疗。,43,临床最新研究进展,由于动脉溶栓的研究尚不充分，所以指南不推荐动脉溶栓作为常规治疗。动脉溶栓有待验证的研究假说包括动脉溶栓优于静脉溶栓，因为前者血管再通率高，当时间窗超过3h，动脉溶栓优于静脉溶栓：在后循环(椎基底动脉系统)卒中，动脉溶栓优于静脉溶栓，推荐应用颈动脉超声，TCD，CTA，MRA筛查大血管狭窄，大血管狭窄可能因动脉溶栓而获得较好的治疗效果，推荐应用磁共振弥散加权成像/灌注成像(DWI/PWl)筛选动脉溶栓的适宜患者，动脉溶栓应该作为静脉溶栓的补救治疗，并且其有效性取决于溶栓药物或溶栓装置的合理应用。,44,临床最新研究进展,2007年的研究进展还包括性别对rt-PA溶栓治疗的疗效是否具有影响。对183例男性和150例女性溶栓患者的研究表明，男性和左半球梗死是良好预后指标，男性得到良好结局的可能性大约是女性的3倍。女性卒中患者预后较差的趋势，并没有因为给予溶栓治疗而逆转。,45,临床最新研究进展,多模式影像学指导溶栓的有效性研究仍然是2007年的研究热点。MRI包括DWI，PWI和MRA,CT包括平扫，灌注CT和CTA。2007年的研究热点集中于影像参数的选择。研究认为灌注受损体积因计算参数的不同而明显不同，相对灌注参数(比值)/绝对灌注参数(定量数值)都在应用，一些参数(代表性指标MTT)和临床评分相关，另一些参数和最后的梗死体积相关应该建立关于灌注的测量方法和技术参数的知识。,46,临床最新研究进展,新的溶栓药物,在研究新的溶栓药物的同时，研究人员提出了理想的溶栓药物的特征：,快速的再通性,静脉用药,纤维蛋白特异性,系统性出血的发生率低,颅内出血的发生率低,对纤溶酶原活化剂抑制物(Par)的耐受性强,再梗死率低,对血压没有影响,无抗原性,合理的价格,47,临床最新研究进展,目前正在研究开发的溶栓药物均为t-PA变异体，如瑞替普酶（reteplase)、替尼普酶（tenecteplase，TNKase，TNK-t-PA)，孟替普酶(monteplase)和兰替普酶(lanoteplase，NPA)。这些新溶栓药的共同特点是能快速溶栓，开通堵塞的血管和恢复血液循环，治愈率达7383。而且不一定要在医院内进行静脉注射，不需因体重而调整剂量和半衰期长等优点。,48,新的溶栓药物和t-PA的比较,Comparison of t-PA and new therombolytic drugs,49,临床最新研究进展,3、神经保护剂联合溶栓治疗急性缺血性卒中,至今已有50多种神经保护剂在急性缺血性卒中的随机对照研究中被进行了评估，但没有一种在期临床试验中显示出明确的益处。从缺血性卒中脑损伤的基本机制不难看出，决定缺血半暗带区神经细胞命运的仍然是缺血，如果缺血半暗带区脑细胞的缺血不能很快的改善，神经保护治疗的主要作用只不过是延缓了缺血脑组织的坏死，随着缺血的程度加重和缺血的时间延长，绝大部分缺血半暗带区脑细胞仍然不可避免地出现坏死。,50,临床最新研究进展,因此，没有联合再灌注治疗(如溶栓疗法)，神经保护剂的治疗只可能有很小的疗效；相反，当缺血脑组织获得即时再灌注后，由于缺血半暗带区的保留大大的增加，神经保护治疗则有了用武之地。由此可见，神经保护剂和溶栓剂联合治疗急性缺血性卒中有着十分广阔的应用前景。,51,临床最新研究进展,目前，神经保护剂和溶栓剂联合治疗急性缺血性卒中存在的一个主要问题尚缺少一种具有多方面作用机制的神经保护剂。由于脑缺血的病理生理过程十分复杂，现有的神经保护剂仅能针对高度复杂的缺血级联反应的某个或某些靶点而起作用，因此单独使用任何一种神经保护剂很可能仅有轻微作用。,52,临床最新研究进展,同时采用多种神经保护剂进行“鸡尾酒疗法”是目前试图解决问题的一种方法。但由于现有的神经保护剂多有较大的副反应，其安全性也没有充分研究，且神经保护剂的有效剂量也不是很清楚，故在临床上常规采用神经保护剂和溶栓剂联合治疗急性缺血性卒中之前还有许多问题需要解决。,53,54,55,56,57,58,59,60,61,谢 谢！,62,