胆道支架的研究现状.pdf
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1、阿布都喀哈尔 阿布都拉,等.胆道支架的研究现状胆道支架的研究现状阿布都喀哈尔 阿布都拉1,哈力木拉提 吾布力卡斯木2,3,段绍斌2,31 新疆医科大学研究生学院,乌鲁木齐 830054;2 新疆医科大学第四附属医院普外一科,乌鲁木齐 830099;3 新疆维吾尔自治区中医药研究院,乌鲁木齐 830099通信作者:段绍斌,(ORCID:0000000312347514)摘要:胆道疾病是我国肝胆系统常见疾病类型,发病率较高,且相关并发症是严重影响患者健康的重要原因。胆道支架主要用于缓解和解除良恶性胆道狭窄和梗阻,具有创伤小、安全性高、符合胆道生理解剖结构等特征,已成为无法根治性切除的胰胆肿瘤引起的
2、胆道梗阻首选姑息型治疗手段。然而,目前常用的胆道支架因细菌黏附、胆汁淤积、支架阻塞、支架迁移等缺点,未能达到理想治疗效果。近年来众多学者对胆道支架堵塞成因、改进支架设计、延长引流时效等方面进行了广泛而深入的研究和尝试,取得了一些进展。本文对各类胆道支架的类型、优缺点及发展史进行综述,并展望了胆道支架未来的研究方向和应用价值。关键词:胆道疾病;支架;治疗学基金项目:天山青年计划青年博士科技人才培养项目(2020Q088)Current research status of biliary stentsABUDUKAHAER Abudula1,HALMURAT Obulkasim2,3,DUAN
3、Shaobin2,3.(1.Graduate School of Xinjiang Medical University,Urumqi 830054,China;2.First Department of General Surgery,The Forth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830099,China;3.Xinjiang Institute of Traditional Chinese Medicine,Urumqi 830099,China)Corresponding author:DUAN S
4、haobin,(ORCID:0000000312347514)Abstract:Biliary tract diseases are a common type of hepatobiliary diseases in China and have a relatively high incidence rate,and related complications are important influencing factors for the health of Chinese patients.Biliary stents are mainly used to alleviate and
5、 relieve benign or malignant biliary stricture and obstruction,with the features of little trauma,high safety,and in line with the physiological and anatomical structure of biliary tract,and it has become the preferred palliative treatment method for biliary obstruction caused by unresectable pancre
6、aticobiliary tumors.However,there is still a lack of satisfactory treatment outcomes since commonly used biliary stents have the shortcomings such as bacterial adhesion,cholestasis,stent obstruction,and stent migration.In recent years,scholars have conducted extensive and indepth studies on the caus
7、es of biliary stent obstruction,the improvement of stent design,and the extension of drainage duration and have made certain progress.This article reviews the types,advantages and disadvantages,and development history of biliary stents and proposes the future research directions and application valu
8、e of biliary stents.Key words:Biliary Tract Diseases;Stents;TherapeuticsResearch funding:Tianshan Youth Program Young doctor Science and Technology Talent Training Program(2020Q088)综述DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2023.10.0312491临床肝胆病杂志第39卷第10期2023年10月 J Clin Hepatol,Vol.39 No.10,Oct.2023胆道疾病是引起胆道狭窄、胆
9、道梗阻和黄疸的最常见的原因之一,若治疗不及时,可引起严重的并发症,甚至危及生命1。引起胆道良性狭窄的常见原因有胆道结石、胆道寄生虫疾病、胆道慢性炎症狭窄、胆囊切除术或肝移植术后、原发性和继发性硬化性胆管炎、慢性胰腺炎、胆囊结石等。引起胆道恶性狭窄的常见原因有胆管恶性肿瘤、肝门部胆管癌、胆囊癌、胰头癌、壶腹部恶性肿瘤、转移癌侵犯或压迫胆道等。胆道支架是治疗良性或恶性胆道狭窄的主要方法之一,尤其是恶性梗阻性黄疸,确诊时较晚,甚至有的已达晚期,只有不到 20%患者可行根治性手术治疗23。胆道支架以其创伤小,安全性高,符合胆道生理解剖结构等特征,提供了实现胆道减压的侵入性最小且具有成本效益的方法。然而
10、,目前常用的胆管支架远不理想,如支架再梗阻、细菌黏附、胆汁淤积、支架迁移等缺点仍存在,因此不能满足所有临床要求。近年来,国内外学者对胆管支架治疗在临床应用的深入探索和研究取得了较大的发展,因此探讨国内外胆道支架的现况、临床应用以及发展趋势很有必要,现就胆道支架治疗胆道疾病的发展史、支架分类及其特征、疗效及相关并发症等予以综述,讨论胆道支架的最新进展和未来发展方向。1胆道支架的发展史内镜下支架置入治疗用于胆道疾病可追溯至20世纪70年代,此前胆空肠吻合术、胆总管及肝空肠吻合术等外科搭桥术一直是治疗胆道疾病的主要方法。1979年德国Soehendra等首次报道使用塑料支架治疗恶性胆道狭窄,并成功减
11、压引流,开辟了胆道疾病治疗的新途径。1985年Carrasco等将不锈钢丝制成的金属可膨胀支架用于动物胆道狭窄的治疗获得成功,并走向临床应用45。在20世纪80年代末,膨胀金属支架被引入,并被证明可比塑料支架更好地改善通畅性。国内胆道支架植入术史起于 20 世纪 90 年代中期,由周岱云率先开展胆管金属支架置入术,经过不断实践走向成熟并在国内普及6。胆道支架刚开始应用于胆道恶性肿瘤晚期患者,逐渐应用于良性狭窄及胆道梗阻等各种胆道疾病。随着科学技术、临床研究、材料研究的发展,各种新型支架应运而生,如新型生物可降解支架、放射性粒子支架、药物洗脱支架等。各类支架在胆道疾病中的应用也在不断探索并得到充
12、分的证实,为胆道疾病治疗奠定了良好基础。2胆道支架分类目前临床上应用的胆道支架按其制成材料不同可分为生物可降解支架、高分子塑料支架、金属支架、组织工程支架和3D打印支架等。高分子塑料支架有笔直型和猪尾巴型两种。金属支架按其扩张方式不同可分为自膨胀金属支架和气囊扩张式支架,其中自膨胀金属支架临床常用的类型有网状编织型和激光雕刻型两种。依其有无覆膜可分为覆膜支架和裸支架。按支架功能的不同可分为抗反流支架、抗菌型支架、放射粒子支架和药物洗脱支架四大类。此外,目前还有各种改良支架,如双层支架等。2.1高分子塑料支架此支架材料主要有聚四氟乙烯、聚乙烯、聚氨酯和聚氨基甲酸乙酯等;高分子塑料支架价格比金属支
13、架及生物可降解支架便宜,患者更容易接受,具有自行脱落或容易取出及更换等优势。由于高分子塑料支架生物相容性差、支架表面粗糙,容易刺激胆管壁,促进胆管壁纤维组织增生,容易导致细菌黏附、胆泥淤积甚至胆管炎症发生7。另外其管径一般较小,因此置入后堵塞率高,一般34个月后容易发生堵塞,必须定期更换,频繁更换不仅影响患者生活质量,还同时增加了经济负担。故目前较多用于预计生存时间3个月的恶性胆道梗阻患者和良性胆道疾病引起的黄疸和梗阻的患者8,如慢性胰腺炎引起的胆道狭窄、胆漏、胆管结石、原发性硬化性胆管炎等疾病3。2.2金属支架金属支架主要材料为镍钛合金丝、钽丝及不锈钢丝;依其有无覆膜可分为覆膜支架和裸支架。
14、金属支架被广泛使用,由于金属支架完全扩张时的直径为610 mm,因此通畅的持续时间更长,但也因此增加了肠胆反流感染的危险,金属支架相比塑料支架在预防细菌黏附,保持支架通畅性等方面占有很大的优势,缺点是一旦放入胆道内不能更换、不易取出、价格昂贵、生物相容性有待提高。2.2.1裸金属支架嵌入胆壁的裸金属支架由于其网状结构和自膨胀性而抵抗迁移,然而,肿瘤浸润、肿瘤在支架的网格线向内生长是裸金属支架再次狭窄的主要原因。由于生物相容性差,表面粗糙,会刺激胆管黏膜,可导致黏膜增生,支架过早堵塞9。主要优点是不会迁移。2.2.2覆膜金属支架在金属支架的基础上,对其表面涂覆或覆盖一层特殊膜性材料,如硅胶或聚亚
15、安酯制成的薄膜,就可有效的防止肿瘤通过金属支架的网格向内生长而造成支架堵塞,其主要优点是狭窄解除率高、通畅时间长、无需反复更换1012。而当前对于一些恶性胆道梗阻的患者,金属覆膜支架置入后在2492阿布都喀哈尔 阿布都拉,等.胆道支架的研究现状患者体内的开放时间尚存在争议1314。一项研究15描述了覆膜金属支架用于止血(主要是括约肌切开术后出血),覆膜金属支架的工作原理是对出血部位进行填塞及有效的胆管引流。其主要缺点为会增加支架移位的风险,胰腺炎是最常见的并发症16。由于支架迁移导致胆囊管及肝内胆管堵塞引起的胆囊炎和胆管炎并不少见,对此,胆道堵塞的潜在风险也可能是限制肝门部狭窄使用覆膜金属支架
16、的一个因素17。也有文献18报告胆道支架迁移导致小肠穿孔,虽然这种并发症很少见,除此之外还有支架堵塞、组织过度生长等并发症,因此国际上对置入时间和定期更换时间没有明确的指南。2.3生物可降解支架(biodegradable biliary stent,BDBS)随着科学技术、医学生物材料学的发展,新型的生物可降解支架(又名生物可吸收支架)应运而生,目前临床上应用的生物可降解支架的材料有胶原、聚羟基乙酸、聚己内酯、聚左旋乳酸、聚乳酸、聚丙交脂、聚二恶烷酮和镁合金等19。还有一些改良的生物可降解支架如 3D 打印可降解支架等。此类支架凭借独特的可降解性、良好的生物相容性及物理学特性,在各种原因引起
17、的胆道狭窄治疗中取得可喜的效果20。BDBS 安全性高、有效且无需二次干预,是具有应用前景的理想型新型支架。BDBS生物相容性高,可完全降解,减少对胆道壁的刺激而产生的肉芽组织增生导致的胆道梗阻,且有相对大的直径,减少细菌附着堆积,通畅时间长等优势21。临床研究证明BDBS总体并发症发生率低,无重大并发症及死亡病例,这一结果进一步证实了生物可降解胆道支架的安全性、有效性。其中值得关注的是,即使胆道狭窄复发率及再次梗阻发生率很低,胆管炎发生率仍高。Mauri等22报道,术后胆管炎的发生率高达15%,胆管炎发生可能与细菌黏附、手术技术、支架降解过程产生的支架碎片迁移或者胆管壁黏膜炎症增生有关,但是
18、目前没有充分的研究证明或否定上述假设,因此需更深入的研究探讨23。BDBS的缺点是价格昂贵、术后胆管炎发生率高、可修饰性有待提高。总之,BDBS仍处于研究初始阶段,虽然短期效果已被证实,但大多数研究限于回顾性研究,需更合理、更详细、更全面的研究设计方案及结果证实这一结论,降解产物安全性等远期效果需进一步研究证明24。2.4抗反流支架胆道逆行感染是引起胆道感染的主要病因之一,Oddi括约肌的收缩功能可防止肠道内容物回流到胆管内。经Oddi括约肌行胆道支架置入会损伤Oddi括约肌,影响其生理功能,术后常引起肠胆反流问题,进而引发胆道逆行感染,导致胆道炎症、胆道再次梗阻、急性胰腺炎等并发症。有研究2
19、5表明术后胆道逆行感染是胆道二次梗阻的主要原因之一。为了降低与十二指肠球部反流相关的不良事件风险,学者们致力于研发抗反流胆道支架。抗反流胆道支架结构通常包含本体支架和抗反流瓣膜两个部分,即在传统胆道支架的十二指肠末端加抗反流瓣膜,旨在实现胆汁通畅引流同时抑制胆肠反流发生。其中,支架本体的结构主要是传统的塑料支架、金属支架、3D打印支架和新型生物可降解胆道支架等。目前临床上应用的抗反流支架结构有风向袋瓣膜支架、S形瓣膜支架、漏斗形瓣膜支架,还有各种改良的瓣膜,如半球形瓣膜、乳头形瓣膜等26。与普通胆道支架相比,抗反流支架有效降低了肠胆反流感染引起的一系列并发症的发生率2728。临床上应用的抗反流
20、支架难以同时实现良好地引流与抗反流,因为抗反流瓣膜的附加一定程度上影响引流通畅性。目前已设计的高防止反流性能支架,仍存在胆汁引流不畅、支架堵塞而引起梗阻等风险2930。若实现了良好的引流性能,却有可能无法有效阻止肠胆反流的发生27,31。如何设计一个瓣膜与支架结构一体化,引流与抗反流一体化的、更高效的抗反流支架对于医学生物材料研究者及肝胆外科医生来说仍具有较大挑战性。2.5抗菌性胆道支架根据支架抗菌机制的不同,将支架材料分为杀灭细菌的抗菌表面材料和抑制细菌黏附的超光滑表面材料。杀灭细菌的抗菌性支架是通过结合有效的抗菌物质而制成,目前市场上应用于构建抗菌表面的材料有抗生素、壳聚糖、银离子、有机季
21、铵盐等32。研究表明,银离子对多种微生物具有优异的抗菌活性,其主要通过破坏细胞膜、抑制酶活性、损伤DNA、产生氧化应激,从而使细菌失去生存能力33。有几项体内外研究评估了掺银或镀银胆道支架的通畅性,研究表明,这些银涂层会有效降低细菌黏附,而降低支架的再次梗阻,使用银制成的胆道支架有望延长支架的通畅度,防止频繁更换支架34。超光滑表面以防止细菌等物质黏附在胆道支架表面为目的,有人提出超光滑表面设计,通过静电纺丝方式制备聚四氟乙烯多孔纳米纤维膜作为超光滑表面的固体基材,在基材表面灌注医用级硅油制备具有良好的滑移性能及防黏附性能的超光滑表面32,但该设计只限在理论阶段,需要进一步临床试验来证实。2.
22、6放射型粒子支架放射型支架为癌症的放射治疗开辟了一条新的途径。由于一些肿瘤组织细胞对2493临床肝胆病杂志第39卷第10期2023年10月 J Clin Hepatol,Vol.39 No.10,Oct.2023辐射的耐受性强,足够量的辐射会损伤周围正常淋巴组织、血管和其他器官35。放射型支架是通过增敏腹部外束放射,并使它们能够聚集在靶向肿瘤组织中而增强对肿瘤细胞的杀伤作用,并增加辐射管理的易感性36。其按半衰期的长短可分为短暂性和长久性,短暂性放射性粒子支架以192Ir为代表,长久性放射性粒子支架以125I为代表。这种放射性粒子支架治疗胆道恶性肿瘤患者具有良好的前景,但对术者操作要求高,并需
23、要更多的临床研究数据作为支撑。其中临床上常用的125I放射性粒子胆道支架可以对肿瘤细胞DNA造成直接损伤,触发肿瘤细胞凋亡,并激活抗肿瘤免疫反应37。因此临床上125I放射粒子支架与放疗结合是胆道晚期恶性肿瘤姑息性治疗的热点,研究证实125I近距离放疗对胆道恶性肿瘤及胰腺癌安全且短期疗效好。现有数据表明,放射型胆道支架联合化疗可能是一种很有前途的方式,对生存率和支架通畅率有积极影响,并且具有较好的安全性。2.7药物洗脱支架随着血管药物洗脱支架的飞速发展,应用于胆道系统的药物洗脱支架也由实验走向临床。此类支架由支架主体、载药材料及所载药物组成,是在金属支架表面涂层或制备成载药膜附加,通过纳米载体
24、技术携带药物,支架置入完成后,将药物自聚合物支架中通过洗脱方式缓慢、有控制地释放至周围靶向组织,发挥抑制周围肿瘤组织增生、抗细菌黏附、抗肿瘤等作用,有效降低胆道再次狭窄38。目前经临床人体试验已被证实有效且安全的药物有紫杉醇、索拉非尼和吉西他滨。紫杉醇是目前临床上最常用的支架携带药物之一,有研究报道应用携带紫杉醇的金属支架治疗胆道狭窄,其通畅率较应用普通支架组显著增加,且并发症较对照组未见明显增加。也有研究报道通畅率与并发症发生率无明确关联性,这可能是顺铂和吉西他滨联合治疗较紫杉醇抗肿瘤治疗更有效的原因39。虽然吉西他滨在动物胆管中的实验成功,并且在动物体内的安全性已得到证实,但目前缺乏来自人
25、类临床研究的相关证据4041。药物洗脱支架是近几年的研究热点,因为能携带多种化疗药物、抗纤维化药,使其成为治疗胆道系统疾病一种突破性的成就,不仅能降低纤维化细胞增殖而防止瘢痕性狭窄,也能有效降低支架失效的发生率。2.83D打印支架3D打印在众多领域得到了广泛应用,其在医学领域的使用不仅优化了术前方案,缩短了手术时间,改善了医疗效果,而且还减少了辐射暴露42。目前常用的3D打印支架材料有纤维素衍生聚合物、聚乳酸、聚羟基烷酸酯等。由于个体差异、胆道直径及形状也存在差异,会导致一系列不良反应,甚至胆道支架失效21,25。而3D打印技术和不同材料制造的个性化定制支架,解决了目前胆道支架因不同人种胆道差
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